临床药理学 第10章遗传药理学与临床用药.ppt

临床药理学 第10章遗传药理学与临床用药 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望主要内容遗传药理学的基本概念遗传药理学的基本概念 遗传因素对药动学的影响遗传因素对药动学的影响 药物氧化代谢酶的基因多态性 药物代谢转移酶基因多态性 药物转运体基因多态性 遗传因素对药效学的影响遗传因素对药效学的影响 药物效应酶的基因多态性 药物受体基因多态性 遗传药理学遗传药理学（Pharmacogenetics）定义研究内容 探讨药物反应个体差异与遗传的关系；阐明遗传变异的分子基础和临床意义；建立药物引起异常反应的预测方法；分析药物对遗传基因的影响；研究遗传病的药物治疗和基因治疗。第一节遗传药理学的基本概念遗传多态性（genetic polymorphism）单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNPs）单倍体（haplotype）连锁不平衡（linkage disequilibrium,LD）限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism,RFLP）单基因遗传 常染色体显性遗传；常染色体隐性遗传；X连锁显性遗传；X连锁隐性遗传。多基因遗传 第二节 遗传因素对药动学的影响 吸收：内因子缺乏与幼年型恶性贫血；内因子缺乏与幼年型恶性贫血；分布：遗传性甲状腺素结合球蛋白缺陷与甲亢；遗传性甲状腺素结合球蛋白缺陷与甲亢；代谢：CYP2C19的遗传多态性与抗溃疡治疗；的遗传多态性与抗溃疡治疗；排 泄：有有 机机 阴阴 离离 子子 转转 运运 肽肽 基基 因因 突突 变变 与与 新新 生生 儿儿 高胆红素血症。高胆红素血症。概概 述述常见引起药物代谢和转运缺陷的酶或蛋白药物氧化代谢酶的基因多态性药物氧化代谢酶的基因多态性CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5 药物代谢转移酶药物代谢转移酶的的基因多态性基因多态性UGT、GST、NAT 药物转运体药物转运体的的基因多态性基因多态性OATP、P-gp一、药物氧化代谢酶的基因多态性一、药物氧化代谢酶的基因多态性1.CYP2C9l基因定位基因定位：10q24.2。l基因结构基因结构：9个外显子、8个内含子，全长55kb，编码490个氨基酸的蛋白。l功能功能：催化约12%临床常用药物，包括药物（华法林、甲苯磺丁脲）、前药（如环磷酰胺）和前致癌物、激素和内源性物质（如孕酮、睾酮。）等位基因多态性等位基因多态性：CYP2C9*2*12。对药物作用的影响对药物作用的影响：CYP2C9*3、CYP2C9*2 华法林；CYP2C9*3 甲苯磺丁脲、格列吡嗪。2.CYP2C19l基因定位：基因定位：10q24.124.3。l基因基因结构：9个外显子和5个内含子，全长约55kb。l代谢底物代谢底物：药物（S-美芬妥英、奥美拉唑、普萘洛尔、地西泮、氯胍、丙米嗪、黄体酮等）。等位基因等位基因：18种 人群分型为人群分型为强代谢型（EMs）、弱代谢型（PMs）。对药物作用的影响对药物作用的影响：PM与抗溃疡病药物疗效；CYP2C19*2可导致特罗地林 。3.CYP2D6l基因定位：基因定位：22q13.1。l基因结构：基因结构：全长9432 bp，编码497个氨基酸的蛋白。l代谢底物：代谢底物：多达80余种。l突变基因突变基因：70 多种。人群分型为人群分型为超强代谢者(UM)、强代谢者(EM)、中强代谢者(IM)、弱代谢者(PM)。l对药物作用的影响：对药物作用的影响：PM 氟西汀、抗精神病类药物。经经CYP2D6代代谢谢的的药药物物类类 别别药药 物物受体阻断药受体阻断药烯丙洛尔、丁呋洛尔、美托洛尔、布尼洛尔烯丙洛尔、丁呋洛尔、美托洛尔、布尼洛尔、受体阻断药受体阻断药卡维洛尔卡维洛尔抗心律失常药抗心律失常药奎尼丁、恩卡尼奎尼丁、恩卡尼、司巴丁、氟卡胺、普罗帕酮、阿普林定、司巴丁、氟卡胺、普罗帕酮、阿普林定降压药降压药异喹胍、胍生、吲哚拉明异喹胍、胍生、吲哚拉明抗心绞痛药抗心绞痛药哌克昔林、特罗地林哌克昔林、特罗地林镇痛药镇痛药曲马多曲马多抗精神病药抗精神病药奋乃静、氟哌啶醇、利螺环酮、硫利达嗪、珠氯噻醇奋乃静、氟哌啶醇、利螺环酮、硫利达嗪、珠氯噻醇止咳平喘药止咳平喘药可待因、甲氧苯丙胺、右美沙芬可待因、甲氧苯丙胺、右美沙芬降血糖药降血糖药苯乙双胍苯乙双胍三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪、地昔帕明、去甲替林阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪、地昔帕明、去甲替林其他抗抑郁药其他抗抑郁药阿米夫胺、溴法罗明、马普替林、帕罗西汀、托莫西汀阿米夫胺、溴法罗明、马普替林、帕罗西汀、托莫西汀5-HT拮抗剂拮抗剂托烷司琼托烷司琼4.CYP3Al基因定位：基因定位：q21.322.1。l代代谢谢底底物物：介导50经CYP450代谢的药物作用，如咪达唑仑、芬太尼、洛伐他汀、辛伐他汀。l等位基因等位基因：CYP3A4：30余种，CYP3A4*1B CYP3A4*19。CYP3A5：CYP3A5*1A CYP3A5*7。l对药物作用的影响对药物作用的影响 CYP3A5*3：咪达唑仑。二、药物代谢转移酶基因多态性二、药物代谢转移酶基因多态性 1.尿苷二磷酸尿苷二磷酸-葡糖醛酸转移酶葡糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyltransgerase,UGT）家族成员家族成员：19种，UGT1和UGT2最重要。UGT1基因定位基因定位：2q37。基因结构基因结构：13种不同外显子和4个共同外显子。亚家族亚家族成员成员：UGT1A1、1A310。对药物作用的影响：对药物作用的影响：UGT1A1*28 伊立替康；UGT1A9*3 霉酚酸酯。UGT2基因定位基因定位：4q13。亚家族成员：亚家族成员：UGT2A、UGT2B。2.谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-转移酶转移酶（glutathione S-transferase,GST）GST类型类型GST亚型亚型染色体定位染色体定位GST-GSTA1、A2、A3、A46p12GST-GSTM1、M2、M3、M4、M51p13.3GST-GSTP111q13GST-GSTT1、T222q11.2GST-GSTS114q24.3 基因多态性：GSTM1、GSTT1、GSTP1。对药物作用的影响：GSTP1：氟尿嘧啶-奥沙利铂治疗。人类人类GST分型及染色体定位分型及染色体定位3.N-乙酰基转移酶乙酰基转移酶（N-acetyltransferase,NAT）亚型：亚型：NAT1、NAT2。基因定位：基因定位：8p21.123.1，87%同源性。等位基因多态性：等位基因多态性：NAT1：野生型：NAT1*4；突变型：NAT1*3、NAT1*10、NAT1*11 NAT1*14、NAT1*15、NAT1*17。NAT2：野生型：NAT2*4；突变型：NAT2*5A、NAT2*5B、NAT2*5C NAT2*6A、NAT2*6B、NAT2*7B NAT2*13、NAT2*14A。药药物物表型表型临临 床床 意意 义义异烟异烟肼肼慢乙慢乙酰酰化化常常规剂规剂量量时时易易发发生外周神生外周神经经炎炎 快乙快乙酰酰化化亚亚洲人肝毒性作用甚洲人肝毒性作用甚为为普遍普遍一周一次异烟一周一次异烟肼肼的治的治疗疗方案用于开放性方案用于开放性结结核核时疗时疗效效较较差差肼肼屈屈嗪嗪慢乙慢乙酰酰化化可可发发生抗核抗体和系生抗核抗体和系统统性性红红斑狼斑狼疮样综疮样综合征合征快乙快乙酰酰化化治治疗疗高血高血压时压时需需较较大大剂剂量量柳氮磺吡柳氮磺吡啶啶慢乙慢乙酰酰化化治治疗风疗风湿性关湿性关节节炎患者的炎患者的疗疗效效较较好好特特别别是血液、消化系是血液、消化系统统的不良反的不良反应发应发生率增高生率增高快乙快乙酰酰化化高高铁铁血血红红蛋白蛋白浓浓度升高度升高氨苯氨苯砜砜慢乙慢乙酰酰化化血液系血液系统统不良反不良反应较应较多多快乙快乙酰酰化化需需较较大大剂剂量治量治疗疗疱疹疱疹样样皮炎皮炎普普鲁鲁卡因胺卡因胺慢乙慢乙酰酰化化易易发发生系生系统统性性红红斑狼斑狼疮样综疮样综合征，或合征，或发发生生较较早早快乙快乙酰酰化化用用标标准准剂剂量治量治疗疗心心脏脏患者患者时时，易，易发发生室性期前收生室性期前收缩缩乙酰化代谢多态性与药物效应乙酰化代谢多态性与药物效应 三、药物转运体基因多态性三、药物转运体基因多态性1.有机阴离子转运肽有机阴离子转运肽（organic anion-transporting polypeptide,OATP）家族成员家族成员：11个。功能功能：转运多种内源物（如甲状腺激素、类前列腺素）和外源物（如心血管系统药、非甾体类肌松药）。基因多态性对药物作用的影响基因多态性对药物作用的影响：OATP1B1：OATP1B1*5普伐他汀、伊立替康；OATP2B1：G1564T突变磺溴酞钠。2.P-糖蛋白糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）基因定位：基因定位：7q21.1，由MDR1基因编码。相对分子质量：相对分子质量：170 000。作用底物：作用底物：较为广泛，包括多种抗肿瘤药、抗生素、心血管系统药、强心苷类、-受体阻滞药等。基因多态性：基因多态性：48个SNPs，有种族差异。对药物作用的影响：对药物作用的影响：MDR13435 TT基因型 地高辛；MDR1*2 伊立替康。第三节 遗传因素对药效学的影响一、药物效应酶的基因多态性一、药物效应酶的基因多态性 1.葡萄糖葡萄糖-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase,G-6-PD）磷酸戊糖旁路代谢与谷胱甘肽保护作用磷酸戊糖旁路代谢与谷胱甘肽保护作用 等等位位基基因因：在在X染染色色体体长长臂臂，长长20 kb，含含一一个个长长1548 bp的的编编码码序序列列，表表现现多多态态性性，有有种种族族差异；差异；对对药药物物的的影影响响：服服用用某某些些药药物物（如如抗抗疟疟药药、解解热热镇镇痛痛药药、抗抗菌菌药药）和和食食物物后后，可可出出现现急急性性溶溶血（血（X连锁不完全显性遗传）。连锁不完全显性遗传）。2.维生素维生素K K环氧化物还原酶环氧化物还原酶(vitamin K epoxide reductase,VKOR)香豆素类药物的抗凝作用香豆素类药物的抗凝作用VKORC1基因（主要亚单位）基因（主要亚单位）基因定位：基因定位：16q11.2，全长约4 kb。基因多态性：基因多态性：常见：C1173T、G3730A、G-1639A G1639A与C1173T存在连锁不平衡效应 有种族和个体差异。对药物作用的影响：对药物作用的影响：影响华法林的用药剂量；可出现香豆素类耐受（属常染色体显性遗传）。二、药物受体基因多态性二、药物受体基因多态性 1.1肾上腺素受体肾上腺素受体（1 adrenergic receptor）基因定位：基因定位：10q2426，全长2.4 kb。SNPs 位点位点：18个，11个置换，7个颠换。基因多态性：基因多态性：A145G、G1165C。对药物作用的影响：对药物作用的影响：1受体阻滞剂抗高血压病的治疗效果；与Ser49Gly及Gly389Arg多态性的单倍体有关；1肾上腺素受体单倍体可作为美托洛尔抗高血压疗效的预测指标。2.血管紧张素血管紧张素1型受体型受体（angiotensin type receptor,AT1）基因定位：基因定位：3q2125，有5个外显子，编码含359个氨基酸残基的受体蛋白 。SNPs位点：位点：5个T573C、A1062G、A1166C、G1517T、A1878G。与与高血压发病和药物作用的关系高血压发病和药物作用的关系 A1166C突变血管紧张素反应性；A1166C多态性 洛沙坦抑制高血压性心脏病胶原蛋白形成。