治疗药物监测--TDM-与给药方案优秀PPT.ppt

第一节 治疗药物监测一、概述治疗药物监测therapeutic drug mornitoring，TDM又称为临床药代动力学监测（临床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM）。TDM的定义的定义l定义：通过灵敏牢靠的方法，检测病人血液或其定义：通过灵敏牢靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，获得有关药动学参数，应它体液中的药物浓度，获得有关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和平安性。药物治疗的有效性和平安性。lTDM的运用，使临床医生在赐予患者药物治疗的运用，使临床医生在赐予患者药物治疗的时候，能通过监测血药浓度知道为什么患者在的时候，能通过监测血药浓度知道为什么患者在特定药物剂量治疗下反应不佳，或者即便赐予标特定药物剂量治疗下反应不佳，或者即便赐予标准药物治疗剂量仍旧出现药物副作用。准药物治疗剂量仍旧出现药物副作用。TDM的临床意义的临床意义l使给药方案个体化 l诊断和处理药物过量中毒 l进行临床药代动力学和药效学的探讨，探讨新药的给药方案 l提高治疗成功率 l降低治疗费用 l避开法律纠纷药物体内过程与血液中的药物的关系药物体内过程与血液中的药物的关系 名称名称浓度范围浓度范围名称名称浓度范围浓度范围洋地黄毒甙洋地黄毒甙1430g/L普鲁卡因胺普鲁卡因胺48mg/L地地高高辛辛0.92g/L普萘洛尔普萘洛尔2050g/L苯妥英钠苯妥英钠1020mg/L安安定定0.52.5g/L扑扑米米酮酮1020mg/L格鲁米特格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥苯巴比妥1020mg/L甲丙氨酯甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪酰胺咪嗪38mg/L甲甲喹喹酮酮5mg/L乙乙琥琥胺胺3050mL/l奎奎尼尼丁丁25mg/L利多卡因利多卡因1.54mg/L磺胺嘧啶磺胺嘧啶80150mg/L去甲替林去甲替林50140g/L磺胺异噁唑磺胺异噁唑90100mg/L茶茶碱碱1020mg/L水杨酸盐水杨酸盐150300mg/L甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲5396mg/L丙丙咪咪嗪嗪50160g/L 一些药物的平安有效血清药物浓度范围 传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。明显，不同的患者对剂量的需求是不同的。这一不同源于下列多种因素:个体差异。药物剂型给药途径及生物利用度。疾病状况。合并用药引起的药物相互作用等等。l只有针对每个病人的具体状况制定出给药方案(个体化给药方案)，才可能使药物治疗平安有效。l在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医生缺少推断药物在体内状况的客观指标，也就无从找出上述因素中是哪些在起作用。l抗心律失常药普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较窄，当过量时亦会引发心律失常，仅靠临床视察，有时无法区分是剂量不足未达到疗效还是过量引起的毒性反应，难以确定平安有效的剂量。l按常规剂量给药时，对有些人而言可能过低，导致治疗失败；而对另一些人而言，则可能引起毒性反应。举例：前者常被误认为是药物无效(或选择不当)，后者则被认为是病人对药物的耐受性太差，因此放弃运用，甚至最终有可能认为该例心律失常难以治疗。而事实上，患者的心脏却可能始终未能处于有效的药物浓度限制之下。多年来，国内外以充分确定TDM对药物治疗的指导与评价作用:例如，通过TDM和个体给药方案，使癫痫发作的限制率从47：提高到74。在TDM之前，老年心衰患者运用地高辛时，中毒率达44，经TDM及给药方案调整后；中毒率限制在5以下。二二.血药浓度与药理效应血药浓度与药理效应l对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。与药物的受体部位的浓度呈正比。l干脆测定受体部位的浓度是一件很困难的事，干脆测定受体部位的浓度是一件很困难的事，目前尚无法做到目前尚无法做到l通常我们只能测定血液中的药物浓度。血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个可逆的平衡。因此，血液中的药物浓血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度度间接反映了药物在受体部位的浓度。l药理作用与血药浓度相关性药理作用与血药浓度相关性强于与每日总剂量的相关性强于与每日总剂量的相关性举例：举例：l如保保泰泰松松的抗炎有效剂量在兔与人分别为300mgkg及10mgkg，相差达几十倍，但有效血浓度都在1020gml之间。而剂量与血药浓度之间的相关较差。l有探讨报道，42例癫痫病人服用苯妥英钠，每日剂量均为300mg时测得血清苯妥英钠浓度相差很大。l在有效范围内(1020gm1)的仅11例(26.2)，低于10gm1的23例(54.8)，高于20gml的8 例(19)，其中有三例超过30gml。三三TDM的临床指征的临床指征l在临床上，并不是全部的药物或在全部的状况下都须要进行TDM。l血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血浓监测。l一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。（一）（一）TDM的临床指征的临床指征药物的有效血浓度范围狭窄。同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药；具有非线形药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等；肝肾功能不全或衰竭的患者运用主要经肝代谢消退（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期运用后产生耐受性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或上升），以及缘由不明的药效变更；怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的。合并用药产生相互作用而影响疗效的；需进行TDM的药物 分分 类类 药药 品品强心甙强心甙地高辛、洋地黄毒甙地高辛、洋地黄毒甙抗癫痫药抗癫痫药苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺丙戊酸钠、乙琥胺抗心律失常药抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等受体阻断剂受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药平喘药氨茶碱氨茶碱抗抑郁药抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药抗躁狂症药碳酸锂碳酸锂免疫抑制药免疫抑制药环孢素环孢素A抗生素抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等（二）（二）确定是否进行确定是否进行TDM的原则的原则l并不是全部的状况下都要进行TDM的。l即使那些须要TDM的药物也没有必要进行常规监测。lTDM有其临床指征的，具体的指征因药而异。下列问题是近年来有关TDM临床指征的一般性原则，在确定TDM前应当明确。a.病人是否运用了适用其病症的最佳药物？b.药效是否不易推断？c.血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？d.药物对于此类病症的有效范围是否很窄？e.药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不行预料？f.疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？g.血药浓度测定的结果是否会显著变更临床决策并供应更多的信息？假如上述问题都得到了确定的回答，则TDM将是合理和有意义的。四、四、TDM的实施方法的实施方法（一）TDM流程申请申请取样取样数据数据处理处理测定测定结果的结果的解释解释(二二)取样时间取样时间l单剂量给药时，依据药物的动力学特点，选择药物在平稳状态时取血。l多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度(平安有效范围)的符合程度。多在下一次给药前实行血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。l怀疑中毒或急救时，随时采血。（三）测定什么（三）测定什么1.原形药物浓度2.游离药物浓度3.活性代谢物4.对映体的监测(四四)血药浓度的测定方法血药浓度的测定方法l光谱法l色谱法l免疫法1.光谱法光谱法l紫外分光光度法l荧光分光光度法优点：优点：a：设备简：设备简洁洁 b：费用低：费用低廉廉缺点：缺点：a：操作繁琐b：灵敏度低c：专一性差 2.色谱法色谱法l薄层层析l气相色谱l高效液相色谱法（HPLC）优点：优点：a：灵敏度、特异性、重复性均佳 b：可对多种药物同时检测缺点：缺点：a：技术要求高b：预处理繁琐c：通量不够 l液质联用（LC-MS）确定分子结构l高效毛细管电泳法(HPCE)手性药物2.免疫法免疫法l放射免疫法(RIA)l荧光偏振免疫法(FPIA)l受体结合法(RBA)l微粒子酶免分析法（MEIA）血药浓度测定仪器血药浓度测定仪器l仪器：美国雅培公司IMX全自动快速免疫分析系统和TDX分析仪。荧光偏振免疫法荧光偏振免疫法(FPIA)当荧光素同大的抗体分子结合时，它不能自由地转动，且发出的绿光同蓝色激发光在同一平面，偏振被保留下来。相反，若荧光素没有同抗体结合，可以自由转动，发出的绿光总是与蓝色激发光在不同的平面，偏振便消逝了。因此，在溶液中分子的旋光偏振的程度与分子的体积大小成正比，与荧光素转动速度成反比。在试剂盒内包括确定量的荧光素标记药物，即标记抗原(F-Ag)，以及确定量的抗体(Ab)。二者在试管内混合后将形成抗原抗体结合物(F-Ag-Ab)，变更标记抗原的荧光偏振度。偏振度的变更程度与F-Ag-Ab的浓度呈正相关。假如试管内加有血样，其中的药物(抗原Ag)将会与标记抗原F-Ag竞争抗体(Ab)，生成Ag-Ab复合物，而使F-Ag-Ab的生成量削减。血药浓度越高，Ag-Ab成越多，而F-Ag-Ab生成越少，荧光偏振度的变更越小；亦即待测样品中药物浓度与其荧光偏振度成反比关系。这一关系成为我们定量测定血药浓度的基础。五五TDM结果的说明结果的说明l对TDM结果的说明关系到临床决策，意义重大，必需结合病人的临床状况细致分析，才能对药效及平安性作出推断。（一）（一）TDM结果说明的内容结果说明的内容l了解患者状况，建立药历l依据信息，设计个体化方案l治疗方案调整(二二)有效血药浓度范围有效血药浓度范围l多数药物的血药浓度血药浓度与药理效应药理效应具有良好的相关性。这种相关性甚至持续到血药浓度与毒副毒副反应反应程度相关上。l有效血药浓度范围(therapeutic range)通常是指最低有效浓度最低有效浓度(minimum effect(minimum effect concentrationconcentration，MEC)MEC)与最低中毒浓度与最低中毒浓度(minimum toxic concentration(minimum toxic concentration，MTC)MTC)之间的之间的血药浓度范围。血药浓度范围。依据血药浓度与药效的关系，可将血药浓度划分为三个范围：无效范围、治疗范围与中毒范围 血浆药物浓度与药效的关系血浆药物浓度与药效的关系治疗范围治疗范围中毒范围中毒范围无效范围无效范围最大耐受浓度最大耐受浓度最小最小有效浓度有效浓度l有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床视察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个人和每一个具体状况。l比如，一般人的茶碱有效浓度范围是1020gml，而有的老年患者的有效浓度仅为4gml，当其血浓度达到10.7gml（一般人的MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。l这些现象表明，血药浓度与药理效应之间的相关可能因某些因素如苍老、疾病、合并用药等而产生变异，致使有效浓度范围在某个病人体内显著地不同于一般人。l为了避开死搬硬套有效浓度所造成的治疗失误，近年来有人提出目标浓度的概念。l与有效浓度范围不同，目标浓度无确定的上下限也不是大量数据的统计结果，而是依据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值。（三）驾驭必要的资料（三）驾驭必要的资料 首先应当重视病人资料的收集。下述资料均与血药浓度的说明有关。1.年龄 2.体重、身高 3.合并用药 4.剂量、服药时间、采血时间 5.病史、用药史、诊断、肝肾功能、血 浆蛋白含量等 6.病人的依从性 7.其他疾病的影响 其次节其次节给药方案设计及调整给药方案设计及调整 临床给药方案，在依据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等。设计或调整给药方案，首先必需明确两点：(1)目标血药浓度范围 (2)药代动力学参数的确定一、给药方案的设计一、给药方案的设计（一）负荷剂量和维持剂量（二）给药方案1.半衰期短的药物2.半衰期中等的药物3.半衰期长的药物负荷剂量负荷剂量血管外给药 Ass=CSSVd/F血管内给药 Ass=CSSVd静脉推注+静滴 负荷剂量 Ass=1.44t1/2 D/维持剂量 D/给药方案设计给药方案设计(时间时间)l一依据半衰期确定给药方案半衰期短，治疗窗宽，如青霉素：适当增加剂量和给药间隔，；TI小，实行静滴，如氨茶碱；半衰期长：给药间隔短，削减波动依据平均稳态血药浓度依据平均稳态血药浓度l单室模型多剂量静滴使使Css限制在确定范围内的给药方案限制在确定范围内的给药方案l单室模型多次静注二、利用血药浓度调整给药方案二、利用血药浓度调整给药方案(一)稳态一点法 多次用药当血药浓度达到稳态水平常，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可依据下式对原有的给药方案进行调整。D=D(C/C)D原剂量 C目标浓度 D校正剂量 C测得浓度多次用药多次用药 CSS=F/CLD/CSS（已达到的）/D/（现用的）=CSS（须要的）/D/（调整的）给药速度 (1)运用该公式的条件是，血药浓度与剂量成线性关系。(2)采血必需在血药浓度达到稳态后进行，通常多在下一次给药前，所测即为偏谷浓度。l例：某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次，每次100mg，两天后在服药前采血（谷浓度），测得血药浓度4.0g/ml，求该病人的调整剂量？l解：茶碱的t1/2为7.7小时，两天后已达稳态。茶碱的有效浓度最低值一般为7g/ml，因此设C=8g/ml，原剂量D1003，测得血药浓度C4.0g/ml。8D=1003 =600 mg 4l代入上式得：若按每日3次给药，则每次剂量为200mg。即每次剂量由原100mg，调整为每次剂量200mg。(二二)重复一点法重复一点法l对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人，往往须要依据其个体参数值来设计给药方案。lRitschel在70年头末提出了简便的方法，重复一点法。利用此方法只需采血两次，即可求算出与给药方案相关的两个重要参数，消退速率常数(K)和表观分布容积(V)。