乳腺癌综合治疗现状.ppt

乳腺癌综合治疗现状 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望 乳腺癌是女性中常见的恶性肿瘤，全球每年约有120万妇女患乳腺癌，50万人死于乳腺癌。我国虽属乳腺癌低发地区，但随着生活水平的提高和家庭人口的简单化，近几年有明显上升的趋势。流行特点地区性地区性 全球范围，北美、北欧是乳腺癌的高发地区，亚、非及拉美地区是发病率较低的地区。在国内，沿海大城市的发病率及死亡率高于内陆地区。人群分布人群分布本病的绝大多数是女性，男性乳腺癌仅占乳腺癌的1左右。年龄分布年龄分布30岁内少见，4550岁的发病率较高，绝经后发病率继续上升，到70岁达到最高峰。病因因素 1.初潮年龄2.绝经年龄3.周期间隔4.初产年龄5.哺乳家族聚集性家族聚集性 家属一级亲属中有乳腺癌者，其发生乳腺癌的危险性较正常人群高23倍，危险性又与家属成员中乳腺癌发生年龄及是否患双侧乳腺癌有关。乳腺癌患者易感基因乳腺癌患者易感基因 BRCA1BRCA1和和BRCA2BRCA2 调节细胞生长、分化调节细胞生长、分化 显性相关突变频率显性相关突变频率0.33%,(5%)0.33%,(5%)与与25%25%乳腺癌患者联锁乳腺癌患者联锁女性女性BRCA1BRCA1突变携带者突变携带者:87%87%终身危险度终身危险度:20%,4020%,40岁岁;51%,50;51%,50岁岁;87%,70;87%,70岁岁乳腺良性疾病乳腺良性疾病 尚无证据证明，乳腺良性病变是癌前病变，良性病变中乳腺癌发病率高可能因良性病变增加致癌物质的易感性；也可能二者有共同的危险因素。Kodlin报告2900例病理证实的腺纤维瘤的妇女，随访发现患乳腺癌的危险性增加6倍。激素替代疗法激素替代疗法美国绝经期妇女约20应用激素替代疗法。2001年的总费用为20.75亿美金。美国国立癌症研究所（NCI）对46355名绝经后的妇女进行了跟踪随访发现：应用雌激素替代治疗的前几年患乳癌的危险性每年增加1，雌孕激素联合应用的危险率为8，治疗3年后其患乳癌的危险率将达24以上。饮食及肥胖饮食及肥胖乳腺癌的发病率及死亡率与人均消耗脂肪量有较强的相关。可能与脂肪组织分泌的雄烯二酮转变为雌酮有关。乳腺癌的诊断手段乳腺癌的诊断手段普查和自查影像学生物学病理学普查和自查普查和自查 1960年New York 乳癌普查小组对30000名正常妇女进行了乳腺钼靶X片普查，并持续10年随访，结果：50岁组死亡率下降了30，转移率减少了1/3（比正常人群早诊断2年）。2.5cm2.5cm者效果更理想。者效果更理想。术中冰冻诊断术中冰冻诊断 准准确确性性高高，几几乎乎无无假假阳阳性性，可可观观察察肿肿瘤瘤边边缘缘，最最困困难难是是乳乳头头状状增增生生病变鉴别。病变鉴别。1cm1cm以以上上肿肿瘤瘤可可做做冰冰冻冻，1cm1cm者者尽量做石蜡诊断，以免破坏标本。尽量做石蜡诊断，以免破坏标本。石蜡包埋组织学检查石蜡包埋组织学检查组织学类型组织学类型分级分级有否血管、淋巴管侵犯有否血管、淋巴管侵犯非浸润癌的比例非浸润癌的比例每组淋巴结清除及阳性数包膜是否受侵每组淋巴结清除及阳性数包膜是否受侵激素受体情况激素受体情况乳腺癌的治疗乳腺癌的治疗乳腺癌是一种以局部表现为主的乳腺癌是一种以局部表现为主的全身系统性疾病全身系统性疾病受体内多种因素的影响受体内多种因素的影响其治疗应包括全身和局部两部分其治疗应包括全身和局部两部分局部治疗的过分扩大并不能进一局部治疗的过分扩大并不能进一步改善治疗效果步改善治疗效果目前的对策目前的对策合理使用综合治疗方法合理使用综合治疗方法在保证现有治疗效果前提下尽可能在保证现有治疗效果前提下尽可能减少创伤减少创伤尽可能实施个体化方案尽可能实施个体化方案创造生理、心理双重康复的条件创造生理、心理双重康复的条件外科治疗外科治疗20世纪初期出现了增加清扫内乳淋巴结的扩世纪初期出现了增加清扫内乳淋巴结的扩大根治术大根治术50年代由于对乳腺癌认识的改变出现了改良年代由于对乳腺癌认识的改变出现了改良根治术根治术70年代后放疗和化疗的长足进步使保留乳房年代后放疗和化疗的长足进步使保留乳房而又根治乳腺癌的保乳手术进入临床而又根治乳腺癌的保乳手术进入临床90年代又引进前哨淋巴结活检概念年代又引进前哨淋巴结活检概念保乳治疗保乳治疗适应症：肿瘤3cm 非乳晕区 DCIST2部位：锁骨上区 内乳淋巴结 乳房 胸壁绝经前高危绝经前高危(N+)根治术后化疗根治术后化疗 放疗意义放疗意义 1982-1989(stageII-III)1708例例 丹麦丹麦Overgaard.M CMF(8疗程疗程)+放疗放疗 CMF9疗程疗程 852例例 856例例局部复发局部复发(转移转移)75(9%)277(32%)单纯转移单纯转移 287(34%)219(26%)单纯局部复发单纯局部复发 44(5%)221(26%)P0.001 N.Eng.J.Med.1997 Oct.337:949 绝经后高危绝经后高危(N+)根治术后激素治疗根治术后激素治疗放疗意义放疗意义 丹麦丹麦丹麦丹麦Overgaad Lancet 1999,353:1641Overgaad Lancet 1999,353:1641首次复发部位首次复发部位首次复发部位首次复发部位 总计总计总计总计 三苯氧胺三苯氧胺三苯氧胺三苯氧胺+放疗放疗放疗放疗 三苯氧胺三苯氧胺三苯氧胺三苯氧胺 1375 686 6891375 686 689单纯远转单纯远转单纯远转单纯远转 438(32%)269(39%)169(25%)438(32%)269(39%)169(25%)局部复发局部复发局部复发局部复发 233(17%)30(233(17%)30(4%4%)203(29%)203(29%)局部局部局部局部+远转远转远转远转 61(4%)22(61(4%)22(3%3%)39(6%)39(6%)总复发率总复发率总复发率总复发率 732(53%)321(732(53%)321(47%47%)411(60%)411(60%)1010年总生存率年总生存率年总生存率年总生存率 (45%45%)(36%)P0.03 (36%)P1cm肿瘤方式：新辅助 辅助 姑息乳腺癌化疗的进展乳腺癌化疗的进展1970s 在蒽环类应用前 CMF、CMFVP1980s 蒽环类 AC、FAC、FEC 序贯或交替使用1990s 紫杉醇类 AT、TP2000s 生物反应调解剂 单用或与化疗联合术前诱导化疗降期：通过术前诱导化疗使局部肿瘤缩小增加了保乳手术的比例。Bonadonna 对165例3cm的病人进行术前34周期化疗，RR70，81实施了保乳手术。腋窝淋巴结转阴：NSABP试验显示术前化疗组病人的腋窝淋巴结病理阴性得比例比接受辅助化疗组高37。M.D.Anderson 的研究也证明23的局部进展期病人的腋窝淋巴结在4周期以阿霉素为主的方案化疗后转为病理阴性。体内药敏：通过肿瘤缩小情况知道方案的制定减低远处转移：消除体内的微小转移灶，减低远处转移率。辅助化疗除预后极好：DCIS，T1cm术后化疗都受益常用化疗方案 CMF、FEC、TP、NEP含蒽环类方案优于CMF含紫杉醇的方案优势仍未得到共识（晚期病人优势）化疗Herceptin的疗效优于单纯化疗大剂量化疗的降温HerceptinHER2在乳癌的发生、发展、治疗和预后方面都起重要作用位于染色体17q21，编码185kDa的跨膜蛋白1525病人HER2基因扩增（高表达）HER2高表达病人预后差：中位生存期高表达组3年；正常表达组67年HER2高表达病人的分化程度差、内分泌治疗不敏感。但对阿霉素敏感。HER2高表达病人可能对紫杉醇类也相对敏感。Herceptin人源AntiHER2抗体（5鼠源）单药有效率1520应避免与蒽环类药物联合（心脏毒性）与化疗联合效果良好 协调作用：铂类、多西紫杉醇、诺维本 迭加作用：阿霉素、紫杉醇 拮抗作用：5FUTaxotereHerceptin治疗MBC有效率4565主要毒副反应：心脏毒性、一过性发热、肌肉酸痛、恶心。乳腺癌内分泌治疗内分泌治疗的分类非药物治疗：手术 切除卵巢、肾上腺、垂体 放疗 照射双侧卵巢药物治疗：竞争性治疗 添加性治疗 抑制性治疗乳腺癌内分泌治疗的依据激素依赖性肿瘤：正常乳腺发育需要雌、孕、雄性激素的协调作用。乳腺发生癌变后可保留部分或全部激素受体功能，影响肿瘤细胞的生长繁殖。促进乳癌细胞生长的主要激素是雌二醇（E2），其次是雌酮（E1）。乳腺癌具有将E1转化成E2的酶系统，使病人的E2水平异常增高。内分泌治疗的目的就是要降低或消除体内雌激素水平。激素类药物的作用 垂体卵巢肿瘤 雄肝脏、肌肉 雌激素 激(肾上腺)脂肪 芳香化酶 素 受体 肿瘤细胞GnRH类似物 三苯氧胺 甲孕酮 芳香化酶抑制剂 （肝 还原酶）LHRH类似物与LHRH竞争腺垂体的LHRH受体，减少促黄体素（LH）和促卵泡素（FSH）的分泌，从而使雌激素水平降低。适应证：绝经前或围绝经期的病人有效率：绝经前3250（ER病人疗效 较好）绝经后10，不如其它内分泌药 物抗雌激素药物三苯氧胺（Tamoxifen）与雌二醇竞争受体形成的Tam受体复合物可以降低癌细胞的活性作用，使肿瘤细胞停滞于G1期，减少S期比例。适应证：ER阳性的病人 ER阳性的病人有效率5070 ER阴性的病人有效率510副作用：血栓形成 约3 子宫内膜癌 约0.5 短时间恶心和潮热，一过性血小板减少TAM治疗早期乳癌的前瞻性研究The Lancet 1998;351:1451-67 EBCTCG总结29892名病人的治疗后随访10年结果表明：早期乳腺癌病人辅加三苯氧胺治疗后，无病生存时间及总存活时间都延长；无论肿瘤体积如何，都可提高存活率、减少局部复发。用三苯氧胺治疗2年以上，则乳腺癌的复发年危险度下降38，总死亡年危险度降低17。同时降低了对侧乳癌的发生。TAM治疗早期乳癌的前瞻性研究The Lancet 1998;351:1451-67 EBCTCG绝经后及受体阳性病人更为受益，用药1，2，5年，其复发危险性降低的比例分别为21、28和50（P0,00001）因此，推荐TAM的最佳给药时间为5年芳香化酶抑制剂 1芳香化酶：是细胞色素P450酶的一种，是绝经后妇女体内出产生雌激素的关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，催化雄烯二酮和睾丸酮等雄性激素转化成雌二醇和雌酮。绝经后妇女的雌激素70以上来自肾上腺产生的雄激素前体经芳香化酶作用而生成。芳香化酶抑制剂能阻断9598的芳香化酶活性，从而降低体内雌激素水平。其降低水平与作肾上腺切除相同，因此，芳香化酶抑制剂又称“药物肾上腺切除”。芳香化酶抑制剂 药物：氨鲁米特（Aminnoglutethimide）兰他龙（Lentalon）来曲唑（Letrozole Femara）瑞宁得（Anastrozole）依西美坦（Exemestane）适应证：绝经后病人有效率：3040NIH-2000 乳腺癌治疗共识问题1、哪些因素可作为筛选辅助治疗的指标？2、哪些病人需接受激素治疗？3、哪些病人需化疗？4、乳腺癌根治术后哪些病人需放疗？5、如何看待治疗所到来的副作用？6、哪些基础研究将对辅助治疗的筛选有帮助？预后因素共识因素：年龄（小于35岁）淋巴结状况、肿瘤体积 组织类型及分级 激素受体可能有影响因素：HER2 P53 血管生成情况NIH-2000 乳腺癌治疗共识问题1、哪些因素可作为筛选辅助治疗的指标？2、哪些病人需接受激素治疗？3、哪些病人需化疗？4、乳腺癌根治术后哪些病人需放疗？5、如何看待治疗所到来的副作用？6、哪些基础研究将对辅助治疗的筛选有帮助？预后因素共识因素：年龄（小于35岁）淋巴结状况、肿瘤体积 组织类型及分级 激素受体可能有影响因素：HER2 P53 血管生成情况激素治疗选择治疗的基础看受体情况除绝经前、T1cm的病人，化疗都受益。含蒽环类的方案优于CMF对于年龄70岁、T 60mg/m2；但CTX剂量600mg/m2疗效增加不明显。大剂量化疗的优势未被证实紫杉醇的优势有待进一步评价根治术后放疗使2/3病人的局部复发率降低降低1.7的死亡率对局部复发率高危病人应放疗 N+3 T5cm T4a/T4b副作用与疗效（治疗比）大样本分析结果显示，即使只有12的受益，病人也往往要求治疗。化疗的毒性HT的毒性RT副作用未来的研究方向尽量多的病人入组临床试验何时是手术的最好时机？哪些病人适合做前哨淋巴结活检？小于3淋巴结转移的病人是否需放疗？是否常规照射CMI？TAM的最佳持续时间？芳香化酶抑制剂的地位？化疗疗效的预测因素？谢谢！