【资料】北京307医院刘晓晴教授幻灯优秀PPT.ppt

晚期晚期NSCLCNSCLC一线治疗一线治疗策略演进及思索策略演进及思索解放军解放军解放军解放军307307医院肺癌内科医院肺癌内科医院肺癌内科医院肺癌内科 刘晓晴刘晓晴刘晓晴刘晓晴1 1对对NSCLCNSCLC相识的演进相识的演进Pao W,et al.Lancet Oncol,2011,12:175-80.2 2对对NSCLCNSCLC相识的演进相识的演进Pao W,et al.Lancet Oncol,2011,12:175-80.3 34 4 NSCLC NSCLC治疗策略治疗策略治疗策略治疗策略早期（早期（早期（早期（I/III/III/III/II期期期期 及部分及部分及部分及部分IIIAIIIAIIIAIIIA期）期）期）期）外科手术治疗外科手术治疗外科手术治疗外科手术治疗+/-+/-+/-+/-化疗化疗化疗化疗放疗放疗放疗放疗（不适合手术时（不适合手术时（不适合手术时（不适合手术时）局部进展局部进展局部进展局部进展（IIIA-IIIBIIIA-IIIB期，期，期，期，无无无无PEPE）化疗化疗化疗化疗（铂类为基础的（铂类为基础的（铂类为基础的（铂类为基础的联合化疗方案联合化疗方案联合化疗方案联合化疗方案 +协同或序贯放疗）协同或序贯放疗）协同或序贯放疗）协同或序贯放疗）NSCLCNSCLC进展期进展期进展期进展期（IIIBIIIB期及期及期及期及PE/IVPE/IV期）期）期）期）是否适合运用标准方案化疗？是否适合运用标准方案化疗？PS PS 年龄年龄 脑转移灶限制状况脑转移灶限制状况 医疗条件医疗条件一线一线一线一线否否是是铂类为基础的铂类为基础的铂类为基础的铂类为基础的联合化疗方案联合化疗方案联合化疗方案联合化疗方案老年老年 身体适合身体适合/PS 2?老年老年老年老年 身体差身体差身体差身体差/PS 3/PS 3 PS 4PS 4单药化疗单药化疗单药化疗单药化疗BSCBSC化疗化疗化疗化疗 EGFREGFR靶向治疗靶向治疗靶向治疗靶向治疗多西紫杉醇多西紫杉醇多西紫杉醇多西紫杉醇 特罗凯特罗凯特罗凯特罗凯长春瑞滨长春瑞滨长春瑞滨长春瑞滨 吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼 培美曲赛培美曲赛培美曲赛培美曲赛吉西他滨吉西他滨吉西他滨吉西他滨二线二线二线二线/三线三线三线三线复发复发5 5对对NSCLCNSCLC相识的演进相识的演进Pao W,et al.Lancet Oncol,2011,12:175-80.6 6ECOG 1594-Overall Survival051015202530Months0.00.20.40.60.81.0%SurvivalCis/PaclitaxelCis/GemcitabineCis/GemcitabineCis/DocetaxelCarbo/Paclitaxel(control)晚期铂二联化疗进入平台期晚期铂二联化疗进入平台期晚期铂二联化疗进入平台期晚期铂二联化疗进入平台期7 7迫切须要一种效迫切须要一种效/副比志向的新型药物副比志向的新型药物靶向治疗靶向治疗靶向治疗靶向治疗(Targeted Therapy;Novel Agent)(Targeted Therapy;Novel Agent)(Targeted Therapy;Novel Agent)(Targeted Therapy;Novel Agent)主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标记或信号传导通道主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标记或信号传导通道主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标记或信号传导通道主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标记或信号传导通道中重要的蛋白质或酶中重要的蛋白质或酶中重要的蛋白质或酶中重要的蛋白质或酶(表皮生长因子受体表皮生长因子受体表皮生长因子受体表皮生长因子受体-酪氨酸激酶酪氨酸激酶酪氨酸激酶酪氨酸激酶)为了与传统的细胞毒药物为了与传统的细胞毒药物为了与传统的细胞毒药物为了与传统的细胞毒药物(cytotoxic drugs)(cytotoxic drugs)(cytotoxic drugs)(cytotoxic drugs)区分，这类药物区分，这类药物区分，这类药物区分，这类药物被称为细胞增殖抑制药被称为细胞增殖抑制药被称为细胞增殖抑制药被称为细胞增殖抑制药(cytostatic drugs)(cytostatic drugs)(cytostatic drugs)(cytostatic drugs)8 8用于肺癌的靶向治疗药物用于肺癌的靶向治疗药物EGFREGFR抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂 吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼(IressaIressa)埃罗替尼埃罗替尼埃罗替尼埃罗替尼(TarcevaTarceva)LapatinibLapatinib 西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗(C-225)(C-225)曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗(HerceptinHerceptin)PertuzumabPertuzumab血管生成抑制剂血管生成抑制剂血管生成抑制剂血管生成抑制剂 抗抗抗抗VEGF(VEGF(bevacizumabbevacizumab)Interferon-Interferon-/MarimastatMarimastat ZD5416,ZD5416,ZD6474ZD6474，Su5416,Su6688Su5416,Su6688 EMD121974EMD121974，SCH221153SCH221153 内皮抑素内皮抑素内皮抑素内皮抑素(血管抑素血管抑素血管抑素血管抑素)沙利度胺沙利度胺沙利度胺沙利度胺基质金属蛋白酶抑制剂基质金属蛋白酶抑制剂基质金属蛋白酶抑制剂基质金属蛋白酶抑制剂 MarimastatMarimastat TanomastatTanomastat NeovastatNeovastat PrinomastatPrinomastat法尼基转移酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂 sch66336sch66336，r115777r115777蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶C C抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂 enzastaurinenzastaurin谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽S S转移酶抑制剂转移酶抑制剂转移酶抑制剂转移酶抑制剂 TLK286TLK286组蛋白脱乙酰酶抑制剂组蛋白脱乙酰酶抑制剂组蛋白脱乙酰酶抑制剂组蛋白脱乙酰酶抑制剂 PivanexPivanex维甲类维甲类维甲类维甲类 bexarotenebexarotene Cox-2Cox-2抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂 CelecoxibCelecoxib 反义技术与基因治疗反义技术与基因治疗反义技术与基因治疗反义技术与基因治疗 LY900003LY900003 OblimersonOblimerson(G-3139)(G-3139)野生型野生型野生型野生型P53P53疫苗疫苗疫苗疫苗 gvaxgvax 多靶点药物多靶点药物多靶点药物多靶点药物 Lapatinib(GW572016)Lapatinib(GW572016)9 9化疗联合化疗联合VEGFVEGF单抗一线治疗单抗一线治疗NSCLCNSCLC针对针对VEGFVEGF的单克隆抗体贝伐单抗的单克隆抗体贝伐单抗(Avastin)(Avastin)是是第一个被证明联合化疗在第一个被证明联合化疗在NSCLCNSCLC中具有生存优中具有生存优势的靶向药物势的靶向药物 1010(PC)(PC)泰素泰素泰素泰素 200mg/m200mg/m2 2卡铂卡铂卡铂卡铂 AUC=6AUC=6(q3weeks)x6cycles(q3weeks)x6cycles(PCB)(PCB)PCx6cyclesPCx6cycles+贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗(15mg/kgq3wks)toPD(15mg/kgq3wks)toPD入选标准入选标准入选标准入选标准:NSCLCNSCLC（非鳞癌）非鳞癌）非鳞癌）非鳞癌）无咯血病史无咯血病史无咯血病史无咯血病史 无无无无CNSCNS转移转移转移转移进展后无交叉使用贝伐单抗分层随机分层随机:RTvsnoRTIIIB期期vsIV期或复发期或复发体重下降体重下降5%Measurablevsnon-measurable贝伐单抗贝伐单抗+化疗一线治疗非鳞化疗一线治疗非鳞NSCLC：ECOG 4599A.B.SandlerWCLC2005(O-086a)1111贝伐单抗贝伐单抗+化疗一线治疗非鳞化疗一线治疗非鳞NSCLC：ECOG 4599(MST)泰素泰素/卡铂卡铂泰素泰素泰素泰素/卡铂卡铂卡铂卡铂/贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗12mo.24mo.MS43.7%43.7%16.9%10.316.9%10.351.9%22.1%12.3HR:HR:0.77(0.65,0.93)0.77(0.65,0.93)p0.007p0.007ProbabilityA.B.SandlerWCLC2005(O-086a)首个证明对此类患者一线治疗中位首个证明对此类患者一线治疗中位首个证明对此类患者一线治疗中位首个证明对此类患者一线治疗中位生存期可超过生存期可超过生存期可超过生存期可超过12121212个月的个月的个月的个月的IIIIIIIIIIII期探讨期探讨期探讨期探讨1212PS0-1晚期晚期NSCLC患者，化疗患者，化疗+Bevacizumab联合联合/单用化疗仍是一线治疗的首选单用化疗仍是一线治疗的首选1313西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗(C225)(C225)(C225)(C225)是一个独特的是一个独特的是一个独特的是一个独特的EGFREGFREGFREGFR单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体抑制肿瘤细胞增殖抑制肿瘤细胞增殖抑制肿瘤细胞增殖抑制肿瘤细胞增殖,血管生成和转移血管生成和转移血管生成和转移血管生成和转移,促进肿瘤细胞促进肿瘤细胞促进肿瘤细胞促进肿瘤细胞凋亡凋亡凋亡凋亡诱导抗体依靠性细胞介导的细胞毒效应诱导抗体依靠性细胞介导的细胞毒效应诱导抗体依靠性细胞介导的细胞毒效应诱导抗体依靠性细胞介导的细胞毒效应(ADCC)(ADCC)(ADCC)(ADCC)，发，发，发，发挥免疫学抗肿瘤作用挥免疫学抗肿瘤作用挥免疫学抗肿瘤作用挥免疫学抗肿瘤作用基础探讨显示，基础探讨显示，基础探讨显示，基础探讨显示，C225C225C225C225和顺铂、紫杉醇等细胞毒类药和顺铂、紫杉醇等细胞毒类药和顺铂、紫杉醇等细胞毒类药和顺铂、紫杉醇等细胞毒类药物具有协同抗肿瘤效应物具有协同抗肿瘤效应物具有协同抗肿瘤效应物具有协同抗肿瘤效应不少临床探讨也证明白这种联合治疗方案的疗效和不少临床探讨也证明白这种联合治疗方案的疗效和不少临床探讨也证明白这种联合治疗方案的疗效和不少临床探讨也证明白这种联合治疗方案的疗效和平安性平安性平安性平安性 化疗联合化疗联合EGFREGFR单抗一线治疗单抗一线治疗NSCLCNSCLC1414FLEX(EMR 62202-046)一线治疗一线治疗b/期期NSCLC 的随机、的随机、期探讨期探讨n=557n=557n=568n=5681515FLEX(EMR 62202-046)一线治疗一线治疗b/期期NSCLC 的随机、的随机、期探讨期探讨1616PS0-2PS0-2晚期晚期晚期晚期NSCLCNSCLC患者，满足患者，满足患者，满足患者，满足CetuximabCetuximab治疗条件，治疗条件，治疗条件，治疗条件，Cetuximab+Vinoreibine/cispiatinCetuximab+Vinoreibine/cispiatin作为一线治疗作为一线治疗作为一线治疗作为一线治疗1717 GARFT=GARFT=甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶:参与嘌呤从头合成的酶参与嘌呤从头合成的酶参与嘌呤从头合成的酶参与嘌呤从头合成的酶 DHFR=DHFR=二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶:参与很多叶酸依靠性反应所须要的四氢叶酸的生成反应参与很多叶酸依靠性反应所须要的四氢叶酸的生成反应参与很多叶酸依靠性反应所须要的四氢叶酸的生成反应参与很多叶酸依靠性反应所须要的四氢叶酸的生成反应 TS=TS=胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶:参与参与参与参与DNADNA合成所须要的一磷酸脱氧胸腺嘧啶的生成反应合成所须要的一磷酸脱氧胸腺嘧啶的生成反应合成所须要的一磷酸脱氧胸腺嘧啶的生成反应合成所须要的一磷酸脱氧胸腺嘧啶的生成反应三三靶靶点点协协同同抑抑制制作作用用培美曲塞培美曲塞培美曲塞培美曲塞181819192020212122222323uu4 4 4 4月月月月11111111日，培美曲塞联合顺铂在欧洲被批准用于非鳞日，培美曲塞联合顺铂在欧洲被批准用于非鳞日，培美曲塞联合顺铂在欧洲被批准用于非鳞日，培美曲塞联合顺铂在欧洲被批准用于非鳞NSCLCNSCLCNSCLCNSCLCuu（腺癌和大细胞癌）的一线治疗（基于（腺癌和大细胞癌）的一线治疗（基于（腺癌和大细胞癌）的一线治疗（基于（腺癌和大细胞癌）的一线治疗（基于JMDBJMDBJMDBJMDB的结果：培美曲的结果：培美曲的结果：培美曲的结果：培美曲塞塞塞塞+顺铂顺铂顺铂顺铂 vs.vs.vs.vs.健择健择健择健择+顺铂）顺铂）顺铂）顺铂）uu报道链接报道链接报道链接报道链接:/llynews.lilly :/llynews.lilly :/llynews.lilly :/llynews.lilly /index_prev_issue.cfm?issue=1385/index_prev_issue.cfm?issue=1385/index_prev_issue.cfm?issue=1385/index_prev_issue.cfm?issue=1385uu9 9 9 9月月月月29292929日，培美曲塞被美国日，培美曲塞被美国日，培美曲塞被美国日，培美曲塞被美国FDAFDAFDAFDA批准为非鳞批准为非鳞批准为非鳞批准为非鳞NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC（腺癌和大细（腺癌和大细（腺癌和大细（腺癌和大细胞癌）的一线治疗胞癌）的一线治疗胞癌）的一线治疗胞癌）的一线治疗JMDB探讨：探讨：第一项显示不同病理亚型生存有差异的探讨第一项显示不同病理亚型生存有差异的探讨2424有证据显示，非鳞癌有证据显示，非鳞癌有证据显示，非鳞癌有证据显示，非鳞癌NSCLCNSCLC患者选择患者选择患者选择患者选择cis/pemcis/pem疗效和毒性均优于疗效和毒性均优于疗效和毒性均优于疗效和毒性均优于cis/gemcis/gem252511.8m11.8m12.3m12.3m11.3m11.3mECOG1594ECOG1594一线化疗为基础一线化疗为基础晚期铂二联化疗进入平台期晚期铂二联化疗进入平台期晚期铂二联化疗进入平台期晚期铂二联化疗进入平台期26261960s1962年Cohen在小鼠中发现表皮生长因子(EGF)1980sMendelsohn将EGFR 作为抗肿瘤靶点1994阿斯利康发现新型EGFR-TKIs1997首次临床试验证实IRESSA的MOA。首次在AACR上发表1998在I期试验中显示出良好的耐受性及史无前例的有效性1977Cohen发现EGF受体1975Cohen(范德比尔特大学)和Gregory(ICI)在人尿液中分离出人EGF 1980EGFR经证明具有内在激酶活性 1984 克隆人EGFR并测序Late 1980s大量证据证实EGFR与肿瘤进展相关，且EGFR激酶活性可在体外被小分子抑制 1990 TKI研究探索发现一种临床上有效的小分子抑制剂，即I 型受体型酪氨酸激酶(ErbB)EGFREGFR信号通路和吉非替尼的里程碑信号通路和吉非替尼的里程碑2727在既往接受过治疗的晚期在既往接受过治疗的晚期NSCLCNSCLC患者中进行患者中进行IIII期探讨期探讨 （IDEAL1IDEAL1与与IDEAL2IDEAL2试验）试验）吉非替尼(500mg/天)吉非替尼(250mg/天)持续接受吉非替尼治疗直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应患者lIDEAL 1(n=209)既往接受过1种或2种化疗方案lIDEAL 2(n=216)既往接受过2种以上化疗方案主要终点l肿瘤客观有效l症状改善(IDEAL2)l安全性(IDEAL1)随机化IDEAL,IRESSADoseEvaluationinAdvancedLungcancerFukuoka et al 2003;Kris et al 20032828吉非替尼在吉非替尼在NSCLCNSCLC中疗效的中疗效的II期试验期试验疗效参数疗效参数疗效参数疗效参数(95%CI)(95%CI)IDEAL 1IDEAL 1(RoW)(RoW)250 mg 250 mg n=103n=103IDEAL 1IDEAL 1(RoW)(RoW)500 mg 500 mg n=105n=105IDEAL 2IDEAL 2(US)(US)250 mg 250 mg n=102n=102IDEAL 2IDEAL 2(US)(US)500 mg 500 mg n=114n=114ORR(%)ORR(%)18.418.4(11.5-27.3)(11.5-27.3)19.019.0(12.1-27.9)(12.1-27.9)11.811.8(6.2-19.7)(6.2-19.7)8.88.8(4.3-15.5)(4.3-15.5)疾病控制率疾病控制率疾病控制率疾病控制率 (%)(%)54.454.4(44.3-64.2)(44.3-64.2)51.451.4(41.5-61.3)(41.5-61.3)42.242.2(32.4 52.3)(32.4 52.3)36.036.0(27.2-45.5)(27.2-45.5)PFS(PFS(月月月月)2.72.7(2.0-2.8)(2.0-2.8)2.82.8(1.9-3.8)(1.9-3.8)1.91.9(1.8-2.8)(1.8-2.8)2.02.0(1.6-2.2)(1.6-2.2)中位中位中位中位OS(OS(月月月月)7.67.6(5.3-10.1)(5.3-10.1)8.08.0(6.7-9.9)(6.7-9.9)6.56.5(4.8-8.0)(4.8-8.0)5.95.9(4.6-7.2)(4.6-7.2)1 1年生存率年生存率年生存率年生存率(%)(%)3535(25-44)(25-44)2929(20-38)(20-38)29 29(19-38)(19-38)24 24(14-34)(14-34)CI,可信区间；RoW,世界其他地区；PFS,无进展生存期；ORR,客观缓解率；OS,总生存期Fukuoka et al 2003;Kris et al 20032929易瑞沙在美国批准易瑞沙在美国批准上市上市-2003-2003年年5 5月月易瑞沙首次批准上市：易瑞沙首次批准上市：-2002-2002年年7 7月，日本月，日本3030化疗化疗EGFR-TKI3131问题（一）问题（一）EGFR TKI能否用于能否用于晚期晚期NSCLC一线治疗一线治疗?3232LynchNEJM2004PaezScience200420042004年年:发觉发觉EGFREGFR基因突变基因突变3333突变患者运用突变患者运用TKITKI治疗的前瞻性探讨治疗的前瞻性探讨研究人员研究人员研究人员研究人员#screenedscreenedEGFR EGFR 突变突变突变突变药物药物药物药物RRRRTTPTTPInoueInoue1 199991616吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼75%75%9.7 mos9.7 mosPaz-AresPaz-Ares2 210471047127127厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼82%82%13.3 mos13.3 mosOkamatoOkamato3 31181183232吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼75%75%NDNDSutaniSutani4 41001003838吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼78%78%9.4 mos9.4 mosMorikawaMorikawa5 51231234646吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼62%62%9.7 mos9.7 mosSequistSequist6 698983131吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼55%55%11.4 mos11.4 mos1JCO2006;2-5ASCO2006;6ASCO20073434对对NSCLCNSCLC相识的演进相识的演进Pao W,et al.Lancet Oncol,2011,12:175-80.3535特罗凯治疗特罗凯治疗EGFR基因突变基因突变晚期晚期NSCLC患者的前瞻性探讨患者的前瞻性探讨西班牙肺癌组探讨（西班牙肺癌组探讨（SLCG）Multicenter prospective trial of customized erlotinib for advanced non-small cell lung cancer patients with epidermal growth factor receptor(EGFR)mutations:Final results of the Spanish Lung Cancer Group(SLCG)trialMassutiBetal,ASCO2009;AbstractNo:8023.3636MassutiBetal,ASCO2009;AbstractNo:8023.特罗凯特罗凯150mg/d(n=217)EGFR突变突变晚期晚期NSCLC直到进展或直到进展或出现不可耐出现不可耐受的毒性受的毒性筛选筛选N=2507EGFR突变突变N=358(14.3%)入组入组N=217特罗凯一线单药：特罗凯一线单药：EGFR突变患者突变患者 (西西)3737特罗凯西班牙探讨最终结果特罗凯西班牙探讨最终结果 (2009 vs 2008(2009 vs 2008年报道的结果年报道的结果)SireraRetal,AnnOncol2008;8(19):230PD.MassutiBetal,ASCO2009;AbstractNo:8023.2009 ASCO2009 ASCO(N=217)(N=217)2008 ESMO2008 ESMO(N=165)(N=165)CRCR12.2%12.2%13.2%13.2%RRRR70.6%70.6%73.1%73.1%TTPTTP14.0M14.0M12.0M12.0MOSOS27.0M27.0M24.0M24.0M3838吉非替尼：吉非替尼：IPASSIPASS探讨设计探讨设计MokTetal.AnnalsofOncology2008,19(S8):LBA2.n入组条件：腺癌、不吸烟或少吸烟入组条件：腺癌、不吸烟或少吸烟n亚洲国家亚洲国家/地区地区n主要终点为主要终点为PFS，接受非劣效性检验并有得到优效性结果的可能，接受非劣效性检验并有得到优效性结果的可能n次要终点为次要终点为OSn总共入组总共入组1212例既往未经治疗的晚期例既往未经治疗的晚期NSCLC患者患者随机入组吉非替尼吉非替尼250mg紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂卡铂卡铂最多最多最多最多6 6 6 6个周期个周期个周期个周期(DC)主要终点主要终点卡铂紫杉醇卡铂紫杉醇(DC)生存随访生存随访标准治疗标准治疗疾疾病病进进展展死死亡亡3939Progression-freesurvivalinITTpopulation609453(74.4%)608497(81.7%)NEventsHR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p0.0001GefitinibGefitinibdemonstratedsuperiorityrelativetocarboplatin/paclitaxelintermsofPFSPrimaryCoxanalysiswithcovariatesHR1impliesalowerriskofprogressionongefitinibCarboplatin/paclitaxelCarboplatin/paclitaxelGefitinibMedianPFS(months)4monthsprogression-free6monthsprogression-free12monthsprogression-free5.761%48%25%5.874%48%7%6092127624506081182231036341204812162024 Months0.00.20.40.60.81.0ProbabilityofPFSAtrisk:4040Gefitinib,HR=0.19,95%CI0.13,0.26,p0.0001No.eventsM+=97(73.5%)No.eventsM-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,95%CI0.57,1.06,p=0.1103No.eventsM+=111(86.0%)No.eventsM-=70(82.4%)04812162024Timefromrandomisation(months)0.00.20.40.60.81.0ProbabilityofPFSGefitinibEGFRM+(n=132)GefitinibEGFRM-(n=91)Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)缓解率：缓解率：靶向：突变靶向：突变71.2%野生野生1.11.1%化疗：化疗：突变：突变：47.3%野生：野生：23.5%MokT,etal.ESMOLBA2,2008.IPASS探讨探讨各治疗组内各治疗组内EGFR突变状态不同突变状态不同的患者的的患者的RR/PFS4141Mut+veGefitinibvsCTHR=0.48p.0001MutveGefitinibvsCTHR=2.85p.0001Unknown6.6vs5.8mosHR0.68p.000104812162024Timefromrandomisation(months)0.00.20.40.60.81.0ProbabilityofPFSGefitinibEGFRM+(n=132)GefitinibEGFRM-(n=91)Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)Mok et al ESMO LBA 2,2008Fukuoka et al ASCO 2009 abst 8006Mok et al WCLC 2009 abst B9.59.56.35.51.5IPASS探讨探讨各治疗组内各治疗组内EGFR突变状态不同突变状态不同的患者的的患者的RR/PFS4242Gefitinib,HR=0.19,95%CI0.13,0.26,p0.0001No.eventsM+=97(73.5%)No.eventsM-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,95%CI0.57,1.06,p=0.1103No.eventsM+=111(86.0%)No.eventsM-=70(82.4%)04812162024Timefromrandomisation(months)0.00.20.40.60.81.0ProbabilityofPFSGefitinibEGFRM+(n=132)GefitinibEGFRM-(n=91)Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)Hazardratio1impliesalowerriskofprogressionintheM+groupthanintheM-groupM+,mutationpositive;M-,mutationnegativeIPASS:PFS与与EGFR基因突变状态基因突变状态4343EU 2009年批准用于年批准用于EGFR 突变的局部晚期突变的局部晚期或转移性或转移性NSCLC患者的治疗患者的治疗吉非替尼现已在全世界吉非替尼现已在全世界7575个个国家批准上市国家批准上市4444易瑞沙(n=115)卡铂+紫杉醇(n=115)lIIIB/IVIIIB/IV期期NSCLCNSCLClEGFR基因敏感突变基因敏感突变l既往未化疗既往未化疗lECOG PS 0-1ECOG PS 0-1l 7575岁岁 (N=230)(N=230)主要终点PFSNEJGSG002研究R易瑞沙(n=88)顺铂+多西他赛(n=89)lIIIB/IVIIIB/IV期或复发的期或复发的NSCLCNSCLClEGFR基因敏感突变基因敏感突变l既往未化疗既往未化疗lECOG PS 0-1ECOG PS 0-1l 7575岁岁 (N=177)(N=177)主要终点PFSWJTOG 3405研究R男性：36吸烟：38腺癌：93男性：31吸烟：41腺癌：97新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志20102010年全文发表年全文发表Maemondo M,et al.NEJM 2010;362:2380-2388.Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2009;Published online December 21,2009 DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.柳叶刀肿瘤杂志柳叶刀肿瘤杂志20092009年全文发表年全文发表两项两项EGFREGFR基因突变探讨的临床设计基因突变探讨的临床设计4545两项探讨均证明两项探讨均证明易瑞沙较化疗显著提高客观缓解率易瑞沙较化疗显著提高客观缓解率客观缓解率(%)P0.001P0.0001Maemondo M,et al.NEJM 2010;362:2380-2388.Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2009;Published online December 21,2009 DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.4646两项探讨均证明两项探讨均证明易瑞沙较化疗显著延长易瑞沙较化疗显著延长PFSPFSMaemondo M,et al.NEJM 2010;362:2380-2388.Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2009;Published online December 21,2009 DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.NEJGSG002探讨探讨WJTOG 3405探讨1.00.80.60.40.20.00时间(月)9无进展生存概率1827HR=0.30 95%CI=0.22-0.41P0.001时间(月)0102030401.00.80.60.40.20.0HR=0.48995%CI=0.336-0.710P0.0001易瑞沙易瑞沙卡铂卡铂+紫杉醇紫杉醇NN114114110110中位中位PFS(PFS(月月)10.810.85.45.4易瑞沙易瑞沙顺铂顺铂+多西他赛多西他赛NN86868686中位中位PFS(PFS(月月)9.29.26.36.34747IPASS,FIRST-S,NEJ002,WJTOG3405有效率的结果有效率的结果(MUT)100806040200 Gefitinibn=132Gefitinibn=26Gefitinibn=98Gefitinibn=71T/Cn=129G/Cn=16T/Cn=100D/Pn=79IPASSP0.0001First-SignalP=0.002NEJ002P0.001WJTOG3405P0.0001有有效效率率4848IPASS,First-S,NEJ002,WJTOG3405PFS的结果的结果(MUT)EGFR突变人群突变人群吉非替尼的吉非替尼的PFSIPASS9.5mFirst-S8.5mNEJ00210.8m化疗的化疗的PFSIPASS6.3mFirst-S6.7mNEJ0025.4mWJTOG9.2mWJTOG34056.3m4949Platinumbaseddoublets(SATURN)Taxane/carboplatin(BMS099)Cisplatin/vinorelbine(FLEX)Bevacizumabtriplet(updatedadenoE4599)Cisplatin/gemcitabine(AVAIL)Cisplatin/gemcitabine(Scagliotti,sq.)Cisplatin/gemcitabine(erlotinibstudy)Pemetrexedmaintenance(non-sq.histology)Pemetrexedcisplatin(Scagliotti,non-sq.)Erlotinib(TORCH)Erlotinib(poorPS)(TOPICAL)Erlotinibmaintenance(SATURN)Cetuximabtriplet(BMS099)Cetuximabtriplet(FLEX)Bevacizumabtriplet(AVAIL)易瑞沙NEJ002易瑞沙IPASS M+亚组Reck et al,2010;Pirker et al,2009;Lynch et al 2010;Cappuzzo et al 2010;Lee ASCO 2010 abtsr 7504;Gridelli ASCO 2010 abstr 7508;Scagliotti et al 2008;Sandler et al 2006 突变患者一线运用易瑞沙突变患者一线运用易瑞沙中位生存期超越了既往全部探讨结果中位生存期超越了既往全部探讨结果中位生存期（月）50502010年年11月月9日日，易瑞沙在中国获准用于治疗表皮生长因子受体酪，易瑞沙在中国获准用于治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶（氨酸激酶（EGFR TK）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。小细胞肺癌患者的一线治疗。易瑞沙是目前一线易瑞沙是目前一线EGFR突变适应症唯一的突变适应症唯一的EGFR-TKI。易瑞沙中国易瑞沙中国NSCLC一线适应症批准一线适应症批准5151l主要终点：主要终点：PFSl次要终点：次要终点：OS;ORR;QOL;Safetyl依据突变类型依据突变类型,吸烟状态吸烟状态,组织学类型进行分层组织学类型进行分层l21个中心，支配入组患者个中心，支配入组患者n=150健择健择1000mg/m2IVd1,d8；卡铂；卡铂AUC5IVd1每每3周周.比较厄洛替尼与卡铂比较厄洛替尼与卡铂/吉西他滨一线吉西他滨一线治疗治疗EGFREGFR突变的中国晚期突变的中国晚期NSCLCNSCLC患者的患者的III III 期探讨（期探讨（OPTIMALOPTIMAL探讨探讨 ）健择健择+卡铂卡铂特罗凯特罗凯150mgp.o.qdl既往未化疗既往未化疗lIIIb/IV期期lEGFR突变突变lPS02;l年龄年龄18岁岁进展或进展或毒性毒性1:1最多最多四周期四周期随随机机分分组组Zhou C,et al.Ann Oncol 2010;21(S8):viii1-viii12.LBA13.Wu YL,et al.Ann Oncol 2010;21(S8):viii1-viii12.LBA14.5252OPTIMAL：主要终点主要终点PFSZhou C,et al.Ann Oncol 2010;21(S8):viii1-viii12.LBA13.Wu YL,et al.Ann Oncol 2010;21(S8):viii1-viii12.LBA