二甲双胍的研究进展优秀PPT.ppt

二甲双胍的临床二甲双胍的临床应用进展应用进展1 1、二甲双胍的研发史二甲双胍的研发史2 2、二甲双胍的药学特性二甲双胍的药学特性3 3、二甲双胍的临床应用进展二甲双胍的临床应用进展主要内容：主要内容：二甲双胍的发觉及历史二甲双胍的发觉及历史1、中世纪，山羊豆，又称法国紫丁香，富含胍类成分，可削减尿糖；2、1920-1950年，先后开发出先后开发了苯乙双胍、丁双胍及二甲双胍；3、1957年，二甲双胍首次应用于临床；4、1970s，苯乙双胍在大多数国家退出市场,二甲双胍因其很少发生乳酸酸 中毒而仍在临床运用；5、1995年，二甲双胍在美国批准上市；6、2005年，国际糖尿病联盟（IDF）进一步明确了二甲双胍是2型糖尿病药 物治疗的基石；7、2006年，美国糖尿病学会（ADA）和欧洲糖尿病探讨协会（EASD）共同发 布新共识，指出二甲双胍是贯穿2型糖尿病治疗全程的一线用药；8、总之，二甲双胍是糖尿病治疗中的经典用药之一，也是被多国指南举荐 的糖尿病治疗的一线用药，在糖尿病的治疗中应用特殊普遍。1赵欢欢.二甲双胍50年进程J.国际内科学杂志,2008年10月第35卷第10期.适应症单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的T2DM，对肥胖者有减重作用，亦可缓解高胰岛素血症。用法用法用量用量0.25g-0.5g0.25g-0.5g起始，起始，po qd/bid/tidpo qd/bid/tid，日最大剂量，日最大剂量一般不超过一般不超过2g2g。禁忌禁忌症症过敏；过敏；DKADKA；心衰心梗；心衰心梗；DMDM合并严重并发症；维合并严重并发症；维生素生素B12B12、叶酸缺乏者；、叶酸缺乏者；酗酒者酗酒者、妊娠期；哺乳妊娠期；哺乳期。期。不良不良反应反应低血糖（少见）；体重减轻；低血糖（少见）；体重减轻；乳酸酸中毒乳酸酸中毒；头；头痛；痛；胃肠道；减少维生素胃肠道；减少维生素B12B12吸收，但贫血少见。吸收，但贫血少见。相互相互作用作用与与SUSU、胰岛素合用，协同降糖；可加强抗凝药、胰岛素合用，协同降糖；可加强抗凝药作用；可加强加压素的升压作用；与利尿剂、作用；可加强加压素的升压作用；与利尿剂、糖皮质激素、糖皮质激素、CCBCCB、甲状腺制剂等合用可减弱本、甲状腺制剂等合用可减弱本药效果；可减少维生素药效果；可减少维生素B12B12的吸收；与酒精合用，的吸收；与酒精合用，酒精可增强本药对乳酸代谢的影响，易导致乳酒精可增强本药对乳酸代谢的影响，易导致乳酸酸中毒。酸酸中毒。1中国医师药师临床用药指南（第2版）M.卫计委合理用药专家委员会.重庆出版集团重庆出版社，2014：950-952二甲双胍的药学特性（一）二甲双胍的药学特性（一）二甲双胍的药学特性（二）二甲双胍的药学特性（二）药效学本品可降低T2DM患者空腹及餐后血糖，使糖化血红蛋白下降1%-2%。增加肌肉、脂肪对胰岛素的敏感性；增加葡萄糖的摄取利用；抑制肝糖原异生；抑制肠壁细胞摄取葡萄糖；抑制胆固醇的生物合成及储存，降低TC、TG水平。药动药动学学本品非缓释制剂主要由小肠吸收，缓释制剂由胃本品非缓释制剂主要由小肠吸收，缓释制剂由胃肠吸收。不与血浆蛋白结合，肠吸收。不与血浆蛋白结合，以原形随尿液经肾以原形随尿液经肾脏排出（肾功能不全时，可导致药物蓄积）。脏排出（肾功能不全时，可导致药物蓄积）。T T 约约1.7-4.5h1.7-4.5h，。，。接上表接上表1中国医师药师临床用药指南（第2版）M.卫计委合理用药专家委员会.重庆出版集团 重庆出版社，2014：950-952降糖外好处降糖外好处肥胖：减重肥胖：减重高胰岛素血症：缓解高胰岛素血症：缓解疼惜心血管疼惜心血管降糖：降糖：T2DMT2DM1、改善脂肪合成与代谢（TC、TG、LDL-C）2、改善非酒精性脂肪肝患者的血清酶谱3、提高PCOS患者雌二醇水平，改善多毛，诱导排卵4、可能降低T2DM患者肿瘤的发生风险最基础的药物作用已明确的药物作用 二甲双胍的临床应用进展二甲双胍的临床应用进展减少减少小肠小肠内内葡萄糖的吸收葡萄糖的吸收二甲双胍二甲双胍改善改善ISIS，提高，提高细胞细胞对血糖的应答对血糖的应答减少减少ATPATP合成合成激活激活AMPKAMPK减少脂肪合成减少脂肪合成减轻减轻IRIR升高升高GLP-1GLP-1的水平的水平 抑制肝脏糖异生抑制肝脏糖异生 降低降低FPGFPG提高肌肉、脂肪提高肌肉、脂肪对葡萄糖对葡萄糖的利用降低的利用降低PPGPPG二甲双胍在降糖方面的作用机理二甲双胍在降糖方面的作用机理1母义明,纪立农等.二甲双胍临床应用专家共识J.中国糖尿病杂志,2014年8月第22卷第8期.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.二甲双胍在疼惜心血管方面的作用机理二甲双胍在疼惜心血管方面的作用机理 包括英国前瞻性糖尿病探讨（UKPDS）、中国 SPREAD探讨等在内的探讨都表明，二甲双胍可带来心血管获益。二甲双胍是目前唯一被2013美国临床内分泌医师学会（AACE）指南举荐有心血管获益证据的降糖药物。其主要作用机理如下;1、二甲双胍目前已被证明可以降低血糖、改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）和胰岛素抗拒（IR）（尤其是肝脏和肌肉），减轻体重、改善血脂（主要以TG、TC和LDL-C为主），这些都是心血管疾病的紧急因素。2、二甲双胍可干脆改善血管内皮细胞，增加血流量。1纪立农.2014年二甲双胍临床应用专家共识解读M.中华医学会内分泌学分会.2母义明,纪立农等.二甲双胍临床应用专家共识J.中国糖尿病杂志,2014年8月第22卷第8期.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.二甲双胍在改善脂质代谢及改善二甲双胍在改善脂质代谢及改善NAFLDNAFLD患者的血清酶谱方面的应用患者的血清酶谱方面的应用1 1、改善脂质代谢。二甲双胍在治疗、改善脂质代谢。二甲双胍在治疗T2DMT2DM的同时，可改善患者脂质代谢，降低血的同时，可改善患者脂质代谢，降低血浆浆TGTG、TCTC及及LDL-CLDL-C，对，对HDL-CHDL-C变更不明显。变更不明显。2 2、改善非酒精性脂肪肝患者的血清酶谱。、改善非酒精性脂肪肝患者的血清酶谱。NAFLDNAFLD是一种与是一种与IRIR和遗传易感亲密相和遗传易感亲密相关的代谢应激性肝脏损伤。变更生活方式以及减轻体重、改善关的代谢应激性肝脏损伤。变更生活方式以及减轻体重、改善IRIR仍是仍是NAFLDNAFLD的首的首选治疗。当患者存在明显的肝损害选治疗。当患者存在明显的肝损害(如血清转氨酶大于如血清转氨酶大于3 3倍正常值上限倍正常值上限)、肝功、肝功能不全或失代偿期肝硬化等状况能不全或失代偿期肝硬化等状况,可平安运用可平安运用ACEIACEI、胰岛素增敏剂、胰岛素增敏剂(二甲双胍、二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮吡格列酮、罗格列酮)以及他汀类等药物以及他汀类等药物,以降低血压和防治糖脂代谢紊乱及以降低血压和防治糖脂代谢紊乱及动脉硬化。动脉硬化。11母义明母义明,纪立农等纪立农等.二甲双胍临床应用专家共识二甲双胍临床应用专家共识J.J.中国糖尿病杂志中国糖尿病杂志,2014,2014年年8 8月第月第2222卷第卷第8 8期期.Chin.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.22非酒精性脂肪性肝病诊疗指南非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010(2010年修订版年修订版)J.)J.医学会肝病学分会脂肪肝医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组和酒精性肝病学组.胃肠胃肠 病学和肝病学杂志病学和肝病学杂志,2010,2010年年6 6月第月第1919卷第卷第6 6期期 Chin J Gastroenterol Chin J Gastroenterol Hepatol,Jun 2010,Vol.19 Hepatol,Jun 2010,Vol.19 No.16.No.16.33蔡晓波蔡晓波,陆伦根陆伦根.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南解析非酒精性脂肪性肝病诊疗指南解析J.J.中国医学论坛报中国医学论坛报 20112011年年1111月月2222日日.二甲双胍在二甲双胍在PCOSPCOS的应用（一）的应用（一）多囊卵巢综合症（多囊卵巢综合症（PCOSPCOS）：育龄妇女常见的内分泌代谢疾病。临床常表）：育龄妇女常见的内分泌代谢疾病。临床常表现为月经异样、不孕、高雄激素征、卵巢多囊样表现等现为月经异样、不孕、高雄激素征、卵巢多囊样表现等,同时可伴有肥胖、同时可伴有肥胖、胰岛素抗拒、血脂异样等代谢异样，是胰岛素抗拒、血脂异样等代谢异样，是T2DMT2DM、心脑血管病和子宫内膜癌发病、心脑血管病和子宫内膜癌发病的高危因素。的高危因素。PCOSPCOS患者罹患患者罹患T2DMT2DM几率较正常人群上升几率较正常人群上升510510倍。倍。11多囊卵巢综合征诊断（多囊卵巢综合征诊断（20112011版）版）.中华人民共和国卫生行业标准中华人民共和国卫生行业标准.22杨昱杨昱,刘超刘超.2013.2013年美国内分泌学会多囊卵巢综合征诊疗指南解读年美国内分泌学会多囊卵巢综合征诊疗指南解读J.J.中中华内分泌代谢杂志华内分泌代谢杂志.2014 2014年年2 2月第月第3030卷第卷第2 2期期 Chin J Endocrinol Metab,February 2014,Chin J Endocrinol Metab,February 2014,Vol.30,No.2.Vol.30,No.2.二甲双胍在二甲双胍在PCOSPCOS的应用（二）的应用（二）IR IR是是PCOSPCOS的重要特征之一的重要特征之一,高胰岛素血症一方面通过增加卵巢雄激素的产高胰岛素血症一方面通过增加卵巢雄激素的产生生,导致高雄激素血症导致高雄激素血症;另一方面是导致另一方面是导致PCOSPCOS代谢异样变更的中心环节。目前代谢异样变更的中心环节。目前人们对二甲双胍在人们对二甲双胍在PCOSPCOS治疗中的相识已经大为扩展治疗中的相识已经大为扩展,在原有改善在原有改善IRIR和减重作用的和减重作用的基础上，该药对子宫内膜功能、高雄激素血症、月经周期及排卵功能均有改善基础上，该药对子宫内膜功能、高雄激素血症、月经周期及排卵功能均有改善作用。对于合并糖耐量异样（作用。对于合并糖耐量异样（IGTIGT）或代谢综合征且单纯生活方式调整无效的）或代谢综合征且单纯生活方式调整无效的PCOSPCOS患者患者,建议加用二甲双胍。建议加用二甲双胍。11多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识J.J.中华医学会妇产科学分会内分泌中华医学会妇产科学分会内分泌学组学组.中华妇产科杂志中华妇产科杂志 2008 2008年年7 7月第月第4343卷第卷第7 7期期 Chin J Obstet Gynecol Chin J Obstet Gynecol，July 2008July 2008，Vol.43Vol.43，No.7No.722帮助生殖促排卵药物治疗专家共识帮助生殖促排卵药物治疗专家共识J.J.中华医学会生殖医学分会中华医学会生殖医学分会.生殖与避生殖与避孕孕.2015.2015年年4 4月第月第3535卷第卷第4 4期期 April 2015 April 2015，Vol.35,No.4.Vol.35,No.4.二甲双胍在二甲双胍在PCOSPCOS的应用（三）的应用（三）1 1、I Insulin resistance and compensatory hyperinsulinaemia are common nsulin resistance and compensatory hyperinsulinaemia are common features of the PCOS phenotype,the therapeutic challenge has features of the PCOS phenotype,the therapeutic challenge has been expanded to been expanded to insulin sensitising agents.insulin sensitising agents.2 2、Metformin is the most widely used insulin sensitiser drug to Metformin is the most widely used insulin sensitiser drug to treat women with insulin resistance and PCOS.treat women with insulin resistance and PCOS.3 3、The The plausible mechanisms of metformins action include the plausible mechanisms of metformins action include the amelioration of insulin sensitivityamelioration of insulin sensitivity in the liver and in the liver and direct direct effects on ovarian steroidogenesis effects on ovarian steroidogenesis4 4、M Metformin appears to etformin appears to ameliorate atherogenic markersameliorate atherogenic markers,including ,including inflammatory molecules inflammatory molecules and and AGEsAGEs.A.Ameliorating AGEg meliorating AGEg may be exerted may be exerted directly on directly on the pathways of the pathways of AGE synthesis and clearanceAGE synthesis and clearance.1The polycystic ovary syndrome:a position statement from the European Society of Endocrinology 2014.二甲双胍在抗肿瘤方面的应用二甲双胍在抗肿瘤方面的应用 糖尿病可能是多种肿瘤如乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌子宫内膜癌等的紧糖尿病可能是多种肿瘤如乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌子宫内膜癌等的紧急因素。近年来很多流行病学及临床探讨表明，二甲双胍能显著降低肿瘤发急因素。近年来很多流行病学及临床探讨表明，二甲双胍能显著降低肿瘤发病风险及病死率。多项探讨显示，二甲双胍可激活腺苷酸活化蛋白激酶病风险及病死率。多项探讨显示，二甲双胍可激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPKAMPK）通路，而）通路，而AMPKAMPK通路的激活除了影响代谢外，还可能抑制肿瘤的发生通路的激活除了影响代谢外，还可能抑制肿瘤的发生与发展。目前认为其主要作用机制有以下几点：与发展。目前认为其主要作用机制有以下几点：1 1、胰岛素有促进有丝分裂作用，因此下调胰岛素水平可以间接抑制肿瘤细、胰岛素有促进有丝分裂作用，因此下调胰岛素水平可以间接抑制肿瘤细 胞生长，二甲双胍可降低胰岛素水平；胞生长，二甲双胍可降低胰岛素水平；2 2、二甲双胍干脆作用于肿瘤细胞，激活、二甲双胍干脆作用于肿瘤细胞，激活AMPKAMPK通路，可抑制肿瘤细胞增生；通路，可抑制肿瘤细胞增生；3 3、二甲双胍明显阻滞了肿瘤干细胞细胞周期进展，抑制肿瘤细胞生长，并、二甲双胍明显阻滞了肿瘤干细胞细胞周期进展，抑制肿瘤细胞生长，并 可以明显诱导细胞凋亡，同时其还能抑制肿瘤干细胞标记物表达。可以明显诱导细胞凋亡，同时其还能抑制肿瘤干细胞标记物表达。11母义明母义明,纪立农等纪立农等.二甲双胍临床应用专家共识二甲双胍临床应用专家共识J.J.中国糖尿病杂志中国糖尿病杂志,2014,2014年年8 8月第月第2222卷第卷第8 8期期.Chin.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.22郭延勋郭延勋,马士崟马士崟.二甲双胍的抗肿瘤作用二甲双胍的抗肿瘤作用J.J.国际肿瘤学杂志国际肿瘤学杂志 2015 2015年年4 4月月第第4242卷第卷第4 4期期 J Int Oncol J Int Oncol，April 2015April 2015，Vol.42Vol.42，No.4.No.4.1赵欢欢.二甲双胍50年进程J.国际内科学杂志,2008年10月第35卷第10期.2中国医师药师临床用药指南（第2版）M.卫计委合理用药专家委员会.重庆出版集团重庆出版社，2014：950-952.3母义明,纪立农等.二甲双胍临床应用专家共识J.中国糖尿病杂志,2014年8月第22卷第8期.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.4纪立农.2014年二甲双胍临床应用专家共识解读M.中华医学会内分泌学分会.5非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)J.医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.胃肠 病学和肝病学杂志,2010年6月第19卷第6期 Chin J Gastroenterol Hepatol,Jun 2010,Vol.19 No.16.6蔡晓波,陆伦根.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南解析J.中国医学论坛报 2011年11月22日.7多囊卵巢综合征诊断（2011版）.中华人民共和国卫生行业标准.8杨昱,刘超.2013年美国内分泌学会多囊卵巢综合征诊疗指南解读J.中华内分泌代谢杂志.2014年2月第30卷第2期 Chin J Endocrinol Metab,February 2014,Vol.30,No.2.9多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识J.中华医学会妇产科学分会内分泌学组.中华妇产科杂志 2008年7月第43卷第7期 Chin J Obstet Gynecol，July 2008，Vol.43，No.710帮助生殖促排卵药物治疗专家共识J.中华医学会生殖医学分会.生殖与避孕.2015年4月第35卷 第4期 April 2015，Vol.35,No.4.11The polycystic ovary syndrome:a position statement from the European Society of Endocrinology 2014.12郭延勋,马士崟.二甲双胍的抗肿瘤作用J.国际肿瘤学杂志 2015年4月第42卷第4期 J Int Oncol，April 2015，Vol.42，No.4.参考文献参考文献感谢大家！