(高)第11章药品上市后再评价.ppt

长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室1第十一章第十一章药品上市后再评价药品上市后再评价长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室2 内容提要：内容提要： 药品上市后再评价的药品上市后再评价的基本概念基本概念 药品上市后再评价的药品上市后再评价的主要内容主要内容 药品上市后再评价的药品上市后再评价的实施方式实施方式 药品上市后再评价的药品上市后再评价的技术方法技术方法 中药中药上市后的再评价上市后的再评价 小结小结长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室3回顾：药品开发与研究回顾：药品开发与研究新药新药： 我国未生产过的药品；我国未生产过的药品； 已生产过的药品改变剂型、给药途径、增加新已生产过的药品改变剂型、给药途径、增加新适应症或新适应症或新 复方制剂。复方制剂。未上市销售过的药品。未上市销售过的药品。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室4 新药分类：新药分类：? ? 化学药品；化学药品； 中药、天然药物；中药、天然药物； 生物制品；生物制品； 麻醉药品、精神药品；麻醉药品、精神药品； 医疗用毒性药品；医疗用毒性药品； 放射性药品；放射性药品； 生物体外诊断试剂生物体外诊断试剂长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室5新药研究的基本过程新药研究的基本过程长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室6新药研究过程新药研究过程1.1.临床前研究临床前研究 药药 学：学：制备工艺制备工艺、质量标准质量标准等等 长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室7药理学：药理学：药动学，药效学药动学，药效学毒理学：毒理学：急性、慢性毒性，特殊毒性急性、慢性毒性，特殊毒性长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室8申请专利申请专利长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室92. 2. 临床研究临床研究 clinical trial 期临床期临床 正常自愿者。正常自愿者。 20-3020-30例例，进行药物生物利用度实验和人体药物耐受性实验。，进行药物生物利用度实验和人体药物耐受性实验。 期临床期临床 病人病人 ，随机双盲法对照，随机双盲法对照，100100对对，选定最佳临床应用方案。，选定最佳临床应用方案。 期临床期临床 病人，随机双盲法对照，病人，随机双盲法对照，300300例例，对新药的安全性、有效性进行社会性考察。，对新药的安全性、有效性进行社会性考察。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室103. 3. 上市后药物监测上市后药物监测 post-marketing surveillance 期期：上市后广大病人群体中，：上市后广大病人群体中，20002000例例长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室11康泰克与新康泰克康泰克与新康泰克康泰克康泰克 2000.112000.11停用停用苯丙醇胺苯丙醇胺 PPAPPA：减充血剂，减轻鼻塞症状：减充血剂，减轻鼻塞症状氯苯那敏：消除或减轻流泪、打喷嚏和流涕氯苯那敏：消除或减轻流泪、打喷嚏和流涕新康泰克新康泰克 2001.92001.9上市上市伪麻黄碱伪麻黄碱 氯苯那敏氯苯那敏长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室12长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室13一、概念一、概念 药品上市后再评价药品上市后再评价 ？是根据是根据医药学最新学术成果医药学最新学术成果对已在市场使用的对已在市场使用的所有药品所有药品进行再评价进行再评价。第一节第一节 药品上市后再评价的基本概念药品上市后再评价的基本概念长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室14药理学药理学药剂学药剂学临床医学临床医学药物流行病学药物流行病学药物经济学药物经济学药物管理政策法规药物管理政策法规对已上对已上市药品市药品安全性安全性有效性有效性稳定性稳定性经济性经济性 概念概念长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室15二、药品上市后再评价的必要性二、药品上市后再评价的必要性研究一个创新药物约需研究一个创新药物约需1010年，且评审时有严格的标准和要年，且评审时有严格的标准和要求，但仍有许多问题不能完全掌握。求，但仍有许多问题不能完全掌握。研究的局限性：研究的局限性： 长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室16 人与实验动物的差异；人与实验动物的差异； 某些主观反应为人类特有；某些主观反应为人类特有； 某些皮肤反应某些皮肤反应, ,过敏及滞后反应在动物试验时难发现；过敏及滞后反应在动物试验时难发现； 病理因素可影响药物反应；病理因素可影响药物反应； 动物数有限。动物数有限。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室17 心得宁心得宁 选择性选择性1 1受体阻断剂。受体阻断剂。 经过严格审评后经过严格审评后19701970年英国上市，年英国上市，4 4年中年中2020多万人使用。多万人使用。 19721972年发现眼年发现眼- -粘膜粘膜- -皮肤综合征，一些病人失明。皮肤综合征，一些病人失明。 事后经重新审查认为该反应是不可预见的。事后经重新审查认为该反应是不可预见的。 假如有一种动物适合于观察这种反应，且要清楚地找到因果关假如有一种动物适合于观察这种反应，且要清楚地找到因果关系可能需要用系可能需要用5-105-10万万只动物。只动物。例：例：长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室18 年龄年龄 长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室19 新药上市前临床实验研究局限性的后果新药上市前临床实验研究局限性的后果 一些低频度或迟发性不良反应，很难在此期间被发现，尤一些低频度或迟发性不良反应，很难在此期间被发现，尤其是偶见和罕见不良反应；其是偶见和罕见不良反应； 不可能观察到受试药品对不可能观察到受试药品对特殊人群特殊人群的毒性作用，如老人、的毒性作用，如老人、儿童及器官功能异常者等；儿童及器官功能异常者等； 观测指标观测指标只限于实验设计规定的内容，观察临床反应，可只限于实验设计规定的内容，观察临床反应，可能被疏漏，导致临床评价的片面性。能被疏漏，导致临床评价的片面性。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室20药品上市后再评价的必要性药品上市后再评价的必要性长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室21露出的冰山露出的冰山冰山一角冰山一角 大部分药理作用；大部分药理作用； 不可避免的已知不良反应；不可避免的已知不良反应； 个体药代动力学指标；个体药代动力学指标； 单纯适应症的药效；单纯适应症的药效；长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室22水下部分的冰山水下部分的冰山 人群使用人群使用 人群疗效人群疗效 药物质量药物质量 合并症合并症, ,并发症并发症 药物经济学药物经济学 新适应症新适应症 新新ADR ADR 合并用药合并用药 长期使用的效果及长期使用的效果及ADRADR长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室23三、药品上市后再评价的目的三、药品上市后再评价的目的 为管理部门为管理部门制订政策制订政策提供依据提供依据 为临床为临床合理用药合理用药提供支持提供支持 发现罕见不良反应发现罕见不良反应长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室24 19981998年底，美国得出的结论是：年底，美国得出的结论是： 即使按照医嘱正常用法、用量来用药，全美国每年仍即使按照医嘱正常用法、用量来用药，全美国每年仍然会有然会有2020多万病人由于发生不良反应而导致病情恶化，多万病人由于发生不良反应而导致病情恶化，其中其中10.610.6万人因此死亡。万人因此死亡。 综上所述，由于药品上市前研究的局限性，决定了进综上所述，由于药品上市前研究的局限性，决定了进入临床使用的药品，必须在使用过程中不断进行再评价。入临床使用的药品，必须在使用过程中不断进行再评价。数据：数据：150150家医院提供的家医院提供的3939项研究报告项研究报告长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室25 第二节第二节 药品上市后再评价的主要内容药品上市后再评价的主要内容长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室261 1、疗效评价、疗效评价 评价在人群（大样本）中的评价在人群（大样本）中的 有效率；有效率； 长期效应；长期效应； 影响疗效的影响因素；影响疗效的影响因素；（治疗方案、年龄、生理状况、相互作用、食物等）（治疗方案、年龄、生理状况、相互作用、食物等） 发现新的适应症；发现新的适应症；长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室27老药新用阿司匹林的老药新用阿司匹林的11+111+1个新用途个新用途1 1降低脑卒中复发降低脑卒中复发 2 2治疗脑血栓治疗脑血栓3 3预防心肌梗死预防心肌梗死4 4预防心瓣膜术后血栓预防心瓣膜术后血栓 5 5预防静脉血栓预防静脉血栓 6 6治疗痛经治疗痛经 7. 7. 防治糖尿病眼底病变防治糖尿病眼底病变8 8预防老年痴呆预防老年痴呆 9 9可能具有降糖作用可能具有降糖作用 1010防癌作用防癌作用11 11 降血压降血压长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室28长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室29 氨基比林事件氨基比林事件时间：时间：1922192219341934年年原用：原用：作为一种新型的解热镇痛药物流行于欧美作为一种新型的解热镇痛药物流行于欧美结果：结果：造成众多用药者粒细胞缺乏，发生了口腔炎、发热、咽造成众多用药者粒细胞缺乏，发生了口腔炎、发热、咽喉疼痛等症状，在美国死亡喉疼痛等症状，在美国死亡19811981人，在欧洲死亡人，在欧洲死亡200200余人。余人。世界重大药品不良反应世界重大药品不良反应长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室30 二硝基酚二硝基酚时间：时间：三十年代初期三十年代初期原用：原用：减肥药减肥药结果：结果：到到19371937年人们发现这些国家的白内障患者大量增加，白年人们发现这些国家的白内障患者大量增加，白内障的发生率大约在内障的发生率大约在1%1%左右。左右。 磺胺酏磺胺酏 19371937年美国某工厂使用年美国某工厂使用二甘醇二甘醇代替酒精生产磺胺酏，用于代替酒精生产磺胺酏，用于治疗感染性疾病，结果有治疗感染性疾病，结果有300300多人发生肾功能衰竭，多人发生肾功能衰竭，107107人死亡。人死亡。 长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室31 氯碘羟喹氯碘羟喹时间：时间：于于19331933年上市年上市原用：原用：主要用于治疗阿米巴痢疾并能预防旅行者腹泻。主要用于治疗阿米巴痢疾并能预防旅行者腹泻。结果：结果：引起的亚急性脊髓视神经病。出现双足麻木、刺痛、寒引起的亚急性脊髓视神经病。出现双足麻木、刺痛、寒冷、全身无力等症状，约半数左右的病人伴有不同程度的瘫痪，冷、全身无力等症状，约半数左右的病人伴有不同程度的瘫痪，大约有大约有1/41/4的病人出现视力减退。造成的残疾人大约有的病人出现视力减退。造成的残疾人大约有1 1万多人，万多人，死亡约死亡约500500人。人。 长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室32 反应停事件反应停事件时间：时间：于于19561956年在原西德上市年在原西德上市原用：原用：主要治疗妊娠呕吐反应主要治疗妊娠呕吐反应结果：结果：临床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、临床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的拉丁美洲的1717个国家，美国由于种种原因并未批准该药在美国上市，只有个国家，美国由于种种原因并未批准该药在美国上市，只有少数患者从国外自己购买了少量药品。少数患者从国外自己购买了少量药品。 到到19601960年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚支接连在身体上，其形状酷似小，甚至没有臂部和腿部，手脚支接连在身体上，其形状酷似“海豹海豹”部部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室33 全世界超过全世界超过1 1万人！万人！ 长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室34 我国重大药品不良反应我国重大药品不良反应时间时间 药品药品 出现的不良反应出现的不良反应 后果后果 2020世纪世纪 甲喹酮甲喹酮 药物依赖性药物依赖性 丧失劳动能力丧失劳动能力6060年代年代 双氢埃托菲双氢埃托菲 药物依赖性药物依赖性 丧失劳动能力丧失劳动能力50-7050-70年代年代 四环素类抗生素四环素类抗生素 四环素牙四环素牙70-8070-80年代年代 米唑类驱虫药米唑类驱虫药 迟发性脑炎迟发性脑炎60-9060-90年代年代 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 耳聋耳聋9090年代年代 含马兜铃酸中毒含马兜铃酸中毒 肾毒性肾毒性9090年代年代 感冒通感冒通 血尿血尿2003-20052003-2005年年 葛根素注射液葛根素注射液 急性血管内溶血急性血管内溶血长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室35长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室36 亮菌甲素注射液治何病？亮菌甲素注射液治何病？“亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液”在临床上，一般用于急性胆囊炎、慢在临床上，一般用于急性胆囊炎、慢性胆囊炎发作、其他胆道疾病并发急性感染及慢性浅表性胃炎、性胆囊炎发作、其他胆道疾病并发急性感染及慢性浅表性胃炎、慢性浅表性萎缩性胃炎等疾病的治疗。慢性浅表性萎缩性胃炎等疾病的治疗。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室37 真相：真相： 经查齐齐哈尔第二制药有限公司的经查齐齐哈尔第二制药有限公司的质量管理体系存在严重质量管理体系存在严重漏洞。在亮菌甲素注射液的生产过程中，使用了漏洞。在亮菌甲素注射液的生产过程中，使用了工业用二甘醇工业用二甘醇，导致多名患者死亡！导致多名患者死亡！ “亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液”含有不明成分的杂含有不明成分的杂质，为假药。质，为假药。 长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室38长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室39生产于安徽华源生生产于安徽华源生物药业有限公司的物药业有限公司的“欣弗欣弗”注射液，注射液，医学名称叫克林霉医学名称叫克林霉素磷酸酯葡萄糖注素磷酸酯葡萄糖注射液。射液。该药临床上该药临床上主要用于敏感的革主要用于敏感的革兰阳性菌、厌氧菌兰阳性菌、厌氧菌引起的多种感染。引起的多种感染。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室40 真相：真相： 经查，该公司经查，该公司未按批准的工艺参数灭菌未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度降低灭菌温度，缩缩短灭菌时间短灭菌时间，增加灭菌柜装载量增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。和热原检查不符合规定。 长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室41长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室42长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室43长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室44长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室453 3、经济学评价经济学评价 运用药物经济学理论与方法，通过成本和相应效应两方运用药物经济学理论与方法，通过成本和相应效应两方面进行鉴别、比较、决定最佳方案，以最大限度的合理利用面进行鉴别、比较、决定最佳方案，以最大限度的合理利用现有药物资源。现有药物资源。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室46长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室47药品上市后再评价的组织机构：药品上市后再评价的组织机构：长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室48 组织机构：组织机构： 政府：政府：1 1、国务院药品监督管理部门国务院药品监督管理部门负责药品上市后再评价工作；负责药品上市后再评价工作；2 2、SFDASFDA药品评价中心药品评价中心主要负责药品试产期及上市后的再评价和药品淘汰筛主要负责药品试产期及上市后的再评价和药品淘汰筛选的技术业务组织工作、药品不良反应检测的技术业务组织工作等。选的技术业务组织工作、药品不良反应检测的技术业务组织工作等。3 3、省级省级FDAFDA协助监督管理本行政区内的药品上市后再评价工作；协助监督管理本行政区内的药品上市后再评价工作；长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室49长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室50长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室51长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室52 医疗机构医疗机构 是药品上市后再评价的具体操作实施单位。是药品上市后再评价的具体操作实施单位。 药品生产、经营企业药品生产、经营企业 是药品上市后再评价的主体。是药品上市后再评价的主体。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室53长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室54 日本概况：日本概况： （日本是亚洲第一个以法规形式确定上市药品再评价的国家。）（日本是亚洲第一个以法规形式确定上市药品再评价的国家。） 日本日本7070年代建立了年代建立了2 2个制度个制度 再审查制度再审查制度 新药上市后头新药上市后头4-64-6年年 再评价制度再评价制度 所有在用药品所有在用药品 日本药品上市后监测形成日本药品上市后监测形成再审查再审查、再评价再评价和和ADRsADRs报告报告制度三根支柱支撑结构，使药品上市后的监测法制化、系统化。制度三根支柱支撑结构，使药品上市后的监测法制化、系统化。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室55日本：日本：如遇下列任何一种情况的均将撤销其生产、销售和使用资格：如遇下列任何一种情况的均将撤销其生产、销售和使用资格：有效性未得到证实的；有效性未得到证实的；与有效性相比，有害作用更显著；与有效性相比，有害作用更显著；无使用价值的；无使用价值的；性状、质量明显不合格的。性状、质量明显不合格的。各国药品上市后再评价的处理方式：各国药品上市后再评价的处理方式：长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室56美国：美国：发出临床治疗警告；发出临床治疗警告；修改药品说明书；修改药品说明书；对存在较严重安全隐患，但临床急需或没有更好的替代治疗对存在较严重安全隐患，但临床急需或没有更好的替代治疗药品，采取限制使用措施；药品，采取限制使用措施；发布临床用药指南；发布临床用药指南；药品被召回，暂停药品生产或销售；药品被召回，暂停药品生产或销售；药品被撤销上市权。药品被撤销上市权。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室57中国：中国： 一般情况下，责令修改药品说明书，限制其使用范围，暂一般情况下，责令修改药品说明书，限制其使用范围，暂停生产、销售和使用，将非处方药转换为处方药等；停生产、销售和使用，将非处方药转换为处方药等； 对疗效不确、不良反应大的应撤销药品批准证明文件等措施。对疗效不确、不良反应大的应撤销药品批准证明文件等措施。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室58 药品上市后再评价方法很多，根据评价目的确定方法，常药品上市后再评价方法很多，根据评价目的确定方法，常采用采用药物流行病学和临床试验药物流行病学和临床试验相结合的方式。相结合的方式。 如评价有效性与安全性：如评价有效性与安全性： 有效性：确定疗程、假设试验、个别性研究有效性：确定疗程、假设试验、个别性研究 安全性：长期使用、广泛筛选、集中性研究安全性：长期使用、广泛筛选、集中性研究第四节第四节 药品上市后再评价的技术方法药品上市后再评价的技术方法长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室59一、评价研究的内容与步骤一、评价研究的内容与步骤 文献收集与整理；文献收集与整理； 调研；调研； 临床试验（临床试验（严重不良反应不允许重复试验严重不良反应不允许重复试验）；）； 结果处理结果处理: :( (对结果进行统计分析：对结果进行统计分析：RRRRRR、NNTNNT、Meta-analysisMeta-analysis法）法）结果处理结果处理: :统计学与临床意义统计学与临床意义长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室60二、再评价结果的管理二、再评价结果的管理 药品管理部门根据评价结果，通过对药品使用的风险和药品管理部门根据评价结果，通过对药品使用的风险和效益比，对其综合评价后采取相应管理措施：效益比，对其综合评价后采取相应管理措施： 停止生产和流通停止生产和流通 修改适应证修改适应证 修改注意事项修改注意事项 进行深入研究进行深入研究长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室61 中药上市后再评价的方法模式与化学药物总体差不多，中药上市后再评价的方法模式与化学药物总体差不多，但要认清几个基本问题。但要认清几个基本问题。1 1、中药的安全性问题、中药的安全性问题 传统中药安全吗？！传统中药安全吗？！ 关木通关木通马兜铃酸致肾衰马兜铃酸致肾衰 中药现代化安全性增加了吗？！中药现代化安全性增加了吗？！ 鱼腥草鱼腥草其注射剂致死案例其注射剂致死案例第五节第五节 中药上市后的再评价中药上市后的再评价长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室62 2 2、中药的有效性问题、中药的有效性问题 中成药品种多，数量庞大，中成药品种多，数量庞大， 是否存在鱼龙混杂？！是否存在鱼龙混杂？！长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室63小结：小结：一、一、我国药品上市后再评价的我国药品上市后再评价的有序有序开展：开展： 1988 1988 年在北京、上海等年在北京、上海等10 10 个医疗单位设立了药品不良反应个医疗单位设立了药品不良反应监测试点。监测试点。 1989 1989 年成立了卫生部药品不良反应监察中心。年成立了卫生部药品不良反应监察中心。 1998 1998 年加入了年加入了WHO WHO 国际药品监察合作计划。国际药品监察合作计划。 2001 2001 年国家药品不良反应监测中心局域网正式开通。年国家药品不良反应监测中心局域网正式开通。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室64长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室65小结：小结：二、药品上市后再评价是一项利国利民的系统工程！二、药品上市后再评价是一项利国利民的系统工程！ 据调研据调研19851985-2002-2002检索相关论文，检索到检索相关论文，检索到 化学药品再评价化学药品再评价文献文献40304030篇篇 评价方法以评价方法以临床实验临床实验为主（占为主（占90%90% ）且样本量多为）且样本量多为50-10050-100例例（占（占40%40%），而），而50005000例以上的大样本仅例以上的大样本仅1818篇（占篇（占0.45%0.45%）。）。 中药中药50%50%以上没有开展再评价工作。以上没有开展再评价工作。 因此，因此，还有大量的工作需要我们去做和完善。还有大量的工作需要我们去做和完善。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室66小结：小结： 药品药品上市后再评价涉及药理学、药剂学、药物治疗学、上市后再评价涉及药理学、药剂学、药物治疗学、药物经济学及药品信息学多个领域，因此，临床药师要担当药物经济学及药品信息学多个领域，因此，临床药师要担当重要的责任也应发挥重要作用。重要的责任也应发挥重要作用。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室67