药物动力学第4章二室模型.ppt

第四章第四章 二室模型二室模型第一节第一节 无吸收二室模型无吸收二室模型 二二房房室室模模型型（Two Two Compartment Compartment modelmodel）是是将将机机体体划划分分为为两两部部分分，反反映映药药物物在在体体内内二二个个房房室室之之间间的的转转运运速速率率以以及及出出入入机机体体的速率组合的规律性。的速率组合的规律性。静静注注一一室室模模型型是是把把机机体体当当做做一一个个均均匀匀分分布布系系统统，即即药药物物在在体体内内分分布布过过程程能能在在瞬瞬间间达达到到平平衡衡状状态态。然然而而大大部部分分药药物物在在体体内内的的分分布布不不是是瞬瞬间间完完成成的的。药药物物进进入入血血液液后后，可可能能在在瞬瞬间间分分布布到到肝肝、肾肾等等血血流流灌灌注注较较丰丰富富的的组组织织，并并取取得得平平衡衡，可可把把这这群群组组织织看看作作为为一一个个房房室室；对对于于血血流流灌灌注注不不足足组组织织如如脂脂肪肪组组织织，骨骨组组织织以以及及被被毛毛等等，药药物物在在其其中中呈呈逐逐渐渐分分布布的的过过程程，必必须须经经过过一一定定的时间后才能达到分布平衡，可把这群组织归属为另一个房室。的时间后才能达到分布平衡，可把这群组织归属为另一个房室。一、无吸收因素二室模型的建立一、无吸收因素二室模型的建立 无吸收二室模型是把机体组织分为两种类别，一种是快分无吸收二室模型是把机体组织分为两种类别，一种是快分布组织，药物在其间分布瞬时取得平衡；一种是慢分布组织，布组织，药物在其间分布瞬时取得平衡；一种是慢分布组织，药物从血流分布到这些组织中的过程慢，达到分布平衡状态需药物从血流分布到这些组织中的过程慢，达到分布平衡状态需要一定的时间。假定把瞬时达到平衡的这一群组织归属于中央要一定的时间。假定把瞬时达到平衡的这一群组织归属于中央室，该房室往往是取样测定的房室，另一群组织则归属于组织室，该房室往往是取样测定的房室，另一群组织则归属于组织室或外周室，室或外周室，其示意图如下：其示意图如下：K K1212 X X0 0 Xc XpXc Xp K K2121 K K1010 中央室Vc 外周室Vp 图图5-1 5-1 无吸收二室模型示意图无吸收二室模型示意图 其其中中X X0 0给给药药剂剂量量；VcVc为为中中央央室室表表观观分分布布容容积积；XcXc为为中中央央室室药药量量；VpVp为为外外周周室室表表观观分分布布容容积积；XpXp为为外外周周室室药药量量；K K1212为为中中央央室室药药物物向向外外周周室室转转运运速速率率常常数数；K K2121为为外外周周室室药药物物向向中中央央室室转转运运速率常数。呈现无吸收二室模型血药物浓度一时间曲线图如下：速率常数。呈现无吸收二室模型血药物浓度一时间曲线图如下：图图5-2 5-2 无吸收二室模型无吸收二室模型lgC-tlgC-t曲线图曲线图 与与一一室室模模型型的的lgC-tlgC-t曲曲线线图图比比较较，二二室室模模型型是是由由两两条条斜斜率率不不同同的的直直线线组组合合起起来来的的一一条条曲曲线线。在在曲曲线线上上有有两两个个相相，一个是分布相，一个是消除相。一个是分布相，一个是消除相。分布相斜率大，血药浓度下降较快，产生这一现象是因分布相斜率大，血药浓度下降较快，产生这一现象是因为药物从中央室衰减有两个途径，一个是由中央室向外周室为药物从中央室衰减有两个途径，一个是由中央室向外周室方向分布（方向分布（K12K21），一个是机体代谢和排泄清除。消除），一个是机体代谢和排泄清除。消除相的曲线较平坦，血药浓度下降较慢，因为消除相处在中央相的曲线较平坦，血药浓度下降较慢，因为消除相处在中央室与外周室药物分布平衡之后，此时中央室的药物只存在代室与外周室药物分布平衡之后，此时中央室的药物只存在代谢和排泄消除，在量上外周室与中内室保持动态平衡的结果。谢和排泄消除，在量上外周室与中内室保持动态平衡的结果。快快速速静静注注（BolusBolus）药药物物进进入入机机体体后后，血血液液中中药药物物迅迅速速分分布布，按按一一级级分分布布常常数数K K1212分分布布到到外外周周室室，同同时时药药物物以以一一级级消消除除速速率率常常数数K K1010从从中中央央室室不不可可逆逆地地消消除除到到体体外外，外外周周室室中中的的药药物物同同样样以以一一级级分分布布速速率率常常数数K K2121返返回回到到中中央央室室，此此时时中中央央室室的的药药物物含含量量X XC C变变化化速速率率等等于于上上述述过过程程的的总和：总和：dXdXc c/dt=K/dt=K2121X Xp p-K-K1212X Xc c-K-K1010X XC C （）（）外周室药物含量外周室药物含量X Xp p的变化速率为的变化速率为dXdXp p/dt=K/dt=K1212X Xc c-K-K2121X Xp p （）（）上上述述两两个个线线性性一一级级动动力力学学微微分分方方程程是是二二房房室室模模型型的的基基本方程。本方程。中央室药量变化率，经拉氏变换后有：中央室药量变化率，经拉氏变换后有：（）（）（）（）外周室药量变化速率经拉氏变换有：外周室药量变化速率经拉氏变换有：（）（）和和为为混混杂杂常常数数（hybrid hybrid constantconstant）又又称称为为处置常数，于是有：处置常数，于是有：（）式可以写成（）式可以写成 （5.95.9）式（）经拉普拉氏逆变换：式（）经拉普拉氏逆变换：（）（）写成浓度函数式写成浓度函数式 （）（）(5.12(5.12)二、无吸收二室模型参数的求解方法二、无吸收二室模型参数的求解方法模型参数计算公式模型参数计算公式和和值的求解方法值的求解方法实实践践证证明明二二室室模模型型中中，项项随随着着时时间间推推移移，趋趋近近于于零零，仍仍为为定定值值，成成为为单单指指数数，即即经经过过一一定定时间后，药物分布到达平衡，曲线只剩下消除相，则时间后，药物分布到达平衡，曲线只剩下消除相，则对数形式对数形式 lg =lgB-lg =lgB-从直线斜率可算出从直线斜率可算出值，单位为值，单位为h h-1-1，其相应消除半衰期，其相应消除半衰期 定义为后消除相中任一浓度降低一半所需时间，称定义为后消除相中任一浓度降低一半所需时间，称之为消除半衰期，与一室模型中之为消除半衰期，与一室模型中 含义基本相同，含义基本相同，是二室模型中最为重要的参数之一。是二室模型中最为重要的参数之一。与与A A的求解方法：的求解方法：以残差法确定以残差法确定A A和和值。值。3.3.动力学参数的确定：动力学参数的确定：当当、A A、B B确定后，即可确定确定后，即可确定VcVc、K21K21、K10K10、K12K12、CoCo、VdVd、CLBCLB、VpVp、AUCAUC。因为因为C Co o=A+B=A+B则中央室分布容积则中央室分布容积把把A+BA+B替换替换得到：得到：解得：解得：（）（）（）（）(5.15)(5.15)总体清除率：总体清除率：根据其定义（单位时间内清除表观分布容积的份数）有：根据其定义（单位时间内清除表观分布容积的份数）有：Cl ClB B=K=K1010V Vc c （）（）V Vc c 表表示示中中央央室室分分布布容容积积，K K1010表表示示从从中中央央室室消消除除的的速速率率常常数数，据据此此可可推推知知，药药物物在在体体内内达达到到分分布布平平衡衡的的分分布布容容积积为为VdVd，分分布布平衡后的消除速率为平衡后的消除速率为。即。即ClClB B=V=Vd d （）（）由于，由于，Cl ClB B=K=K1010V Vc c=V=Vd d （）（）总总分分布布容容积积为为V Vd d，中中央央室室分分布布容容积积为为V Vc c，外外周周室室分分布布容容积积V Vp p：V Vd d=V=Vc c+V+Vp p V Vp p=V=Vd d-V-Vc c模型法计算二室模型药时曲线下面积模型法计算二室模型药时曲线下面积AUCAUC （）（）分布半衰期和消除半衰期分别为分布半衰期和消除半衰期分别为（二）无吸收二室模型参数计算举例：（二）无吸收二室模型参数计算举例：给给动动物物静静脉脉推推注注药药物物1000mg1000mg（体体重重36kg36kg）后后，取取血血样样测测得得不同时间的血浆药物浓度一时间数据如下：不同时间的血浆药物浓度一时间数据如下：时间(h)0.0830.250.50.751.52.54.05.57.0浓度(g/ml)64.2529.1211.015.132.421.400.750.380.18试求药物动力学参数试求药物动力学参数第第一一步步：在在半半对对数数纸纸上上作作lgC-tlgC-t曲曲线线图图，图图象象显显示示该该药药物物在在体体内呈现二室模型。内呈现二室模型。图图5-3 5-3 血药浓度时间血药浓度时间lgC-tlgC-t曲线图曲线图第二步：取消除相直线段数据，进行直线回归第二步：取消除相直线段数据，进行直线回归t1.52.54.05.57.02.421.400.750.380.18回归方程为：回归方程为：lg lg 0.2014t 0.2014t，B B，0.46 0.46 第三步：外推浓度值计算第三步：外推浓度值计算，依方程依方程lg lg 0.2014t 0.2014t 分别将代入计算出相应的外推值分别将代入计算出相应的外推值 分别为，；分别为，；第四步：剩余值的计算第四步：剩余值的计算将至的实测值分别与其外推值相减得出相应的外推值如下：将至的实测值分别与其外推值相减得出相应的外推值如下：t0.0830.250.50.75r59.7124.927.271.80其回归方程为：其回归方程为：Lg Lg r r则则 -1-1 确定性模型函数为确定性模型函数为从外周定向中央室转运速率常数为：从外周定向中央室转运速率常数为：K K2121=（A+BA+B）/（A+BA+B）-1-1从中央室消除的速率常数为：从中央室消除的速率常数为：K K1010=/K=/K2121-1-1从中央室向周边室分布的速率常数：从中央室向周边室分布的速率常数：K K1212=+-K=+-K2121-K-K1010-1-1分布半衰期分布半衰期 血浆消除半衰期血浆消除半衰期 中央室表观分布容积中央室表观分布容积V Vc c=X=Xo o/（A+BA+B）分布达到平衡时表观分布容积分布达到平衡时表观分布容积 Vd=V Vd=Vc cK K1010体重为体重为36kg36kg时，则时，则VdVd总体清除率总体清除率 Cl ClB B-1-1（V Vd d）1 1hh-1-1参数意义：参数意义：K K1212KK2121说说明明药药物物进进入入到到外外周周室室的的速速率率比比外外周周室室回回到到中中央央室室的的速速率率大大、表表示示药药物物一一部部分分进进入入到到组组织织中中贮贮存存，一一部部分分随随排排泄泄器器官官排排出出体体外外。，表表明明药药物物在在血血液液中中衰衰减减速速度度较较快快。V Vdd为为，说说明明药药物物在在体体内内分分布布广广泛，有可能在某些特殊组织中蓄积。泛，有可能在某些特殊组织中蓄积。第二节第二节 有吸收二室模型有吸收二室模型一、有吸收二室模型的建立一、有吸收二室模型的建立如如果果药药物物在在动动物物体体内内的的吸吸收收是是服服从从一一级级动动力力学学过过程程，并并在在体体内内按按二二室室模模型分布，则药物在中央室和周边室的转运示意图如下：型分布，则药物在中央室和周边室的转运示意图如下：图图5-4 5-4 有吸收二室模型示意图有吸收二室模型示意图k10X0FX0,XaVC，XCka消除Vp,Xpk12k21根据图示：可建立如下微分方程组根据图示：可建立如下微分方程组 （）（）（）（）（）（）当当t=0t=0，X Xa a=FX=FX0 0，X Xc c=0=0，X Xp p=0=0，对（）、（）、（）组成，对（）、（）、（）组成的方程组进行的方程组进行L L氏变换：氏变换：（）（）（）（）(5.25)(5.25)整理后：整理后：解方程得到解方程得到 （）（）式（）取式（）取L L氏逆变换得到氏逆变换得到 (5.28)(5.28)两两边边除除以以中中央央室室表表现现分分布布容容积积（V Vc c），得得到到中中央央室血药浓度与时变的变化函数：室血药浓度与时变的变化函数：(5.29)(5.29)其中：其中：通通过过C-tC-t数数据据可可测测定定模模型型参参数数k ka a、AA和和BB。然后再按下列公式计算中间转运速率常数。然后再按下列公式计算中间转运速率常数。（）（）（）（）（）（）如如果果其其吸吸收收分分数数已已知知，则则中中央央室室表表观观分分布布容容积积VcVc的的计算如下：计算如下：（）（）二、有吸收二室模型参数的求解方法二、有吸收二室模型参数的求解方法 例例：某某动动物物（50kg50kg），口口服服500mg500mg药药物物后后，完完全全吸吸收收。测测得得不同时间的血药浓度数据如下：不同时间的血药浓度数据如下：t(h)0.51.01.52.02.53.04.05.07.09.01113C(g/ml)3.704.955.575.755.655.404.804.03.252.11.801.5 试试建建立立血血药药浓浓度度与与时时间间的的函函数数关关系系，并并计计算算有有关关药药物物动动力学参数。力学参数。解解 A A，BB，kaka以及以及t t1/21/2,t,t1/21/2,t,t1/2ka1/2ka的计算的计算根据有吸收二室模型：根据有吸收二室模型：可知，当可知，当t t充分大时，由于充分大时，由于k ka a，因此得到因此得到 两边取对数后：两边取对数后：通通过过血血药药浓浓度度时时间间数数据据作作半半对对数数坐坐标标图图，以以曲曲线线尾尾段段直直线线段的斜率求出消除相的消除速率常数段的斜率求出消除相的消除速率常数，-1-1其中其中P P为斜率：为斜率：t t1/21/2根据直线的对数坐标根据直线的对数坐标lgB=0.653 lgB=0.653 得到得到为了求算快速消除速率常数为了求算快速消除速率常数，可将二室模型，可将二室模型 进行调整进行调整当当k ka a，和，和t t充分大时，充分大时，所以所以 （）（）式（）两边取对数后得到式（）两边取对数后得到 （）（）其其中中C C为为实实测测浓浓度度，为为外外推推浓浓度度，为为剩剩余余浓浓度度（C Cr1r1），则），则将求得的外推浓度与剩余浓度列表如下：将求得的外推浓度与剩余浓度列表如下：表表5-1 5-1 口服二室模型药物动力学参数求解计算表口服二室模型药物动力学参数求解计算表t(h)C(g/ml)Cr1Cr20.53.704.320.623.353.97*1.04.954.130.822.972.15*1.55.573.971.602.641.04*2.05.753.801.952.340.39*2.55.653.652.02.083.05.403.541.861.844.04.803.221.58*5.04.02.961.04*7.03.252.500.75*9.02.10*11.01.80*13.01.50*注有*号的为回归分析时所利用的数据。再以再以lgClgCr1r1对对t t作图，以此曲线尾段直线相的斜率求出作图，以此曲线尾段直线相的斜率求出，（）（）t t1/21/2根据有吸收二室模型对公式进行调整，根据有吸收二室模型对公式进行调整，由于由于所以所以 或或令令即剩余浓度即剩余浓度2 2，为剩余线上的外推浓度，所以为剩余线上的外推浓度，所以 （）（）两边取对数后两边取对数后其剩余浓度其剩余浓度C Cr2r2计算上见表计算上见表5-15-1。以以lgClgCr2r2对对t t作图，从直线斜率求得作图，从直线斜率求得k ka a因此，动物口服该药物的血药浓度因此，动物口服该药物的血药浓度时间曲线方程为时间曲线方程为k k2121,k,k1010,k,k1212,AUC,V,AUC,Vd d,V,Vc c,及及V Vp p值的计算值的计算