吗啡剂量个体化癌痛治疗优秀PPT.ppt

内容提要内容提要n n为什么进行剂量个体化？为什么进行剂量个体化？n n剂量个体化带来的临床好处剂量个体化带来的临床好处n n如何进行剂量个体化如何进行剂量个体化n n硫酸吗啡缓释片优势硫酸吗啡缓释片优势2002-20062002-20062002-20062002-2006年中国年中国年中国年中国/美国吗啡消耗量美国吗啡消耗量美国吗啡消耗量美国吗啡消耗量数据来自数据来自INCBINCB（国际麻醉品管制局）（国际麻醉品管制局）20072007年报告年报告 中国医用吗啡消耗量严峻不足中国医用吗啡消耗量严峻不足n n 年头年头年头年头 1984 1989 1999 2000 2001 2002 2003 2004 1984 1989 1999 2000 2001 2002 2003 2004 1984 1989 1999 2000 2001 2002 2003 2004 1984 1989 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 20062005 20062005 20062005 2006n n 吗啡吗啡吗啡吗啡(公斤公斤公斤公斤)4 10 140 161 211 253 281 415 )4 10 140 161 211 253 281 415 )4 10 140 161 211 253 281 415 )4 10 140 161 211 253 281 415 458 548 458 548 458 548 458 548 n n 人均人均人均人均(mg)0.003 0.08 0.11 0.13 0.16 0.19 0.22 0.31 (mg)0.003 0.08 0.11 0.13 0.16 0.19 0.22 0.31 (mg)0.003 0.08 0.11 0.13 0.16 0.19 0.22 0.31 (mg)0.003 0.08 0.11 0.13 0.16 0.19 0.22 0.31 0.34 0.41 0.34 0.41 0.34 0.41 0.34 0.41 n n 而美国而美国2006年人均吗啡消耗年人均吗啡消耗57.85mgCai Zhiji,MEDICINE AND PHILOSOPHY,2007,28(12),17-18,21.中国医用吗啡消耗量严峻不足中国医用吗啡消耗量严峻不足许德凤,中国肿瘤,2001;10(7):393-39519991999年针对上海市年针对上海市76 76 所医院所医院14151415名医生进行的癌症难过治疗相识调查显示，名医生进行的癌症难过治疗相识调查显示，医生应用大剂量吗啡的顾虑：医生应用大剂量吗啡的顾虑：不良反应和成瘾性不良反应和成瘾性 是处方大剂量吗啡的主要顾虑是处方大剂量吗啡的主要顾虑748.51120平均美施康定运用剂量(mg/d)20040060080010001200国外女性国外男性Bercovitch et al.Cancer 1999;86:8717.国外女性患者平均美施康定用量达748.5mg，其中最高用药剂量达1800mg男性患者平均用量达1120mg，其中最高用药剂量达5400mg中国两项探讨中，上海患者平均用量61.2mg，最大剂量1140mg，北京患者平均用量139.1mg，最大剂量1080mg61.2139.13上海北京国内数据国外数据国内美施康定运用剂量国内美施康定运用剂量 显著低于国外运用剂量显著低于国外运用剂量许德凤许德凤.中国肿瘤临床中国肿瘤临床.1999;08.刘淑俊刘淑俊,等等.中国肿瘤临床中国肿瘤临床.1999;08.(N=126)(N=146)(N=184)(N=269)志向限制癌痛志向限制癌痛 部分病人须要口服大剂量吗啡部分病人须要口服大剂量吗啡47.5%40.4%12.0%8%4%n n 宁养院运用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查：宁养院运用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查：宁养院运用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查：宁养院运用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查：n n 本探讨共视察本探讨共视察本探讨共视察本探讨共视察651651例患者，以例患者，以例患者，以例患者，以EdmontonEdmonton系统分类法来分类癌痛系统分类法来分类癌痛系统分类法来分类癌痛系统分类法来分类癌痛n n 患患患患者者者者，其其其其中中中中453453例例例例（69.58%69.58%）稳稳稳稳定定定定剂剂剂剂量量量量吗吗吗吗啡啡啡啡一一一一线线线线治治治治疗疗疗疗，5555例例例例须须须须要要要要n n 大剂量吗啡治疗（超过大剂量吗啡治疗（超过大剂量吗啡治疗（超过大剂量吗啡治疗（超过299mg/299mg/日），其中日），其中日），其中日），其中1919例例例例300-599mg/300-599mg/日、日、日、日、n n 36 36例例例例599mg/599mg/日。日。日。日。Ref:Michaela Berovitch.cancer.1999 871-877Ref:Michaela Berovitch.cancer.1999 871-877志向限制癌痛志向限制癌痛 部分病人须要口服大剂量吗啡部分病人须要口服大剂量吗啡n n 宁养院运用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查：宁养院运用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查：宁养院运用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查：宁养院运用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查：n n 本本本本探探探探讨讨讨讨共共共共视视视视察察察察473473例例例例患患患患者者者者，最最最最大大大大吗吗吗吗啡啡啡啡日日日日运运运运用用用用量量量量在在在在1299mg/1299mg/天天天天的的的的为为为为432432例例例例(91.3%);(91.3%);最最最最大大大大吗吗吗吗啡啡啡啡日日日日运运运运用用用用量量量量在在在在300599mg/300599mg/天天天天为为为为3636例例例例(7.6%)(7.6%)；最大吗啡使日用量在；最大吗啡使日用量在；最大吗啡使日用量在；最大吗啡使日用量在600mg/600mg/天天天天5 5例例例例(1.1%)(1.1%)。WHOWHO三阶梯三阶梯&NCCN&NCCN 指南指南n nWHOWHOWHOWHO基本原则基本原则基本原则基本原则n n n n 按阶梯给药按阶梯给药按阶梯给药按阶梯给药n n 尽量口服尽量口服尽量口服尽量口服n n 按时给药按时给药按时给药按时给药n n 个体化个体化个体化个体化n n 留意具体细微环节留意具体细微环节留意具体细微环节留意具体细微环节n nNCCNNCCNNCCNNCCN指南指南指南指南n n 按阶梯给药按阶梯给药按阶梯给药按阶梯给药n n 二阶梯弱化二阶梯弱化二阶梯弱化二阶梯弱化n n 尽量口服尽量口服尽量口服尽量口服n n 按时给药按时给药按时给药按时给药n n 短效阿片滴定敏捷短效阿片滴定敏捷短效阿片滴定敏捷短效阿片滴定敏捷n n 个体化个体化个体化个体化n n 留意具体细微环节留意具体细微环节留意具体细微环节留意具体细微环节为什么要进行剂量个体化为什么要进行剂量个体化n nWHOWHO癌症三阶梯止痛治疗原则之一癌症三阶梯止痛治疗原则之一癌症三阶梯止痛治疗原则之一癌症三阶梯止痛治疗原则之一n n药物反应的个体差异药物反应的个体差异药物反应的个体差异药物反应的个体差异剂量个体化的确定因素剂量个体化的确定因素剂量个体化的确定因素剂量个体化的确定因素n n以吗啡为代表的药理学学问回顾以吗啡为代表的药理学学问回顾以吗啡为代表的药理学学问回顾以吗啡为代表的药理学学问回顾n n药物因素药物因素药物因素药物因素n n机体因素机体因素机体因素机体因素药物反应的个体差异药物反应的个体差异 药物因素药物因素药物反应的个体差异药物反应的个体差异 药物相互作用药物相互作用n n两两两两种种种种或或或或两两两两种种种种以以以以上上上上药药药药物物物物同同同同时时时时或或或或先先先先后后后后序序序序贯贯贯贯应应应应用用用用时时时时，药药药药物物物物之之之之间间间间的的的的相相相相互互互互影影影影响响响响和和和和干干干干扰扰扰扰，可可可可变变变变更更更更药药药药物物物物的的的的体体体体内内内内代代代代谢谢谢谢过过过过程程程程及及及及机机机机体体体体对对对对药药药药物物物物的的的的反反反反应应应应性性性性，从从从从而而而而使使使使药药药药物物物物的的的的药理效应或毒性发生变更。药理效应或毒性发生变更。药理效应或毒性发生变更。药理效应或毒性发生变更。n n与下列药物合用，应削减吗啡剂量与下列药物合用，应削减吗啡剂量与下列药物合用，应削减吗啡剂量与下列药物合用，应削减吗啡剂量n n增加吗啡的中枢抑制作用、延长作用时间：增加吗啡的中枢抑制作用、延长作用时间：增加吗啡的中枢抑制作用、延长作用时间：增加吗啡的中枢抑制作用、延长作用时间：n n 冷静催眠药、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类药、冷静催眠药、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类药、冷静催眠药、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类药、冷静催眠药、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类药、胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药n n 溴化新斯的明、乙醇溴化新斯的明、乙醇溴化新斯的明、乙醇溴化新斯的明、乙醇n n增加吗啡镇痛作用、延长作用时间：增加吗啡镇痛作用、延长作用时间：增加吗啡镇痛作用、延长作用时间：增加吗啡镇痛作用、延长作用时间：n n 吩吩吩吩噻噻噻噻嗪嗪嗪嗪类类类类药药药药，如如如如：氯氯氯氯丙丙丙丙嗪嗪嗪嗪、小小小小剂剂剂剂量量量量苯苯苯苯丙丙丙丙胺胺胺胺（同同同同时时时时削削削削减减减减困困困困倦倦倦倦、减减减减轻轻轻轻对对对对呼呼呼呼吸、血压及心率的抑制作用，但加重头晕、恶心、呕吐及震颤等症状）吸、血压及心率的抑制作用，但加重头晕、恶心、呕吐及震颤等症状）吸、血压及心率的抑制作用，但加重头晕、恶心、呕吐及震颤等症状）吸、血压及心率的抑制作用，但加重头晕、恶心、呕吐及震颤等症状）药理学 周宏灏主编 科学出版社药物反应的个体差异药物反应的个体差异 机体因素机体因素年龄因素年龄因素随着年龄增长随着年龄增长随着年龄增长随着年龄增长机体血浆蛋白量降低，脂肪在机体中所占比例增大，体水削减，药物机体血浆蛋白量降低，脂肪在机体中所占比例增大，体水削减，药物机体血浆蛋白量降低，脂肪在机体中所占比例增大，体水削减，药物机体血浆蛋白量降低，脂肪在机体中所占比例增大，体水削减，药物血浆蛋白结合率偏低，吗啡（水溶性药物）分布容积减小，血浆浓血浆蛋白结合率偏低，吗啡（水溶性药物）分布容积减小，血浆浓血浆蛋白结合率偏低，吗啡（水溶性药物）分布容积减小，血浆浓血浆蛋白结合率偏低，吗啡（水溶性药物）分布容积减小，血浆浓度上升。度上升。度上升。度上升。肝肾功能随年龄增长而自然衰退，肝脏首过代谢降低，血浆清除率下肝肾功能随年龄增长而自然衰退，肝脏首过代谢降低，血浆清除率下肝肾功能随年龄增长而自然衰退，肝脏首过代谢降低，血浆清除率下肝肾功能随年龄增长而自然衰退，肝脏首过代谢降低，血浆清除率下降。降。降。降。药物血浆半衰期都有程度不同的延长药物血浆半衰期都有程度不同的延长药物血浆半衰期都有程度不同的延长药物血浆半衰期都有程度不同的延长 削减吗啡初始剂量削减吗啡初始剂量削减吗啡初始剂量削减吗啡初始剂量Ref:Ref:药理学第六版人民卫生出版社药理学第六版人民卫生出版社性别因素性别因素n n一般状况下，同等程度难过，女性所需吗啡剂量小。一般状况下，同等程度难过，女性所需吗啡剂量小。一般状况下，同等程度难过，女性所需吗啡剂量小。一般状况下，同等程度难过，女性所需吗啡剂量小。n n女性体重一般轻于男性女性体重一般轻于男性女性体重一般轻于男性女性体重一般轻于男性n n女性脂肪女性脂肪女性脂肪女性脂肪/水比值较高，吗啡（水溶性药物）分布容水比值较高，吗啡（水溶性药物）分布容水比值较高，吗啡（水溶性药物）分布容水比值较高，吗啡（水溶性药物）分布容 积小，血浆浓度积小，血浆浓度积小，血浆浓度积小，血浆浓度高。高。高。高。n n女性的难过阈值较男性高。女性的难过阈值较男性高。女性的难过阈值较男性高。女性的难过阈值较男性高。n 对对242 例例临临终终患患者者运运用用阿阿片片类类药药物物止止痛痛的的基基本本状状况况的的探探讨讨表表明明：日日平平均均吗吗啡啡口口服服剂剂量量:男男性性明明显显高于女性高于女性166.67mg107.66mg日日吗吗啡啡平平均均需需要要量量男性男性女性女性p0.018Ref:药理学 周宏灏主编 科学出版社李小梅 等,恶性肿瘤患者临终前的阿片类药物止痛回顾,中国肿瘤临床 2005,32(23):1358-63.疾病状态疾病状态 难过程度影响吗啡剂量难过程度影响吗啡剂量n n药药药药理理理理效效效效应应应应的的的的强强强强弱弱弱弱与与与与其其其其剂剂剂剂量量量量大大大大小小小小或或或或浓浓浓浓度度度度凹凹凹凹凸凸凸凸呈呈呈呈确确确确定定定定关关关关系即量效关系系即量效关系系即量效关系系即量效关系n n吗吗吗吗啡啡啡啡没没没没有有有有封封封封顶顶顶顶效效效效应应应应，随随随随着着着着药药药药物物物物剂剂剂剂量量量量或或或或浓浓浓浓度度度度的的的的增增增增加加加加，效应也随之增加效应也随之增加效应也随之增加效应也随之增加n n限制不同程度的难过，应赐予不同剂量的吗啡限制不同程度的难过，应赐予不同剂量的吗啡限制不同程度的难过，应赐予不同剂量的吗啡限制不同程度的难过，应赐予不同剂量的吗啡药理学第六版 人民卫生出版社 疾病状态疾病状态 患者生理功能状态患者生理功能状态 口服吗啡经肠道吸取进入机体后主要在肝内代谢为吗啡口服吗啡经肠道吸取进入机体后主要在肝内代谢为吗啡口服吗啡经肠道吸取进入机体后主要在肝内代谢为吗啡口服吗啡经肠道吸取进入机体后主要在肝内代谢为吗啡-6-6-葡糖醛酸，并葡糖醛酸，并葡糖醛酸，并葡糖醛酸，并主要以吗啡主要以吗啡主要以吗啡主要以吗啡-6-6-葡糖醛酸的形式经肾脏随尿液排泄。葡糖醛酸的形式经肾脏随尿液排泄。葡糖醛酸的形式经肾脏随尿液排泄。葡糖醛酸的形式经肾脏随尿液排泄。小肠粘膜水肿（小肠或胰腺疾病、心衰、肾病综合征）时，会因吸取障碍而小肠粘膜水肿（小肠或胰腺疾病、心衰、肾病综合征）时，会因吸取障碍而小肠粘膜水肿（小肠或胰腺疾病、心衰、肾病综合征）时，会因吸取障碍而小肠粘膜水肿（小肠或胰腺疾病、心衰、肾病综合征）时，会因吸取障碍而影响药物吸取。影响药物吸取。影响药物吸取。影响药物吸取。肝肾功能损伤，易引起药物体内蓄积，产生过强或过久的药物作用。探讨显肝肾功能损伤，易引起药物体内蓄积，产生过强或过久的药物作用。探讨显肝肾功能损伤，易引起药物体内蓄积，产生过强或过久的药物作用。探讨显肝肾功能损伤，易引起药物体内蓄积，产生过强或过久的药物作用。探讨显示血清肌酐值与血浆吗啡及示血清肌酐值与血浆吗啡及示血清肌酐值与血浆吗啡及示血清肌酐值与血浆吗啡及M6GM6G的浓度呈正相关的浓度呈正相关的浓度呈正相关的浓度呈正相关 1 1，既应依据肾功能损，既应依据肾功能损，既应依据肾功能损，既应依据肾功能损害程度，削减吗啡用量。害程度，削减吗啡用量。害程度，削减吗啡用量。害程度，削减吗啡用量。国外一项针对肝癌患者吗啡的药代动力学探讨表明：由于肝细胞群削减和首国外一项针对肝癌患者吗啡的药代动力学探讨表明：由于肝细胞群削减和首国外一项针对肝癌患者吗啡的药代动力学探讨表明：由于肝细胞群削减和首国外一项针对肝癌患者吗啡的药代动力学探讨表明：由于肝细胞群削减和首过消退代谢减弱，肝癌患者组（包括继发性转移癌）较健康比照组，血过消退代谢减弱，肝癌患者组（包括继发性转移癌）较健康比照组，血过消退代谢减弱，肝癌患者组（包括继发性转移癌）较健康比照组，血过消退代谢减弱，肝癌患者组（包括继发性转移癌）较健康比照组，血浆吗啡峰浓度提高浆吗啡峰浓度提高浆吗啡峰浓度提高浆吗啡峰浓度提高3-43-4倍，吗啡的生物利用度提高倍，吗啡的生物利用度提高倍，吗啡的生物利用度提高倍，吗啡的生物利用度提高3 3倍，而且肝癌患者的吗倍，而且肝癌患者的吗倍，而且肝癌患者的吗倍，而且肝癌患者的吗啡清除半衰期明显延长啡清除半衰期明显延长啡清除半衰期明显延长啡清除半衰期明显延长2 2。11 Wollf T,Wollf T,Pain.1996 Dec;68(2-3):209-16 22 H.I.M Kotbl,et al.British Journal of Anaesthesia 2005 94(1):959Ref:基因是影响药代、药效的主要因素基因是影响药代、药效的主要因素n n基因是确定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性和功能表基因是确定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性和功能表基因是确定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性和功能表基因是确定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性和功能表达的结构基础，是药物代谢与反应的确定因素达的结构基础，是药物代谢与反应的确定因素达的结构基础，是药物代谢与反应的确定因素达的结构基础，是药物代谢与反应的确定因素n n药物代谢酶、转运蛋白和受体的遗传多态性是导致药物反应药物代谢酶、转运蛋白和受体的遗传多态性是导致药物反应药物代谢酶、转运蛋白和受体的遗传多态性是导致药物反应药物代谢酶、转运蛋白和受体的遗传多态性是导致药物反应个体和群体差异的重要缘由个体和群体差异的重要缘由个体和群体差异的重要缘由个体和群体差异的重要缘由n n遗传多态性是一种孟德尔单基因性状、由单核苷酸多态性遗传多态性是一种孟德尔单基因性状、由单核苷酸多态性遗传多态性是一种孟德尔单基因性状、由单核苷酸多态性遗传多态性是一种孟德尔单基因性状、由单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP)single nucleotide polymorphism,SNP)引起同一人群的同一引起同一人群的同一引起同一人群的同一引起同一人群的同一基因位点出现多种等位基因并导致多种基因型，不同的基因基因位点出现多种等位基因并导致多种基因型，不同的基因基因位点出现多种等位基因并导致多种基因型，不同的基因基因位点出现多种等位基因并导致多种基因型，不同的基因型确定相应表型型确定相应表型型确定相应表型型确定相应表型 药理学第六版 人民卫生出版社 遗传因素：药物代谢酶遗传因素：药物代谢酶n n口服吗啡主要在肝脏通过尿核苷口服吗啡主要在肝脏通过尿核苷口服吗啡主要在肝脏通过尿核苷口服吗啡主要在肝脏通过尿核苷二磷酸葡糖醛酸转移酶二磷酸葡糖醛酸转移酶二磷酸葡糖醛酸转移酶二磷酸葡糖醛酸转移酶（UGTUGT）系统代谢。）系统代谢。）系统代谢。）系统代谢。n nUGT2B7UGT2B7是吗啡代谢的关键酶是吗啡代谢的关键酶是吗啡代谢的关键酶是吗啡代谢的关键酶11。UGT2B7UGT2B7基因启动子区域基因启动子区域基因启动子区域基因启动子区域存在大量的单核苷酸多态性（存在大量的单核苷酸多态性（存在大量的单核苷酸多态性（存在大量的单核苷酸多态性（SNPSNP），有探讨显示），有探讨显示），有探讨显示），有探讨显示UGT2B7UGT2B7启动区域的启动区域的启动区域的启动区域的SNPSNP与血浆吗啡和吗啡与血浆吗啡和吗啡与血浆吗啡和吗啡与血浆吗啡和吗啡-6-6-葡糖醛酸（葡糖醛酸（葡糖醛酸（葡糖醛酸（M6GM6G）的浓）的浓）的浓）的浓度相关度相关度相关度相关2 2，并且可导致患者对吗啡的反应不同，并且可导致患者对吗啡的反应不同，并且可导致患者对吗啡的反应不同，并且可导致患者对吗啡的反应不同3 3。n n负责吗啡代谢的酶负责吗啡代谢的酶负责吗啡代谢的酶负责吗啡代谢的酶UGT2B7UGT2B7基因的转录受转录因子基因的转录受转录因子基因的转录受转录因子基因的转录受转录因子HNF-1HNF-1（肝核因子）的调整。它的遗传学变异可影响（肝核因子）的调整。它的遗传学变异可影响（肝核因子）的调整。它的遗传学变异可影响（肝核因子）的调整。它的遗传学变异可影响UGT2B7UGT2B7的转的转的转的转录速率，从而影响吗啡疗效。录速率，从而影响吗啡疗效。录速率，从而影响吗啡疗效。录速率，从而影响吗啡疗效。1 Coffman BL,et al.Drug Metab Dispos 1997;25:14.2 Duguay Y,et al.Clin Pharmacol Ther 2004;75:2232333 HitoraT,Drug Metab Dispos.2003 May;31(5):677-80 Ref:遗传因素：药物转运蛋白遗传因素：药物转运蛋白 P糖蛋白糖蛋白n n细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜上上上上的的的的药药药药物物物物转转转转运运运运P P糖糖糖糖蛋蛋蛋蛋白白白白调调调调整整整整阿阿阿阿片片片片类类类类通通通通过过过过血血血血脑脑脑脑屏屏屏屏障障障障,向向向向脑脑脑脑内内内内的的的的转转转转运运运运和和和和自自自自中中中中枢枢枢枢神神神神经经经经系系系系统统统统的的的的泵泵泵泵出出出出11，从从从从而而而而影影影影响响响响药药药药物物物物的的的的吸吸吸吸取取取取和和和和排排排排泄泄泄泄22，调整阿片类药物在中枢的水平。，调整阿片类药物在中枢的水平。，调整阿片类药物在中枢的水平。，调整阿片类药物在中枢的水平。n n敲敲敲敲除除除除P-P-糖糖糖糖蛋蛋蛋蛋白白白白基基基基因因因因后后后后的的的的小小小小鼠鼠鼠鼠，P-P-糖糖糖糖蛋蛋蛋蛋白白白白的的的的活活活活性性性性全全全全部部部部消消消消逝逝逝逝。吗吗吗吗啡啡啡啡吸吸吸吸取增加，取增加，取增加，取增加，CNSCNS中浓度上升，镇痛时间延长。中浓度上升，镇痛时间延长。中浓度上升，镇痛时间延长。中浓度上升，镇痛时间延长。n n目目目目前前前前已已已已经经经经证证证证明明明明编编编编码码码码P P糖糖糖糖蛋蛋蛋蛋白白白白的的的的多多多多药药药药物物物物耐耐耐耐药药药药基基基基因因因因MDR-1MDR-1存存存存在在在在大大大大量量量量的的的的SNPSNP，导致了不同个体间，导致了不同个体间，导致了不同个体间，导致了不同个体间P P糖蛋白的活性不同糖蛋白的活性不同糖蛋白的活性不同糖蛋白的活性不同 2 2、33。n nMDR-1MDR-1基基基基因因因因的的的的个个个个突突突突变变变变体体体体（C3435TC3435T和和和和G2677T/A)G2677T/A)与与与与糖糖糖糖蛋蛋蛋蛋白白白白的的的的表表表表达达达达与与与与功功功功能能能能相相相相关关关关44，G2677T/AG2677T/A基基基基因因因因型型型型的的的的不不不不同同同同与与与与吗吗吗吗啡啡啡啡的的的的药药药药物物物物疗疗疗疗效效效效和和和和副副副副作用相关作用相关作用相关作用相关5 5。1 1 Schinkel AH.Cancer Biol 1997;3:161170.2 2 Chiou WL,et al.Pharm Res 2000;17:903905.3 3 Marzolini C,et al.Clin PharmacolTher 2004;75:1333.4 4 Schwab M,et al.Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003;43:285307.5 5 Yamauchi A,et al.Transplantation 2002;74:571572.Ref:遗传因素：阿片受体变异遗传因素：阿片受体变异n n 受体密度的变更。活体小鼠结合死后脑标本的探讨表明，受体密度的变更。活体小鼠结合死后脑标本的探讨表明，受体密度的变更。活体小鼠结合死后脑标本的探讨表明，受体密度的变更。活体小鼠结合死后脑标本的探讨表明，受体密度的个体差异可达受体密度的个体差异可达受体密度的个体差异可达受体密度的个体差异可达30%50%30%50%。n n已有探讨显示已有探讨显示已有探讨显示已有探讨显示 阿片受体基因的阿片受体基因的阿片受体基因的阿片受体基因的100100多个位点具有多态性，目多个位点具有多态性，目多个位点具有多态性，目多个位点具有多态性，目前被广泛探讨的是前被广泛探讨的是前被广泛探讨的是前被广泛探讨的是A118GA118G等位基因。核苷酸的替换导致所等位基因。核苷酸的替换导致所等位基因。核苷酸的替换导致所等位基因。核苷酸的替换导致所编码的氨基酸由编码的氨基酸由编码的氨基酸由编码的氨基酸由asparagineasparagine（天门冬酰胺）替换为（天门冬酰胺）替换为（天门冬酰胺）替换为（天门冬酰胺）替换为aspartic aspartic acidacid（天门冬胺酸），这种同位基因的突变可能降低吗啡、（天门冬胺酸），这种同位基因的突变可能降低吗啡、（天门冬胺酸），这种同位基因的突变可能降低吗啡、（天门冬胺酸），这种同位基因的突变可能降低吗啡、M6GM6G的效应的效应的效应的效应11。1 1 Hirota T,et al.Drug Metab Dispos 2003;31:677680.2 P.Klepstad2 P.Klepstad Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2004;48(10):1232Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2004;48(10):1232Ref:剂量个体化剂量个体化理论基础总结剂量个体化剂量个体化理论基础总结有效控制癌痛有效控制癌痛 剂量要因人而异剂量要因人而异药代动力学差异药代动力学差异药效学差异药效学差异药物因素：药物相互作用药物因素：药物相互作用机体因素：年龄、疾病状态、遗传因素、心理因素机体因素：年龄、疾病状态、遗传因素、心理因素 耐受性耐受性药物反应的个体差异药物反应的个体差异病人一般资料病人一般资料n n病人总数病人总数病人总数病人总数473473473473例，男性例，男性例，男性例，男性270270270270例（例（例（例（57.0857.0857.0857.08），女性），女性），女性），女性203203203203例（例（例（例（42.9242.9242.9242.92）n n年龄范围在年龄范围在年龄范围在年龄范围在6 6 6 6至至至至93939393岁之间，平均年龄岁之间，平均年龄岁之间，平均年龄岁之间，平均年龄61.7861.7861.7861.78岁岁岁岁n n包含包含包含包含5 5 5 5种难过类型种难过类型种难过类型种难过类型n n样本的病种分布广样本的病种分布广样本的病种分布广样本的病种分布广病人一般资料病人一般资料疼痛类型疼痛类型疼痛类型疼痛类型例数例数例数例数内脏疼痛内脏疼痛内脏疼痛内脏疼痛167(35.31%)167(35.31%)167(35.31%)167(35.31%)躯体疼痛躯体疼痛躯体疼痛躯体疼痛49(10.36%)49(10.36%)49(10.36%)49(10.36%)骨疼痛骨疼痛骨疼痛骨疼痛82(17.34%)82(17.34%)82(17.34%)82(17.34%)神经病理疼痛神经病理疼痛神经病理疼痛神经病理疼痛45(9.51%)45(9.51%)45(9.51%)45(9.51%)合并疼痛合并疼痛合并疼痛合并疼痛130(27.48%)130(27.48%)130(27.48%)130(27.48%)难过类型分布表难过类型分布表难过类型分布表难过类型分布表病人一般资料病人一般资料病种分布表病种分布表病种分布表病种分布表病种病种病种病种例数例数例数例数消化系统消化系统消化系统消化系统200(42.28%)200(42.28%)200(42.28%)200(42.28%)呼吸系统呼吸系统呼吸系统呼吸系统135(28.54%)135(28.54%)135(28.54%)135(28.54%)生殖泌尿系统生殖泌尿系统生殖泌尿系统生殖泌尿系统71(15.01%)71(15.01%)71(15.01%)71(15.01%)骨骼系统骨骼系统骨骼系统骨骼系统19(4.02%)19(4.02%)19(4.02%)19(4.02%)脑脑脑脑3(0.36%)3(0.36%)3(0.36%)3(0.36%)头颈部头颈部头颈部头颈部23(4.86%)23(4.86%)23(4.86%)23(4.86%)恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤6(1.27%)6(1.27%)6(1.27%)6(1.27%)其他部位其他部位其他部位其他部位16(3.38%)16(3.38%)16(3.38%)16(3.38%)患者的吗啡初始剂量与难过程度的关系患者的吗啡初始剂量与难过程度的关系 癌痛程度癌痛程度癌痛程度癌痛程度例数例数例数例数日均用量（日均用量（日均用量（日均用量（mgmg）中度中度中度中度13313313313341.341.341.341.3重度重度重度重度7 7 7 770.970.970.970.9难过患者吗啡日均剂量与性别间关系难过患者吗啡日均剂量与性别间关系 性别性别性别性别例数例数例数例数日均用量（日均用量（日均用量（日均用量（mgmg）女性女性女性女性203203203203 80.8 80.8 80.8 80.8男性男性男性男性270270270270 97.6 97.6 97.6 97.6难过患者吗啡日均剂量与年龄间关系难过患者吗啡日均剂量与年龄间关系 年龄年龄年龄年龄例数例数例数例数日均用量（日均用量（日均用量（日均用量（mgmg）30 30 6 6 6 6157.6157.6157.6157.650 50 83838383132.2132.2132.2132.270 70 217217217217134.3134.3134.3134.370 70 16716716716764.764.764.764.7最大吗啡日剂量分布特点最大吗啡日剂量分布特点 最大吗啡日剂量（最大吗啡日剂量（最大吗啡日剂量（最大吗啡日剂量（mg/mg/天）天）天）天）例数例数例数例数所占百分比所占百分比所占百分比所占百分比 A A组（组（组（组（1 19999）27127127127157.357.357.357.3B B组组组组(100-199)(100-199)12412412412426.226.226.226.2C C组组组组(200-299(200-299）373737377.87.87.87.8D D 组组组组(300-599)(300-599)363636367.67.67.67.6E E组（组（组（组（600600）5 5 5 51.11.11.11.1大剂量吗啡日剂量与难过类型关系大剂量吗啡日剂量与难过类型关系 最大吗啡日剂量大于最大吗啡日剂量大于300 mg/300 mg/天天疼痛类型疼痛类型疼痛类型疼痛类型例数例数例数例数所占百分比所占百分比所占百分比所占百分比 内脏性疼痛内脏性疼痛内脏性疼痛内脏性疼痛10/16710/16710/16710/1676.06.06.06.0躯体疼痛躯体疼痛躯体疼痛躯体疼痛3/493/493/493/496.16.16.16.1骨痛骨痛骨痛骨痛8/828/828/828/829.79.79.79.7神经病理性疼痛神经病理性疼痛神经病理性疼痛神经病理性疼痛7/457/457/457/4515.515.515.515.5混合性疼痛混合性疼痛混合性疼痛混合性疼痛13/13013/13013/13013/13010.010.010.010.0剂量个体化带来的临床好处剂量个体化带来的临床好处剂量个体化带来的临床好处剂量个体化带来的临床好处剂量个体化带来的临床好处剂量个体化带来的临床好处n n提高难过缓解率提高难过缓解率提高难过缓解率提高难过缓解率n n药物相关不良反应低药物相关不良反应低药物相关不良反应低药物相关不良反应低n n提高患者生活质量提高患者生活质量提高患者生活质量提高患者生活质量n n提高耐受性提高耐受性提高耐受性提高耐受性如何进行剂量个体化如何进行剂量个体化如何进行剂量个体化如何进行剂量个体化n n定期的难过评估定期的难过评估定期的难过评估定期的难过评估实施剂量个体化的前提实施剂量个体化的前提实施剂量个体化的前提实施剂量个体化的前提n n吗啡剂量个体化滴定方案吗啡剂量个体化滴定方案吗啡剂量个体化滴定方案吗啡剂量个体化滴定方案n n吗啡个体化剂量滴定和维持要点吗啡个体化剂量滴定和维持要点吗啡个体化剂量滴定和维持要点吗啡个体化剂量滴定和维持要点科学的难过评估科学的难过评估n n倾听与信任患者的主诉倾听与信任患者的主诉n n细致评估难过：通过病史、体检、相关检查，了解癌症的诊治细致评估难过：通过病史、体检、相关检查，了解癌症的诊治及发展过程，难过的性质、程度、难过对生活质量的影响，药及发展过程，难过的性质、程度、难过对生活质量的影响，药物治疗史及伴随症状及体征物治疗史及伴随症状及体征n n评估每次难过的发生、治疗效果及转归评估每次难过的发生、治疗效果及转归n n动动 态态 疼疼 痛痛 评评 估估难过评估问题提纲难过评估问题提纲 n n最近是否有难过苦恼？最近是否有难过苦恼？n n难过是否与躯体活动有关？骨痛、炎症、腹膜炎、难过是否与躯体活动有关？骨痛、炎症、腹膜炎、胸膜炎胸膜炎n n难过是否为周期性？胃肠道、泌尿系统疾病难过是否为周期性？胃肠道、泌尿系统疾病n n进食后难过是否加重？消化系统疾病进食后难过是否加重？消化系统疾病n n排尿、排便时是否加重？便秘、痔疮、感染排尿、排便时是否加重？便秘、痔疮、感染n n难过时是否有皮肤颜色、温度变更和肿胀？褥疮、难过时是否有皮肤颜色、温度变更和肿胀？褥疮、感染、静脉栓塞感染、静脉栓塞n n难过是否伴有感觉异样？神经病理性难过难过是否伴有感觉异样？神经病理性难过难过缘由难过缘由n n肿瘤干脆引起的难过肿瘤干脆引起的难过n n骨骼病变骨骼病变n n神经压迫、受侵神经压迫、受侵n n软组织受侵软组织受侵n n内脏病变内脏病变n n淋巴管水肿淋巴管水肿n n颅内高压颅内高压n n与肿瘤无关与肿瘤无关n n腰痛腰痛n n关节炎心绞痛关节炎心绞痛n n外伤外伤n n肿瘤诊断或治疗引起的难过肿瘤诊断或治疗引起的难过n n手术：术后疤痕、粘连手术：术后疤痕、粘连n n放疗：组织纤维化放疗：组织纤维化n n化疗：神经病变化疗：神经病变n n与肿瘤相关性难过与肿瘤相关性难过n n便秘便秘n n褥疮褥疮n n膀胱痉挛膀胱痉挛n n关节强直关节强直n n疱疹后神经痛疱疹后神经痛难过性质评估难过性质评估 n n “始终疼始终疼”内脏痛内脏痛n n“动的时候疼动的时候疼”骨痛骨痛n n“灼烧，刺痛灼烧，刺痛”神经病变痛神经病变痛n n“出现和消逝出现和消逝”绞痛绞痛n n“呼吸的时候严峻呼吸的时候严峻”胸膜痛胸膜痛难过强度评估难过强度评估n n病人自述难过强度为最佳之评估方法病人自述难过强度为最佳之评估方法病人自述难过强度为最佳之评估方法病人自述难过强度为最佳之评估方法n n饮食如何？饮食如何？饮食如何？饮食如何？n n睡眠如何？睡眠如何？睡眠如何？睡眠如何？n n活动如何？活动如何？活动如何？活动如何？n n难过数字评分（难过数字评分（难过数字评分（难过数字评分（0-100-10）n n不痛：不痛：不痛：不痛：0 0；轻度：；轻度：；轻度：；轻度：1313；中度：中度：中度：中度：4646；重度：重度：重度：重度：7979；猛烈：；猛烈：；猛烈：；猛烈：1010如何进行剂量个体化如何进行剂量个体化n n定期的难过评估定期的难过评估定期的难过评估定期的难过评估实施剂量个体化的前提实施剂量个体化的前提实施剂量个体化的前提实施剂量个体化的前提n n吗啡个体化滴定方案吗啡个体化滴定方案吗啡个体化滴定方案吗啡个体化滴定方案n n吗啡个体化剂量滴定和维持要点吗啡个体化剂量滴定和维持要点吗啡个体化剂量滴定和维持要点吗啡个体化剂量滴定和维持要点吗啡个体化滴定方案吗啡个体化滴定方案n n控释吗啡滴定方案控释吗啡滴定方案n n即释吗啡滴定方案即释吗啡滴定方案n n即释吗啡滴定方法：即释吗啡滴定方法：即释吗啡滴定方法：即释吗啡滴定方法：n n优点：能较