钙通道阻滞药CalciumChannelBlocker.ppt

第第2222章章钙通道阻滞药钙通道阻滞药Calcium Channel Blockers钙通道阻滞药钙通道阻滞药（calcium channel blockers）是是一一类类阻阻滞滞Ca2+从从细细胞胞外外液液经经电电压压依依赖赖性性钙钙通通道道流流入细胞内的药物入细胞内的药物,又称又称钙拮抗药钙拮抗药(Calcium antagonists)。【钙通道的生理意义及分类】【钙通道的生理意义及分类】1.Ca2+的生理意义的生理意义：参参与与多多种种生生理理生生化化反反应应，在在生生物物信信息息传传递递和和内内环环境稳定中，起极为重要的作用。境稳定中，起极为重要的作用。一、概 述Ca2+调节的细胞过程与钙拮抗药的效应调节的细胞过程与钙拮抗药的效应 组织细胞组织细胞 细胞过程细胞过程 钙拮抗药的效应钙拮抗药的效应 窦房结、房室结 除极 抑制窦房结起搏，抑房室结传导 心脏工作肌 除极,收缩 抑制动作电位2相，降低收缩性 动脉(冠状,外周)收缩 降低外周阻力，解冠脉痉缩，降肺 动脉阻力 静脉 收缩 减少静脉回流 支气管,胃肠道,收缩 缓解哮喘,食管痉挛,胆绞痛,痛经,泌尿道,子宫 解输尿管,膀胱疼痛 平滑肌 胰腺,脑垂体,分泌 减少胰岛素，垂体激素，肾上腺髓质 儿茶酚胺的分泌唾液腺,泪腺,胃黏膜 分泌 减少唾液,泪,胃液的分泌肥大细胞 组胺释放 抑制脱颗粒多形核白细胞 运动,释溶酶体酶 抑制中性白细胞的激活血小板 聚集,收缩,胞排 抑制血小板的激活神经细胞 递质释放 减少递质释放2.细胞内细胞内Ca2+水平的调控环节水平的调控环节：影响影响Ca2+跨膜转运跨膜转运:Ca2+通道通道：-被动转运，通道开放被动转运，通道开放Ca2+内流；内流；Na+-Ca2+(双向双向)交换交换:Na+出出,Ca2+进进;or;or Na+进进,Ca2+出出；Ca2+-ATP酶酶(钙钙泵泵):-主主动动转转运运,向向细细胞胞外外排排Ca2+；影响细胞内转运影响细胞内转运:线粒体线粒体,肌浆网对肌浆网对Ca2+的摄取与释放的摄取与释放概 述3.Ca2+通道的类型与分子结构通道的类型与分子结构：受体操纵性（受体操纵性（Receptor operated channel），），电压依赖性电压依赖性（Voltage dependence channel，6亚型）亚型）:L型（型（Long lasting，5亚基亚基),T型（型（transient),N型（Neuronal),P型（Purkinje cells）,Q型，R型。亚基：亚基：贯穿细胞膜内外侧，是主要功能单位 与钙拮抗药结合通道蛋白质构象变化-阻碍Ca2+经过通道进入细胞内（非药物单纯阻塞通道所致）。概 述【钙拮抗药的分类】【钙拮抗药的分类】:1)1)苯烷胺类苯烷胺类:维拉帕米维拉帕米(verapamil),2)二氢吡啶类二氢吡啶类:硝苯地平硝苯地平(nifedipine),尼尼 莫莫 地地 平平(nimodipine),氨氨 氯氯 地地 平平 (amlodipine);3)地尔硫卓类地尔硫卓类:地尔硫卓（地尔硫卓（diltiazem）；2.非选择性非选择性：1)氟氟桂桂嗪嗪类类:氟桂利嗪(flunarizine),桂利嗪(cinnarizine);2）心可定类:普尼拉明（prenylamine）；3）其它类-哌克昔林（perhexiline）概 述【钙拮抗药的作用方式】【钙拮抗药的作用方式】决定选择性的因素 1 1通道的机能状态与药物的理化性质通道的机能状态与药物的理化性质：静止态静止态:通道关闭,但可被激活；激活态激活态:通道开放,Ca2+转运;维拉帕米维拉帕米,地尔硫卓地尔硫卓具有亲水分子具有亲水分子降低开放速率降低开放速率 失活态失活态:通道关闭,不能被激活。硝苯地平硝苯地平：具有疏水分子具有疏水分子延长失活时间延长失活时间概 述 Nif失活态失活态(d=1,f=0)(d=1,f=0)细胞膜外侧细胞膜外侧 细胞膜内侧细胞膜内侧静止态静止态(d=0,f=1)(d=0,f=1)电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统去极化去极化复极化复极化(复活复活)(失活）失活）Ca2+激活态激活态(d=1,f=1)(d=1,f=1)Ver2频率依赖性频率依赖性：维拉帕米维拉帕米,地尔硫卓地尔硫卓：频率依赖性频率依赖性:通道开放越频繁,阻滞作用越强,对房室结作用占优势 对心脏选择性高对心脏选择性高；硝苯地平硝苯地平：电位依赖性电位依赖性:除极水平越高,阻滞作用越强 扩血管作用占优势 对血管选择性高对血管选择性高。概 述二、药理作用及应用【药理作用】【药理作用】（一）对平滑肌的作用（一）对平滑肌的作用：1.松弛血管平滑肌松弛血管平滑肌：作用特点：扩张小动脉扩张小动脉静脉静脉外周阻力降低后负荷;对痉挛性收缩的血管扩张作用更强对痉挛性收缩的血管扩张作用更强；亦可舒张外周血管；脑血管亦敏感；硝苯地平（硝苯地平（5）维拉帕米（维拉帕米（4）地尔硫卓（地尔硫卓（3）2.松松弛弛其其他他平平滑滑肌肌:呼吸道,消化道,泌尿道,子宫平滑肌。钙拮抗药钙拮抗药 CM（钙调蛋白）Ca2+通道开放 细胞内Ca2+激活 4Ca2+CM MLCK(肌凝蛋白轻链激酶)MIC(肌凝蛋白轻链磷酸化)Actin(肌纤蛋白)与肌动蛋白作用 肌丝滑动 肌肉收缩 钙拮抗药对平滑肌的松弛作用原理钙拮抗药对平滑肌的松弛作用原理（二）对心脏的作用（二）对心脏的作用：1.负负性性肌肌力力作作用用:Ca2+内流“兴奋-收缩脱偶联”心肌收缩力,血管扩张耗氧量。维拉帕米（维拉帕米（4 4）地尔硫卓（地尔硫卓（2 2）硝苯地平（）硝苯地平（1 1）：Ca2+内流 4相自发除极速率窦房结自律性 0相除极房室结传导速度心率 维拉帕米，地尔硫卓（维拉帕米，地尔硫卓（5）硝苯地平（硝苯地平（0 1）三种钙拮抗药心血管效应比较表三种钙拮抗药心血管效应比较表 效效 应应 硝苯地平硝苯地平 维拉帕米维拉帕米 地尔硫卓地尔硫卓 负性肌力作用负性肌力作用 1 4 2 负性频率作用负性频率作用 1 5 5 负性传导作用负性传导作用 0 5 4 舒张血管作用舒张血管作用 5 4 30-5 指作用强度由弱到强的程度 3.保护缺血时的心肌保护缺血时的心肌：心心肌肌缺缺血血再再灌灌注注损损伤伤：缺血,缺氧心肌细胞能量代谢障碍线粒体氧化磷酸化耗能的Na+泵、Ca2+泵抑制Ca2+被动转运被动转运细胞内Ca2+积储-“Ca2+超载超载”.激活磷脂酶A2脂质分解游离脂肪酸,花生四烯酸生成PG,TXA2,白三烯,自由基生成局部缺血,脂膜溶解损伤细胞DNA及膜结构蛋白细胞坏死,“心肌缺血后钝抑心肌缺血后钝抑”（postschemic stunning）。）。4.延缓心肌肥厚的产生延缓心肌肥厚的产生：二氢吡啶类；(三三)抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用：机制尚无定论。减轻钙超载所致动脉壁损害；抑制平滑肌细胞移行和增殖；(四四)改善组织血流作用：改善组织血流作用：抑制血小板激活过程，抗血小板聚集，增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度【体内过程体内过程】共性共性:口服吸收完全(90%),蛋白结合率高,肝代谢多,肾排泄.差异差异：硝苯地平硝苯地平：生物利用度高,代谢物多无活性,半衰期短 氨氯地平氨氯地平：生物利用度最高，半衰期最长;维拉帕米，地尔硫卓维拉帕米，地尔硫卓：生物利用度低（20%），首过效应强（90%);肝代谢,有活性代谢物 （肝功不良者半衰期延长）。【临床应用临床应用】（一）（一）心绞痛心绞痛:1.变异性心绞痛变异性心绞痛:冠状动脉痉挛所致,硝苯地平硝苯地平效佳;2.稳定性稳定性(劳累型劳累型)心绞痛心绞痛:维拉帕米维拉帕米,地尔硫卓地尔硫卓负性频率,负性肌力心率,心收缩力心耗氧量,舒张血管冠脉流量与硝硝酸酯类酸酯类合用，效佳；硝苯地平硝苯地平慎用与 阻断剂阻断剂合用3.不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛：维拉帕米，地尔硫卓维拉帕米，地尔硫卓疗效较好（负性频率），硝苯地平硝苯地平慎用慎用与阻断剂合用。（二）（二）心律失常：心律失常：维拉帕米维拉帕米:阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速首选药物首选药物 地尔硫卓：亦有效，弱于维拉帕米；硝苯地平硝苯地平：反射性心率反射性心率不宜应用不宜应用。（三）（三）高血压高血压：适用于轻中度高血压。二氢吡啶类二氢吡啶类扩张血管作用强扩张血管作用强效佳效佳。兼有冠心病者硝苯地平为宜；伴有脑血管病者伴有脑血管病者尼莫地平尼莫地平；伴有快速性心律失常者维拉帕米；（四）脑血管疾病（四）脑血管疾病：氟桂利嗪类氟桂利嗪类,尼莫地平尼莫地平,对脑血管有选择性扩张作用改善脑循环（五）外周血管痉挛性疾病：（五）外周血管痉挛性疾病：血栓闭塞性脉管炎血栓闭塞性脉管炎：间歇性跛行间歇性跛行（局部缺血期）休息痛（营养障碍期）干性坏疽（坏死期)末梢动脉痉挛病（雷诺氏病末梢动脉痉挛病（雷诺氏病）。二氢吡啶类，氟桂利嗪二氢吡啶类，氟桂利嗪扩张外周阻力血管，解除痉挛（六）其他（六）其他：支气管哮喘支气管哮喘，偏头痛，肺动脉高压，急性胃肠痉挛等。【不良反应】【不良反应】1、过度扩张血管：、过度扩张血管：颜面潮红，头痛，恶心，眩晕等;体位性低血压；硝苯地平：扩血管反射性心率诱发心绞痛 2、心脏抑制：、心脏抑制：维拉帕米:房室传导阻滞,心动过缓,负性肌力加重心衰钙拮抗药的治疗应用比较表钙拮抗药的治疗应用比较表 疾疾 病病 维拉帕米维拉帕米 硝苯地平硝苯地平 地尔硫卓地尔硫卓心绞痛心绞痛 稳定型稳定型 +变异型变异型 +不稳定型不稳定型 +心律失常心律失常 阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速 +-+-+心房颤动、扑动心房颤动、扑动 +-+高血压高血压 +肥厚性心肌病肥厚性心肌病 +-外周血管病（雷诺病）外周血管病（雷诺病）+-+-脑血管痉挛（出血后）脑血管痉挛（出血后）-+-+-+很常用，+常用，+可用，不用。