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天然免疫天然免疫9 9 固有性免疫（固有性免疫（innate immunity）先天性免疫（先天性免疫（innate immunity）天然免疫天然免疫 （innate immunity）非特异性免疫（非特异性免疫（non-specific immunity）天然免疫细胞天然免疫细胞 包包括括吞吞噬噬细细胞胞（单单核核-巨巨噬噬细细胞胞和和中中性性粒粒细细胞胞等等）、NK细细胞胞、NK1.1+T细细胞胞、T细胞和细胞和B-1细胞等。细胞等。1、单核、单核-巨噬细胞巨噬细胞 属属于于大大吞吞噬噬细细胞胞，血血液液中中单单核核细细胞胞迁迁移移至至组织称为巨噬细胞。组织称为巨噬细胞。巨巨噬噬细细胞胞的的胞胞体体大大、吞吞噬噬功功能能强强、有有粘粘附附性性，表表面面高高表表达达MHC I/II类类分分子子、FcR、CR1、CKR、甘甘露露糖糖与与岩岩藻藻糖糖受受体体、磷磷脂脂受受体体、CD14及及粘粘附附分分子子等等多多种种分分子子，胞胞浆中有大量溶酶体酶。浆中有大量溶酶体酶。吞噬细胞吞噬杀伤过程吞噬细胞吞噬杀伤过程 吞噬细胞膜表面受体和分子吞噬细胞膜表面受体和分子 膜受体：膜受体：1、模式识别受体（非调理性受体）、模式识别受体（非调理性受体）（pattern recognition receptor，PRR）：吞噬细）：吞噬细胞表面能直接识别结合某些病原体共同表达的胞表面能直接识别结合某些病原体共同表达的和宿主衰老损伤和凋亡细胞表面呈现的特定的和宿主衰老损伤和凋亡细胞表面呈现的特定的分子结构（分子结构（pathogen associated molecular pattern PAMP 病原相关分子模式）的受体。病原相关分子模式）的受体。甘露糖受体甘露糖受体 配体：细菌甘露糖、岩藻糖配体：细菌甘露糖、岩藻糖 清道夫受体清道夫受体 配体：配体：G+菌磷壁酸、菌磷壁酸、LPS、磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸 Toll样受体样受体 配体：较多，有磷壁酸、阿拉伯配体：较多，有磷壁酸、阿拉伯 甘露糖脂、酵母多糖等。甘露糖脂、酵母多糖等。2、调理性受体：、调理性受体：IgGFc受体受体补体受体（补体受体（C3bR/C4bR）3、其他受体：、其他受体：CKR、LPSR（CD14）膜分子：膜分子：AM、MHC、类分子，类分子，无特异性抗原识别受体无特异性抗原识别受体巨噬细胞的生物学功能：巨噬细胞的生物学功能：1、识别、清除病原体等抗原性异物、识别、清除病原体等抗原性异物2、参与和促进炎症反应、参与和促进炎症反应 3、对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用、对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用4、加工提呈抗原，启动适应性免疫应答、加工提呈抗原，启动适应性免疫应答5、免疫调节作用、免疫调节作用 吞噬杀伤：吞噬杀伤：吞入病原体吞入病原体 巨噬细胞表巨噬细胞表面的岩藻糖、甘露糖或磷脂面的岩藻糖、甘露糖或磷脂受体识别病原体表面相应糖受体识别病原体表面相应糖类或磷脂配体；类或磷脂配体；CD14识别细识别细菌表面脂多糖；菌表面脂多糖；CR1识别识别C3b包被的病原体。通过吞包被的病原体。通过吞噬或吞饮，将病原体摄入胞噬或吞饮，将病原体摄入胞内形成吞噬体。吞噬体与溶内形成吞噬体。吞噬体与溶酶体融合，形成吞噬溶酶体，酶体融合，形成吞噬溶酶体，其中有许多杀菌物质和降解其中有许多杀菌物质和降解酶。酶。杀伤病原体杀伤病原体 氧依赖途径是因吞噬引起呼吸爆发，形成反应性氧中间物氧依赖途径是因吞噬引起呼吸爆发，形成反应性氧中间物（ROI）和反应性氮中间物（）和反应性氮中间物（RNI）杀死病原体。）杀死病原体。ROI包括超氧阴离子（包括超氧阴离子（O2-）、单态氧（）、单态氧（O2）、过氧化）、过氧化 （H2O2）、游离烃基（）、游离烃基（-OH）等的多种）等的多种ROI，RNI有一氧化有一氧化氮（氮（NO）、）、NO2-等。单核细胞中，等。单核细胞中，H2O2还可与卤化物还可与卤化物（氯化物）、髓过氧化物酶（氯化物）、髓过氧化物酶（MPO）组成）组成MPO系统，生系统，生成活性卤化物（成活性卤化物（HOCI、NHCI）及毒性醛类而杀病原体。）及毒性醛类而杀病原体。氧非依赖途径是在无氧条件下，溶菌酶、糖酵解产生的乳氧非依赖途径是在无氧条件下，溶菌酶、糖酵解产生的乳酸等杀伤或抑制病原体。酸等杀伤或抑制病原体。清除病原体清除病原体 被被杀杀死死的的病病原原体体由由吞吞噬噬溶溶酶酶体体中中的的蛋蛋白白酶酶、核核酸酸酶酶、脂脂酶酶及及多多糖糖酶酶降降解解消消化化，其其残残渣渣经经胞胞吐吐作作用用排排出出胞胞外外。某某些些病病原原体体虽虽被被吞吞噬噬却却未未被被杀杀死死，为为不不完完全全吞吞噬噬，反而使病原体得到保护，引起感染扩散。反而使病原体得到保护，引起感染扩散。免免疫疫调调节节：活活化化巨巨噬噬细细胞胞产产生生多多种种细细胞胞因因子子，如如TNF-、IL-1和和单单核核细细胞胞趋趋化化蛋蛋白白-1（MCP-1）等等；并并释释放放某某些些炎炎性性介介质质，如如前前列列腺腺素素E、白白三三烯烯B4（LTB4）、血血小小板板活活化化因因子子（PAF）等等，介介导导炎炎症症反应和免疫调节。反应和免疫调节。加加工工处处理理递递呈呈抗抗原原：病病原原体体经经巨巨噬噬细细胞胞加加工工处处理理后后，进进入入内内体体形形成成肽肽-MHC复复合合物物表表达达于于细细胞胞表表面面，启启动动特特异异性性免免疫疫应应答。答。单核巨噬细胞的分泌物质 类别 活性分子细胞因子 IL-1，TNF-，IFN-，IFN-，PDGF，FGF，TGF-，EPO，G/M-CSF，GCSF，IKA神经递质 ACTH 内啡肽补体分子 C1，C2，C4，C3，C5，B因子，D因子，P因子凝血因子 凝血酶原，凝血因子、，纤溶酶原激活物，纤溶酶原其他酶类 弹性硬蛋白酶，胶原酶，血管紧张素转化酶，脂蛋白脂酶，磷脂酶A2，氨基葡萄糖酶，溶菌酶，蛋白酶，脂酶，核苷酶，脱氧核苷酸酶，磷酸酶，糖苷酶，硫酸脂酶，精氨酸酶酶抑制物 纤溶酶原激活抑制因子，纤溶酶抑制因子，胶原酶抑制物 2 巨球蛋白、磷脂酶抑制物 基质蛋白 纤维连接蛋白，明胶结合蛋白结合蛋白 转质蛋白，转铁蛋白，转钴胺蛋白，亲和素生物活性酶 PGE2，PGF2，前列环素，白三烯B4、C、D、E，血小板激活因子嘌呤及嘧啶 胸腺嘧啶，尿嘧啶，尿酸，脱氧胞苷 产物活性氧 超氧阴离子，氧自由基，过氧化氢，单线态氧其他 谷胱苷肽，1，25-Vit D3，亚硝酸盐，硝酸盐等 2、中性粒细胞、中性粒细胞 是是血血循循环环中中的的小小吞吞噬噬细细胞胞。感感染染时时最最早早被被招招募募到到感感染染部部位位。胞胞浆浆内内有有嗜嗜天天青青颗颗粒粒和和中中性性颗颗粒粒。其其吞吞噬噬、杀杀伤伤病病原原体体功功能基本同单核能基本同单核-巨噬细胞。巨噬细胞。3、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞 嗜嗜酸酸性性粒粒细细胞胞活活化化后后表表面面表表达达高高亲亲和和性性FcRI，能能杀杀伤伤微微生生物物和和寄寄生生虫虫。肥肥大大细细胞胞和和嗜嗜碱碱性性粒粒细细胞胞表表面面有有FcRI、C3a和和C5a的的受受体，与嗜酸性粒细胞相互作用扩大炎症反应。体，与嗜酸性粒细胞相互作用扩大炎症反应。4、自然杀伤细胞、自然杀伤细胞（natural killer NK）来源于骨髓造血干细胞，主要分布于外周来源于骨髓造血干细胞，主要分布于外周血和脾脏。胞浆内有嗜苯胺颗粒，又称大血和脾脏。胞浆内有嗜苯胺颗粒，又称大颗粒淋巴细胞。不表达特异性抗原识别受颗粒淋巴细胞。不表达特异性抗原识别受体，表面标志为体，表面标志为CD3-、CD56+、CD57+、CD16+。、杀伤细胞活化受体（、杀伤细胞活化受体（KAR）、）、杀伤细胞抑制受体（杀伤细胞抑制受体（KIR）等。）等。NKNK细胞攻击靶细胞细胞攻击靶细胞Phase contrast Phase contrast micrograph of NK micrograph of NK cell attacking a cell attacking a target cell target cell projection.projection.NK细胞生物学功能：细胞生物学功能：（1）杀伤靶细胞）杀伤靶细胞 NK细胞表面细胞表面 KAR识别糖基配体，其胞浆区识别糖基配体，其胞浆区ITAM转导活化信号，转导活化信号，释放穿孔素及丝氨酸酯酶杀伤靶细胞。释放穿孔素及丝氨酸酯酶杀伤靶细胞。KIR识别自身组织细胞表面的识别自身组织细胞表面的MHC I类分子，其胞浆区类分子，其胞浆区ITIM产产生抑制信号，阻断杀伤信号的传递。生抑制信号，阻断杀伤信号的传递。宿主正常自身组织细胞表面均表达宿主正常自身组织细胞表面均表达MHC I类分子及糖基配体，类分子及糖基配体，KIR的作用占主导地位，的作用占主导地位，NK细胞不活化，自身组织不被破坏。细胞不活化，自身组织不被破坏。宿主细胞受病原体感染后，其表面宿主细胞受病原体感染后，其表面MHC I类分子表达减少或缺类分子表达减少或缺失，失，KIR作用减弱，作用减弱，KAR的作用占主导地位，的作用占主导地位，NK细胞活化杀细胞活化杀伤靶细胞。伤靶细胞。此外，此外，NK细胞表达细胞表达FcRIII，可通过，可通过 ADCC效应杀伤靶细胞；效应杀伤靶细胞；通过表达通过表达FasL诱导靶细胞凋亡。诱导靶细胞凋亡。（2）免疫调节：）免疫调节：活化活化NK细胞分泌细胞分泌IFN-、TNF-、GM-CSF、IL-2和和M-CSF等，参与免疫调节。等，参与免疫调节。5、NK1.1+T细胞细胞 为表达为表达NK1.1表面标志和表面标志和TCR-CD3复合复合物的物的T细胞，广泛分布于淋巴组织。细胞，广泛分布于淋巴组织。多属多属TCRCD4+T细胞，极少属细胞，极少属TCRCD8+T细胞。细胞。NK1.1+T细胞生物学功能：细胞生物学功能：杀伤靶细胞杀伤靶细胞 NK1.1+T细胞抗原识别谱窄，识别细胞抗原识别谱窄，识别CD1分分子递呈的脂类和糖脂类抗原，分泌穿孔素子递呈的脂类和糖脂类抗原，分泌穿孔素杀伤病原体感染的靶细胞。经杀伤病原体感染的靶细胞。经FasL/Fas途途径诱导靶细胞凋亡。径诱导靶细胞凋亡。免疫调节免疫调节 病病毒毒和和某某些些细细菌菌可可诱诱导导树树突突状状细细胞胞、巨巨噬噬细细胞胞和和NK1.1+T细细胞胞分分泌泌IL-12和和IFN-，促进促进TH0向向TH1细胞分化和增殖。细胞分化和增殖。寄寄生生虫虫可可激激活活NK1.1+T细细胞胞分分泌泌IL-4，促促TH0向向TH2分分化化发发育育，增增加加IgG1和和IgE的的合成。合成。6、T细胞细胞 主要分布于粘膜和上皮组织中，是上皮主要分布于粘膜和上皮组织中，是上皮细胞间淋巴细胞（细胞间淋巴细胞（IEL）的重要组分。）的重要组分。表面标志有表面标志有TCR、CD2、CD3、CD11a（LFA-1）、）、CD16、CD25和和CD45等，多为等，多为CD4-CD8-双阴性细胞。双阴性细胞。T细胞生物学功能：细胞生物学功能：杀伤靶细胞杀伤靶细胞 T细胞主要识别某些高度保守的病原体细胞主要识别某些高度保守的病原体抗原，如分枝杆菌的热休克蛋白抗原，如分枝杆菌的热休克蛋白（HSP）、疱疹病毒蛋白抗原和）、疱疹病毒蛋白抗原和CD1递递呈的脂类抗原等。呈的脂类抗原等。杀伤靶细胞机制类似杀伤靶细胞机制类似CTL，但其对靶细，但其对靶细胞的作用无专一性，无胞的作用无专一性，无MHC限制性。限制性。参与防御胞内菌和病毒感染。参与防御胞内菌和病毒感染。免疫调节免疫调节 激激活活的的T细细胞胞可可分分泌泌IL、IFN-、GM-CSF和和TNF-等细胞因子，参与免疫调节。等细胞因子，参与免疫调节。7、B-1细胞细胞 出现于个体发育早期。出现于个体发育早期。主主要要识识别别某某些些细细菌菌的的荚荚膜膜多多糖糖和和脂脂多多糖糖。无无需需TH细细胞胞辅辅助助，48小小时时内内即即可可产产生生以以IgM为为主主的的低低亲亲和和力力抗抗体体，发发挥挥早早期期抗抗感感染作用。染作用。8、红细胞、血小板、红细胞、血小板、DC 天然免疫的免疫分子天然免疫的免疫分子 包包括括补补体体、溶溶菌菌酶酶、防防御御素素、急急性性期期蛋蛋白及细胞因子等。白及细胞因子等。1、补体、补体 在在感感染染早早期期，某某些些微微生生物物可可经经旁旁路路途途径径或或MBL途途径径激激活活补补体体，溶溶解解细细菌菌、病病毒毒及病原体感染细胞。及病原体感染细胞。2、溶溶菌菌酶酶 主主要要来来源源于于吞吞噬噬细细胞胞，广广泛泛分分布布血血液液、唾唾液液、泪泪液液、尿尿液液、乳乳汁汁、肠肠液液及及吞吞噬噬细细胞胞溶溶酶酶体体中中。溶溶菌菌酶酶能能破破坏坏革革兰兰氏氏阳阳性性菌菌胞胞壁壁。在在补补体体和和抗抗体体参参与与下下，溶溶菌菌酶酶也也可溶解某些革兰氏阴性菌。可溶解某些革兰氏阴性菌。3、防防御御素素 主主要要存存在在于于中中性性粒粒细细胞胞嗜嗜天天青青颗颗粒粒内内，也也分分布布于于人人肠肠细细胞胞和和体体液液中中。防防御御素能损伤细菌细胞膜，主要杀伤胞外菌。素能损伤细菌细胞膜，主要杀伤胞外菌。4、急性期蛋白、急性期蛋白 是是机机体体受受感感染染后后血血清清中中含含量量急急剧剧增增高高的的一一组组异异质质蛋蛋白白，包包括括C-反反应应蛋蛋白白和和甘甘露露糖糖结结合合凝凝集集素素（MBL）等等。活活化化补补体体发发挥挥溶溶菌菌和调理作用。和调理作用。5 5、细胞因子、细胞因子 （1 1）介导炎症反应）介导炎症反应 （2 2）引起发热和血中急性期蛋白及中性粒）引起发热和血中急性期蛋白及中性粒 细胞升高细胞升高 （3 3）激活免疫细胞）激活免疫细胞 （4 4）抑制病毒增殖）抑制病毒增殖 天然免疫应答天然免疫应答 固有免疫应答的作用时相固有免疫应答的作用时相一、瞬时固有免疫应答阶段（一、瞬时固有免疫应答阶段（04小时）小时）1、组织屏障的作用、组织屏障的作用2、补体旁路途径的作用、补体旁路途径的作用二、早期固有免疫应答阶段（二、早期固有免疫应答阶段（496小时）小时）1、细胞因子介导的炎症反应作用、细胞因子介导的炎症反应作用2、NK细胞、细胞、T细胞、细胞、NKT细胞的作用细胞的作用三、适应性免疫应答诱导阶段（三、适应性免疫应答诱导阶段（96小时之后）小时之后）天然（天然（固有）免疫应答的特点固有）免疫应答的特点 及其与适应性免疫应答的关系及其与适应性免疫应答的关系一、天然免疫应答的特点一、天然免疫应答的特点1、天然免疫细胞通过其膜表面模式识别、天然免疫细胞通过其膜表面模式识别 受体（受体（PRR）直接识别病原相关分子）直接识别病原相关分子 模式（模式（PAMP）2、在未经克隆扩增情况下迅速产生免疫作用、在未经克隆扩增情况下迅速产生免疫作用3、在免疫应答过程中，不能形成免疫记、在免疫应答过程中，不能形成免疫记 忆，通常也不会形成免疫耐受。忆，通常也不会形成免疫耐受。二、天然免疫应答的信号转导途径二、天然免疫应答的信号转导途径三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系1、固有免疫应答启动适应性免疫应答、固有免疫应答启动适应性免疫应答2、固有免疫应答影响特异性免疫应答类型、固有免疫应答影响特异性免疫应答类型3、固有免疫应答协助适应性免疫应答发挥免、固有免疫应答协助适应性免疫应答发挥免 疫效应。疫效应。四、固有免疫应答与适应性免疫应答的比较粘膜上皮细胞、吞噬细胞、树突状细胞、NK细胞、NKT细胞、T细胞、B1细胞补体、CK、抗菌蛋白、酶类物质即刻96小时模式识别受体，胚系基因直接编码，较少多样性直接识别病原体某些共有高度保守的分子结构，具有识别“非已”的能力不经克隆扩增和分化，迅速产生免疫作用，没有免疫记忆维持时间短主要参的分子作用时相识别受体识别特点作用特点维持时间主要参与的 细胞T细胞、B2细胞、APC特异性抗体96小时后启动特异性抗原识别受体、胚系基因片段发生重排，具有高度多态性T细胞识别APC提呈的抗原肽-MHC分子复合物；B细胞直接识别抗原表位具有高度特异性经克隆扩增和分化，成为效应细胞后发挥免疫作用，具有免疫记忆维持时间长特点固有免疫应答适应性免疫应答结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！44