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制制药工工业基基础知知识制药工业基础知识制药工业基础知识 一、简介一、简介 二、制药厂总体规划要求二、制药厂总体规划要求 三、化学制药技术简介三、化学制药技术简介 四、生物制药技术简介四、生物制药技术简介 五、中药工业化生产五、中药工业化生产 六、片剂生产工艺技术六、片剂生产工艺技术 七、注射剂生产工艺技术七、注射剂生产工艺技术 八、医药产业现状与发展趋势八、医药产业现状与发展趋势 一、简介一、简介一、简介一、简介 1.1 的定义 1.2 实施的目的 1.3 认证程序1.1 1.1 的定义的定义的定义的定义l是药品生产质量管理规范英文名是药品生产质量管理规范英文名 的缩写。它是指从负责指导药品生产质量控制的人员的缩写。它是指从负责指导药品生产质量控制的人员和生产操作者的素质到生产厂房、设施、建筑、设备、仓储、生产过程、质量管理、工艺卫和生产操作者的素质到生产厂房、设施、建筑、设备、仓储、生产过程、质量管理、工艺卫生、包装材料与标签，直至成品的贮存与销售的一整套保证药品质量的管理体系。简言之，生、包装材料与标签，直至成品的贮存与销售的一整套保证药品质量的管理体系。简言之，的基本点是为了保证药品质量，防止生产中药品的混批、混杂污染和交叉污染。的基本点是为了保证药品质量，防止生产中药品的混批、混杂污染和交叉污染。l 1.2 1.2 实施的目的实施的目的实施的目的实施的目的l是为了保护消费者的利益，保证人们用药的安全有效。同时也是为了保护药品生产企业，强是为了保护消费者的利益，保证人们用药的安全有效。同时也是为了保护药品生产企业，强化药品监督管理。使药品生产企业有法可依，有法必依，执行是药品生产企业生存和发展的化药品监督管理。使药品生产企业有法可依，有法必依，执行是药品生产企业生存和发展的基础。也使药品监督管理部门对药品生产企业的检查有了依据，监督有法可依。基础。也使药品监督管理部门对药品生产企业的检查有了依据，监督有法可依。1.3 1.3 认证程序认证程序认证程序认证程序 药品认证药品认证:药品关系人命安危，因此药品认证属于安全认证，是一种强制认证。药品关系人命安危，因此药品认证属于安全认证，是一种强制认证。认证机构：国家食品药品监督管理局负责全国药品认证工作；负责对药品检查员的培训、考核和聘认证机构：国家食品药品监督管理局负责全国药品认证工作；负责对药品检查员的培训、考核和聘任；负责国际药品贸易中药品认证工作。其具体办事机构为国家食品药品监督管理局药品认证任；负责国际药品贸易中药品认证工作。其具体办事机构为国家食品药品监督管理局药品认证管理中心。管理中心。认证程序：药品的认证程序是按照职责与权限依次进行。认证程序：药品的认证程序是按照职责与权限依次进行。认证申请和资料审查认证申请和资料审查制订现场检查方案制订现场检查方案现场检查现场检查检查报告的审核检查报告的审核认证批准认证批准二、制药厂总体规划要求二、制药厂总体规划要求二、制药厂总体规划要求二、制药厂总体规划要求2.1 厂房选址厂房选址2.2 厂区划分厂区划分2.3 整体布局的原则整体布局的原则2.4 洁净厂房洁净厂房2.5 制药车间空气净化制药车间空气净化2.6 洁净室空调净化措施洁净室空调净化措施2.7 净化方案净化方案2.8 制药工艺用水生产技术及设备制药工艺用水生产技术及设备2.1 2.1 厂房选址厂房选址厂房选址厂房选址l 规定规定,医药工业洁净厂房与市政交通干道之间的距离不宜小于医药工业洁净厂房与市政交通干道之间的距离不宜小于50m50m。选择厂址时，应考虑。选择厂址时，应考虑环境、供水、能源、交通运输、自然条件、环保、符合城市发展规划、协作条件等等因素。环境、供水、能源、交通运输、自然条件、环保、符合城市发展规划、协作条件等等因素。l环境环境:制剂药厂最好选在大气条件良好、空气污染少、无水土污染的地区，尽量避开热闹市区、制剂药厂最好选在大气条件良好、空气污染少、无水土污染的地区，尽量避开热闹市区、化工区、风沙区、铁路和公路等污染较多的地区，使药品生产企业所处环境的空气、场地、化工区、风沙区、铁路和公路等污染较多的地区，使药品生产企业所处环境的空气、场地、水质等符合生产要求。水质等符合生产要求。l供水供水:水在药品生产中是保证药品质量的关键因素，厂址选择时应靠近水量充沛和水质良好的水在药品生产中是保证药品质量的关键因素，厂址选择时应靠近水量充沛和水质良好的水源。水源。l能源能源:制药厂生产需要大量的动力和蒸汽。动力由电力提供制药厂生产需要大量的动力和蒸汽。动力由电力提供,蒸汽由燃料产生。因此在选择厂蒸汽由燃料产生。因此在选择厂址时，应考虑建在电力供应充足和邻近燃料供应的地点，有利于满足生产负荷、降低生产成址时，应考虑建在电力供应充足和邻近燃料供应的地点，有利于满足生产负荷、降低生产成本和提高经济效益。本和提高经济效益。2.2 2.2 厂区划分厂区划分厂区划分厂区划分l制药厂主要由以下系统组成：制药厂主要由以下系统组成：l1 1、主要生产车间（制剂生产车间、原料药生产车间）；、主要生产车间（制剂生产车间、原料药生产车间）；l2 2、辅助生产车间（机修车间、仪表车间等）；、辅助生产车间（机修车间、仪表车间等）；l3 3、仓库（原料、辅料、包装材料、成品库等）；、仓库（原料、辅料、包装材料、成品库等）；l4 4、动力设施（锅炉房、压缩空气站、变电所、配电房）；、动力设施（锅炉房、压缩空气站、变电所、配电房）；l5 5、公用工程（水塔、冷却塔、泵房、消防设施等）；、公用工程（水塔、冷却塔、泵房、消防设施等）；l6 6、环保设施（污水处理、绿化等）；、环保设施（污水处理、绿化等）；l7 7、全全厂厂性性管管理理设设施施和和生生活活设设施施（厂厂部部办办公公楼楼、中中心心化化验验室室、药药物物研研究究所所、计计量量站站、动动物物房房、食堂、医院等）食堂、医院等）l8 8、运输、道路设施（车库、道路等）。、运输、道路设施（车库、道路等）。规划设计时应把上述管理系统和生产功能划分为行政区、生活区、生产区、辅助区进行布置。要从整体上把握这四个区的功能，分区布置合理，四个区域既不相互影响、人流、物流分开，又要保证相互便于联系，服务以及生产管理。A A、下风原则。洁净区、办公区、生活区应放置于该地区主风向的上风处，产生有害气体、粉尘的生产、下风原则。洁净区、办公区、生活区应放置于该地区主风向的上风处，产生有害气体、粉尘的生产区、辅助生产区应置于下风处。区、辅助生产区应置于下风处。B B、方便输送、有利生产的原则。、方便输送、有利生产的原则。C C、物流管线、输变电线路、通讯线路等统筹规划原则。、物流管线、输变电线路、通讯线路等统筹规划原则。D D、因地制宜，结合厂区地形、地貌，并节约用地的原则。、因地制宜，结合厂区地形、地貌，并节约用地的原则。E E、考虑工厂的发展，使近期建设与远期发展相结合的原则。、考虑工厂的发展，使近期建设与远期发展相结合的原则。2.3 2.3 整体布局的原则整体布局的原则整体布局的原则整体布局的原则F F、人、物流分流原则。工厂的人、物流、人、物流分流原则。工厂的人、物流进入或离开厂区，或自一个区（车间）进入或离开厂区，或自一个区（车间）到达另一区（车间），在人、物流非常到达另一区（车间），在人、物流非常集中（如上、下班）时会给途经的生产集中（如上、下班）时会给途经的生产车间造成干扰，因此洁净生产车间区在车间造成干扰，因此洁净生产车间区在全厂总图中应放在最上风与最少人、物全厂总图中应放在最上风与最少人、物流的地方。流的地方。v2.4 2.4 洁净厂房洁净厂房洁净厂房洁净厂房l洁净厂房是对空气洁净度有一定要求的厂房。洁净厂房是对空气洁净度有一定要求的厂房。l洁净厂房和其他工业厂房的显著区别在于洁净厂房是有一定洁净度要求的车间。它除了具有一般洁净厂房和其他工业厂房的显著区别在于洁净厂房是有一定洁净度要求的车间。它除了具有一般工业厂房的建筑特点外，还必须满足洁净厂房的要求。制药业与其它行业洁净厂房的区别在于，工业厂房的建筑特点外，还必须满足洁净厂房的要求。制药业与其它行业洁净厂房的区别在于，医药工业洁净厂房是以微粒和微生物两者为控制对象，而电子、航天、精密机械等行业洁净厂房医药工业洁净厂房是以微粒和微生物两者为控制对象，而电子、航天、精密机械等行业洁净厂房只控制微粒。只控制微粒。l 洁净厂房可以分为洁净生产区、洁净辅助区和洁净动力区三个部分。洁净厂房可以分为洁净生产区、洁净辅助区和洁净动力区三个部分。洁洁净净生生产产区区:是是洁洁净净厂厂房房的的核核心心部部分分，产产区区内内布布置置有有各各级级别别洁洁净净室室，通通常常认认为为经经过过吹吹淋淋室室或或气气闸闸室室后后便进入了洁净生产区。便进入了洁净生产区。洁净动力区洁净动力区:包括净化空调机房、纯水站、气体净化站、变电站和真空吸尘泵房等。包括净化空调机房、纯水站、气体净化站、变电站和真空吸尘泵房等。洁净辅助区洁净辅助区:包括人净、物净和生活用房及管道技术夹层。其中人净有洗潄间、更换衣鞋及包括人净、物净和生活用房及管道技术夹层。其中人净有洗潄间、更换衣鞋及吹淋室；物净有粗净化和精净化两个准备间以及可能的物料通道；生活用房有餐室、休息室、吹淋室；物净有粗净化和精净化两个准备间以及可能的物料通道；生活用房有餐室、休息室、饮水室、杂物和雨具存放室以及洁净厕所等。饮水室、杂物和雨具存放室以及洁净厕所等。2.5 2.5 制药车间空气净化制药车间空气净化制药车间空气净化制药车间空气净化l空气洁净度：是指环境中空气含尘（微粒）量多少的程序，含尘浓度高则洁净度低，含尘浓空气洁净度：是指环境中空气含尘（微粒）量多少的程序，含尘浓度高则洁净度低，含尘浓度低则洁净度高。度低则洁净度高。车间环境参数：车间环境参数：室室内内温温湿湿度度。我我国国要要求求，洁洁净净区区一一般般控控制制温温度度为为22-2422-24，相相对对湿湿度度为为4560%4560%，吸吸湿湿性性强强的的无无菌菌药药物物的的生生产产和分装采用局部低湿工作台；控制区一般控制温度在和分装采用局部低湿工作台；控制区一般控制温度在18-2818-28，相对湿度为，相对湿度为5065%5065%。洁洁净净室室换换气气次次数数。我我国国一一般般情情况况下下要要求求的的换换气气次次数数:洁洁净净度度1 1万万级级的的为为2525次次，洁洁净净度度1010万万级级的的为为1515次次。垂垂直直层层流流的的100100级级洁洁净净室室，房房间间断断面面风风速速0.250.25；水水平平层层流流的的100100级级洁洁净净室室，房房间间断断面面风风速速0.350.35。一一般般情情况况下尽可能在万级或下尽可能在万级或1010万级环境内，用局部层流方式来达到百级的要求。万级环境内，用局部层流方式来达到百级的要求。洁净室压力。根据我国洁净厂房设计规划规定，洁净室与邻室的压差应不小于4.9，洁净室与室外的压差不应小于9.81。在无菌制剂的作业区内更衣室和洁净走廊，以及具有不同生物洁净等级的无菌操作室，按无菌等级的高低依次相连。彼此相连的房间，按洁净等级应依相差4.9以上压差，压差偏小，根本无法防止强风时产生缝隙渗透或开关门时产生压差变化；压差过大，开门往往比较困难，比较理想的办法是在保持合理压差的同时采用气闸室。青霉素等药品的特殊措施。青霉素类抗生素属于微量也会引起过敏反应的药物，因此规定，青霉素类制剂与非青霉素类制剂操作室不能共用空调系统，以防止交叉污染。2.6 2.6 洁净室空调净化措施洁净室空调净化措施洁净室空调净化措施洁净室空调净化措施l空调措施包括：制冷措施，热、湿处理措施，送风措施。空调措施包括：制冷措施，热、湿处理措施，送风措施。2.7 2.7 净化方案净化方案净化方案净化方案l净化方案可分为全室净化、局部净化、全室净化与局部净化相结合净化方案可分为全室净化、局部净化、全室净化与局部净化相结合 。l全室净化：以集中净化空调系统，在整个房间内造成具有相同洁净度环境的净化处理方式，全室净化：以集中净化空调系统，在整个房间内造成具有相同洁净度环境的净化处理方式，叫全室净化。这种方式适于工艺设备高大，数量很多，且室内要求相同洁净度的场所。但是叫全室净化。这种方式适于工艺设备高大，数量很多，且室内要求相同洁净度的场所。但是这种方式投资大、运行管理复杂、建设周期长。这种方式投资大、运行管理复杂、建设周期长。l局部净化：以净化空调器或局部净化设备（如洁净工作台、棚式垂直层流单元、层流罩等），局部净化：以净化空调器或局部净化设备（如洁净工作台、棚式垂直层流单元、层流罩等），在一般空调环境中造成局部区域具有一定洁净度级别环境的净化处理方式叫局部净化。这种在一般空调环境中造成局部区域具有一定洁净度级别环境的净化处理方式叫局部净化。这种方式适合于生产批量较小或利用原有厂房进行技术改造的场所。方式适合于生产批量较小或利用原有厂房进行技术改造的场所。全室净化与局部净化相结合：是目前应全室净化与局部净化相结合：是目前应用最广的净化处理方式，这是洁净技术用最广的净化处理方式，这是洁净技术发展中产生的净化方式，它既能保证室发展中产生的净化方式，它既能保证室内具有一定洁净度，又能在局部区域实内具有一定洁净度，又能在局部区域实现高洁净度环境，从而达到既满足生产现高洁净度环境，从而达到既满足生产对高洁净度环境的要求，又节约能源的对高洁净度环境的要求，又节约能源的双重目的。双重目的。2.8 2.8 制药工艺用水生产技术及设备制药工艺用水生产技术及设备制药工艺用水生产技术及设备制药工艺用水生产技术及设备制药工业用水分为非工艺用水和工艺用水两大类制药工业用水分为非工艺用水和工艺用水两大类非工艺用水（自来水或水质较好的进水）：是指非工艺用水（自来水或水质较好的进水）：是指 主要用于产生蒸汽和冷却、洗涤等的用水。主要用于产生蒸汽和冷却、洗涤等的用水。工艺用水：是指药品生产过程中使用的水，包括饮用水、纯化水和注射用水。工艺用水：是指药品生产过程中使用的水，包括饮用水、纯化水和注射用水。纯纯化化水水：是是使使用用经经过过滤滤、吸吸附附预预处处理理的的饮饮用用水水，采采用用离离子子交交换换法法、反反渗渗透透法法、蒸蒸馏馏法法或或其其他他适适宜宜方方法制得的水，未含有任何附加剂。法制得的水，未含有任何附加剂。注射用水：是用于制备注射剂的水。注射用水：是用于制备注射剂的水。纯化水的制备流程纯化水的制备流程注射用水的制备流程注射用水的制备流程注射用水的制备有两种工艺：一是以纯化水为原料经过蒸馏来制备；另一种是以饮用水为原料，经注射用水的制备有两种工艺：一是以纯化水为原料经过蒸馏来制备；另一种是以饮用水为原料，经过反渗透、过滤、杀菌等过程来制备。过反渗透、过滤、杀菌等过程来制备。离子交换法制备纯水设备离子交换法制备纯水设备三、化学制药技术简介三、化学制药技术简介三、化学制药技术简介三、化学制药技术简介3.1 化学制药技术研究的对象化学制药技术研究的对象3.2 化学药物生产工艺化学药物生产工艺3.3 药物工艺路线的评价与选择技术药物工艺路线的评价与选择技术3.4 单元反映的次序安排单元反映的次序安排3.5 最佳反应条件选择技术最佳反应条件选择技术3.6 催化技术催化技术3.1 3.1 化学制药技术研究对象化学制药技术研究对象化学制药技术研究对象化学制药技术研究对象l化学制药技术是研究、设计和选择最安全、经济和最合理的化学合成药物工业生产途径的一化学制药技术是研究、设计和选择最安全、经济和最合理的化学合成药物工业生产途径的一门科学，也是研究、选用适宜的中间体和确定最佳、高产的合成路线、工艺原理和工业生产门科学，也是研究、选用适宜的中间体和确定最佳、高产的合成路线、工艺原理和工业生产过程，实现制药生产最优化的一门科学。过程，实现制药生产最优化的一门科学。3.2 3.2 化学药物生产工艺化学药物生产工艺化学药物生产工艺化学药物生产工艺化学药物生产工艺研究分为实验室工艺研究、中试放大研究两个阶段。化学药物生产工艺研究分为实验室工艺研究、中试放大研究两个阶段。第第一一阶阶段段是是实实验验室室工工艺艺研研究究（习习称称小小试试工工艺艺研研究究或或小小试试），包包括括：考考查查工工艺艺技技术术条条件件、设设备备与与材材质质的的要要求求、劳劳动动保保护护、安安全全生生产产技技术术、“三三废废”防防治治、综综合合利利用用，以以及及对对原原辅辅材材料料消消耗耗和和成成本本等等初初步步估估算算。在在实实验验室室工工艺艺研研究究中中，要要求求初初步步了了解解各各步步化化学学反反应应规规律律并并不不断断对对所所获获得得的的数数据进行分析、优化、整理，最后写出实验室工艺研究总结，为中试放大研究做好技术准备。据进行分析、优化、整理，最后写出实验室工艺研究总结，为中试放大研究做好技术准备。第第二二阶阶段段为为中中试试放放大大研研究究（习习称称中中试试放放大大或或中中试试），是是确确定定药药物物生生产产技技术术的的最最后后一一个个环环节节，既既把把实实验验室室研研究究中中所所确确定定的的工工艺艺路路线线和和工工艺艺条条件件，进进行行工工业业化化生生产产的的考考察察、优优化化，为为生生产产车车间间的的设设计计、施施工工安安装装、“三三废废”处处理理和和中中间间体体监监控控，制制订订各各步步产产物物的的质质量量要要求求和和工工艺艺操操作规程等提供数据和资料，并在车间试生产若干批号后，制定出生产工艺规程。作规程等提供数据和资料，并在车间试生产若干批号后，制定出生产工艺规程。3.3 3.3 药物工艺路线的评价与选择技术药物工艺路线的评价与选择技术药物工艺路线的评价与选择技术药物工艺路线的评价与选择技术l从理论上讲，一个化学合成药物往往可有多种合成途径，它们各有特点。通常将具有工业生从理论上讲，一个化学合成药物往往可有多种合成途径，它们各有特点。通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。至于哪条路线更适合当地的情况，进而可以开发产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。至于哪条路线更适合当地的情况，进而可以开发成为工业生产上的工艺路线，则必须通过深入细致地综合比较和论证，以选择出最为合理的成为工业生产上的工艺路线，则必须通过深入细致地综合比较和论证，以选择出最为合理的合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案。合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案。l在化学制药工业生产中，必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位，在化学制药工业生产中，必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位，通过工艺路线的设计和选择，以确定一条经济、有效的生产工艺路线。通过工艺路线的设计和选择，以确定一条经济、有效的生产工艺路线。药物合成步骤、操作方法、收率。药物合成步骤、操作方法、收率。最佳合成路线：是合成步骤少，操作简便，设备要求低，总收率较高。最佳合成路线：是合成步骤少，操作简便，设备要求低，总收率较高。一般来说，药物或有机化合物的合成方式主要有两种，即直线型合成和汇聚型合成。一般来说，药物或有机化合物的合成方式主要有两种，即直线型合成和汇聚型合成。若将若将A A、B B、C C、D D、E E和和F F连结成化合物，采用直线型合成，那么至少需要经过下列连结成化合物，采用直线型合成，那么至少需要经过下列5 5步反应。步反应。总收率是各步反应收率的乘积。假设每步反应收率为总收率是各步反应收率的乘积。假设每步反应收率为90%90%，则总收率是（，则总收率是（0.90.9）510059%510059%。如果采用汇聚型方式合成，一个可能的方法是先合成单元和，再将它们结合成：如果采用汇聚型方式合成，一个可能的方法是先合成单元和，再将它们结合成：假设每步收率仍为假设每步收率仍为90%90%，则总收率是（，则总收率是（0.90.9）310073%310073%因因此此，要要提提高高总总收收率率，就就要要减减少少直直线线型型反反应应，采采用用汇汇聚聚型型方方式式，先先单单独独制制成成大大致致相相等等的的两两个个部部分分，然然后后再再把把这这两两个个部部分分连连接接起起来来。而而且且在在汇汇聚聚合合成成中中，如如果果偶偶然然损损失失一一个个批批号号的的中中间间体体，也也不不至至于于影影响响整整个个合合成成过过程程的进展。总之短路线的合成可使用直线型方式，而长路线合成则以汇聚型方式结合使用直线型方式为佳。的进展。总之短路线的合成可使用直线型方式，而长路线合成则以汇聚型方式结合使用直线型方式为佳。3.4 3.4 单元反应的次序安排单元反应的次序安排单元反应的次序安排单元反应的次序安排l在在同同一一条条合合成成路路线线中中，有有时时其其中中的的某某些些单单元元反反应应的的先先后后顺顺序序可可以以颠颠倒倒，而而最最后后都都得得到到同同样样的的产产物物。这这时时，就就需需要要研研究究单单元元反反应应的的次次序序如如何何安安排排最最为为有有利利。安安排排不不同同，所所得得中中间间体体就就不不同同，反反应应条条件件和和要要求求以以及及收收率率也也不不同同。从从收收率率角角度度看看，应应把把收收率率低低的的单单元元放放在在前前头头，把把收收率率高高的的放放在在后后头头。在在考考虑虑合合理理安安排排工工序序次次序序的的问问题题时时，应应尽尽可可能能把把价价格格较较贵贵的的原原料料放放在在最最后后使使用用，这这样样可可降降低低贵贵重重原原料料的的单单耗耗，有有利利于于降降低低生生产产成成本本。最最佳佳的的安安排排要要通通过过实实验验和和生生产产实实践践的的验验证。证。l需需要要注注意意，并并不不是是所所有有单单元元反反应应的的合合成成次次序序都都可可以以交交换换，有有的的单单元元元元反反应应经经前前后后交交换换后后，反反而较原工艺路线的情况更差，甚至改变了产品的结构。所以要根据具体情况安排操作工序。而较原工艺路线的情况更差，甚至改变了产品的结构。所以要根据具体情况安排操作工序。3.5 3.5 最佳反应条件选择技术最佳反应条件选择技术最佳反应条件选择技术最佳反应条件选择技术l在设计和选择了较为合理的合成路线后，接下来的工作就是进行生产工艺条件研究。药物的在设计和选择了较为合理的合成路线后，接下来的工作就是进行生产工艺条件研究。药物的生产工艺是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合应用。因此，工艺路线中各个化学生产工艺是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合应用。因此，工艺路线中各个化学单元反应的优劣直接影响工艺路线的先进性与可行性。单元反应的优劣直接影响工艺路线的先进性与可行性。l制药工艺要求原料价廉易得，反映时间短，操作简便，收率高，产品纯度高，制药工艺要求原料价廉易得，反映时间短，操作简便，收率高，产品纯度高，“三废三废”污染污染少，污染物易综合利用或无害化处理等。少，污染物易综合利用或无害化处理等。l工艺路线的研究一般要经过实验室小试阶段、中试放大阶段、大生产阶段的研究。对每一步工艺路线的研究一般要经过实验室小试阶段、中试放大阶段、大生产阶段的研究。对每一步反应条件进行探索和优化以获得最佳反应条件，同时也为制药工程设计提供有力的实验数据。反应条件进行探索和优化以获得最佳反应条件，同时也为制药工程设计提供有力的实验数据。要获得最佳反应条件，需要研究反应物分子的变革及过程，既要弄清反应过程的内因，又要要获得最佳反应条件，需要研究反应物分子的变革及过程，既要弄清反应过程的内因，又要搞清楚影响它们的外因。搞清楚影响它们的外因。3.6 3.6 催化技术催化技术催化技术催化技术 在药物合成中估计有8085%的化学反应虽然能进行,但反应速度慢,时间长,收率低,无法在工业生产中应用,一旦在这些反应中应用催化技术,可使反应加速,反应时间和周期缩短,反应收率提高。因此，催化技术的研究和应用已经成为化学合成领域里的一个重要前沿。化学药物的制备中常见的催化技术有酸碱催化、酶催化等。催化剂：在化学反应系统中，当加入某种物质后能改变化学反应的速度，而其本身在反应前后化学性质并无变化，加入的这种物质称之为催化剂。有催化剂参与的反应称为催化反应。催化剂使用反应速度加快时，称为正催化作用；使反应速度减慢时，称为负催化作用。负催化作用的应用比较少。衡衡量量催催化化剂剂质质量量的的三三大大指指标标，主主要要是是指指它它的的活活性性、选选择择性性和和稳稳定定性性。一一种种良良好好的的催催化化剂剂必必须须具具备备高高活性、高选择和高稳定性。活性、高选择和高稳定性。活活性性：催催化化剂剂的的活活性性就就是是催催化化剂剂的的催催化化能能力力；它它是是评评价价催催化化剂剂的的好好坏坏的的重重要要指指标标。在在工工业业上上，常常用用单单位位时间内单位质量（或单位表面积）的催化剂在指定条件下所得的产品的量来表示。时间内单位质量（或单位表面积）的催化剂在指定条件下所得的产品的量来表示。例如，在接触法生产硫酸时，例如，在接触法生产硫酸时，24h24h生产生产10001000硫酸需要催化剂硫酸需要催化剂100100，则活性，则活性A A为：为：选择性：催化剂对复杂反应有选择地发生催化作用的性能，称为催化剂的选择性。催化剂并不选择性：催化剂对复杂反应有选择地发生催化作用的性能，称为催化剂的选择性。催化剂并不是对热力学所允许的所有化学反应都能起催化作用，而是特别有效地加速平行反应或串联反应是对热力学所允许的所有化学反应都能起催化作用，而是特别有效地加速平行反应或串联反应中的一个反应。中的一个反应。稳定性：催化剂的稳定性通常以寿命表示，指催化剂在使用条件下维持一定活性水平的时间稳定性：催化剂的稳定性通常以寿命表示，指催化剂在使用条件下维持一定活性水平的时间（单程寿命），或者每次下降后再生而又恢复到许可活性水平的累计时间（总寿命）。催化剂（单程寿命），或者每次下降后再生而又恢复到许可活性水平的累计时间（总寿命）。催化剂的稳定性包括对高温热效应的耐稳定性，对摩擦、冲击、重力作用的机械稳定性和对毒质毒化的稳定性包括对高温热效应的耐稳定性，对摩擦、冲击、重力作用的机械稳定性和对毒质毒化作用的抗毒稳定性。作用的抗毒稳定性。四、生物制药技术简介四、生物制药技术简介四、生物制药技术简介四、生物制药技术简介4.1 生物制药概念及分类生物制药概念及分类 4.2 抗生素简介抗生素简介4.3 生化药品简介生化药品简介4.4 生物制品简介生物制品简介4.1 4.1 生物制药概念及分类生物制药概念及分类生物制药概念及分类生物制药概念及分类l生物制药：是利用生物体或生物过程在人为设定的条件下生产各种生物药物的技术生物制药：是利用生物体或生物过程在人为设定的条件下生产各种生物药物的技术.l生生物物药药物物：是是指指运运用用生生物物学学、医医学学、生生物物化化学学等等的的研研究究成成果果，利利用用生生物物体体，生生物物组组织织、体体液液或或其其代代谢谢产产物物（初初级级代代谢谢产产物物和和次次级级代代谢谢产产物物），综综合合应应用用化化学学、生生物物技技术术、分分离离纯纯化化工工程程和药学等学科的原理与方法加工、制成的一类用于预防，治疗和诊断疾病的物质。和药学等学科的原理与方法加工、制成的一类用于预防，治疗和诊断疾病的物质。生物药物的分类：生物药物的分类：1 1、按照药物的化学本质和化学特性分类：氨基酸类药物及其衍生物、多肽和蛋白质类药物、酶类、按照药物的化学本质和化学特性分类：氨基酸类药物及其衍生物、多肽和蛋白质类药物、酶类药物、核酸及其降解物和衍生物、多糖类药物、脂类药物、维生素与辅酶。药物、核酸及其降解物和衍生物、多糖类药物、脂类药物、维生素与辅酶。2 2、按原料来源分类：人体组织来源的生物药物、动物组织来源的生物药物、微生物来源的生物药、按原料来源分类：人体组织来源的生物药物、动物组织来源的生物药物、微生物来源的生物药物、植物来源的生物药物、海洋生物来源的生物药物。物、植物来源的生物药物、海洋生物来源的生物药物。3 3、按功能用途分类：治疗药物、预防药物、诊断药物、其他用途药物。、按功能用途分类：治疗药物、预防药物、诊断药物、其他用途药物。生物药物的范畴：生物药物的范畴：生物药物的范畴：生物药物的范畴：生物药物包括从动物、植物、海洋生物、微生物等生物原料制取的各种天然生物活性物质及其人工生物药物包括从动物、植物、海洋生物、微生物等生物原料制取的各种天然生物活性物质及其人工生物药物包括从动物、植物、海洋生物、微生物等生物原料制取的各种天然生物活性物质及其人工生物药物包括从动物、植物、海洋生物、微生物等生物原料制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物。因而生物药物涵盖了抗生素、生化药品、生物制品等范畴。合成或半合成的天然物质类似物。因而生物药物涵盖了抗生素、生化药品、生物制品等范畴。合成或半合成的天然物质类似物。因而生物药物涵盖了抗生素、生化药品、生物制品等范畴。合成或半合成的天然物质类似物。因而生物药物涵盖了抗生素、生化药品、生物制品等范畴。4.2 4.2 抗生素简介抗生素简介抗生素简介抗生素简介 抗生素是来源于微生物，利用发酵工程生产的一类主要用于治疗感染性疾病的药物。自从青霉素正式投入工业化生产以来，已有100多种抗生素进入商业化生产，为人类的防病治病做出了重要的贡献。抗生素：抗生素是生物在其生命活动过程中产生的、在低微浓度下能选择性地抑制他种生物机能的化学物质。主要是利用微生物发酵，通过生物合成生产的天然代谢产物。抗生素的种类：-内酰胺类抗生素（包括青霉素、头孢菌素、硫霉素等）；大环内酯类抗生素（红霉素、竹桃霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等）；四环类抗生素（金霉素、土霉素、四环素等），氨基糖苷类抗生素（链霉素、卡那霉素、庆大霉素、大观霉素、新霉素等）。抗抗生生素素的的主主要要来来源源：土土壤壤微微生生物物，它它们们不不但但数数量量巨巨大大，而而且且种种类类繁繁多多，包包括括各各种种细细菌菌、真真菌菌和和放放线线菌菌等。等。抗抗生生素素发发展展趋趋势势：随随着着抗抗生生素素研研究究工工作作的的深深入入开开展展，对对抗抗生生素素的的认认识识也也逐逐渐渐加加深深，抗抗生生素素的的作作用用已已超超出出了了抗抗菌菌及及抗抗肿肿瘤瘤的的范范围围，扩扩展展到到抑抑制制或或调调解解多多方方面面生生物物机机能能的的更更大大范范围围。如如新新霉霉素素有有降降低低胆胆固固醇醇的的作作用用，多多西西环环素素（强强力力霉霉素素）有有镇镇咳咳作作用用。此此外外，在在抗抗真真菌菌、杀杀虫虫、除除草草及及抑抑制制生生物物体体中中某某些些酶酶类类等等方面也有了新发现。方面也有了新发现。我我国国抗抗生生素素研研究究及及生生产产概概况况：新新中中国国成成立立前前，我我国国抗抗生生素素药药物物完完全全依依靠靠进进口口，19491949年年以以后后北北京京、上上海海等等地地建建立立了了抗抗生生素素研研究究室室，19531953年年5 5月月1 1日日青青霉霉素素在在上上海海第第三三制制药药厂厂正正式式投投入入生生产产，开开创创了了中中国国抗抗生生素素工工业业。随随后后氯氯霉霉素素、红红霉霉素素、卡卡那那霉霉素素、新新霉霉素素、杆杆菌菌肽肽等等2020多多个个品品种种研研制制成成功功。在在工工业业生生产产方方面面，国国外外临临床床常常用用的的主主要要品品种种，我我国国已已陆陆续续研研制制成成功功投投入入生生产产，除除少少数数生生产产菌菌种种由由国国外外引引进进外外，大大部部分分均均由由我我国国自自行行分分离离得得到到。尽尽管管我我国国微微生生物物药药物物发发展展较较快快，但但在在品品种种、质质量量、产产量量、技技术术等等方方面面与与国国外外先先进进水水平平比比较较，还还有有一一定定差距。有些半合成品种生产成本较高，缺乏竞争能力，有些品种需要进口。差距。有些半合成品种生产成本较高，缺乏竞争能力，有些品种需要进口。抗抗生生素素工工业业生生产产及及工工艺艺：抗抗生生素素生生产产包包括括发发酵酵和和提提取取两两部部分分，抗抗生生素素发发酵酵一一般般是是在在通通气气下下进进行行的的纯纯种种培培养养。所所用用的的设设备备和和培培养养基基都都必必须须经经过过灭灭菌菌，与与培培养养液液接接触触的的罐罐体体、管管件件都都应应密密封封无无泄泄漏漏，通通入入的的空空气气应应为为除除菌菌后的无菌空气，以避免杂菌污染。后的无菌空气，以避免杂菌污染。抗生素生产工艺流程图：抗生素生产工艺流程图：菌菌种种的的选选择择：用用微微生生物物发发酵酵方方法法生生产产抗抗生生素素，首首先先要要有有一一个个性性能能良良好好的的菌菌种种，从从自自然然分分离离的的野野生生菌菌种种由由于于生生产产能能力力低低，往往往往不不能能满满足足工工业业上上的的需需求求。所所以以工工业业上上常常用用的的菌菌种种都都是是经经过过人人工工选选育育，具具备备工工业业生生产产要求，性能优良的菌种。要求，性能优良的菌种。孢孢子子制制备备：对对特特定定菌菌种种来来说说，抗抗生生素素的的产产量量和和成成品品质质量量与与孢孢子子和和种种子子制制备备的的情情况况有有密密切切关关系系。生生产产用用的的孢孢子子须须经经过过纯纯种种和和生生产产性性能能的的检检验验，符符合合规规定定的的才才能能用用来来制制备备种种子子。生生产产上上为为了了获获得得数数量量足足够够的的孢孢子子，常采用较大表面积的固体培养基进行扩大培养。培养时需控制适宜的温度、湿度及通风量等条件。常采用较大表面积的固体培养基进行扩大培养。培养时需控制适宜的温度、湿度及通风量等条件。种子培养：种子培养的目的是使孢子发芽繁殖获得足够数量的菌丝，以便接种到发酵罐中。种子培养：种子培养的目的是使孢子发芽繁殖获得足够数量的菌丝，以便接种到发酵罐中。发发酵酵：发发酵酵的的目目的的主主要要是是使使微微生生物物分分泌泌大大量量的的抗抗生生素素。发发酵酵开开始始前前，有有关关设设备备和和培培养养基基必必须须经经过过严严格格的的灭灭菌菌，然然后后接接入入合合格格的的种种子子。接接种种量量一一般般为为520%520%，发发酵酵周周期期一一般般为为4-54-5天天。在在发发酵酵过过程程中中需需不不断断通通入入无无菌菌空空气和搅拌，维持一定的罐温和罐压，并定时取样进行生化分析和无菌试验。气和搅拌，维持一定的罐温和罐压，并定时取样进行生化分析和无菌试验。提提取取和和精精制制：发发酵酵结结束束后后，需需对对发发酵酵液液进进行行预预处处理理，利利于于以以后后的的提提取取。提提取取抗抗生生素素的的方方法法可可依依所所提提取取抗抗生生素的性质来选择。素的性质来选择。成成品品检检验验：根根据据药药典典的的要要求求需需逐逐项项对对所所生生产产的的产产品品进进行行分分析析检检验验，项项目目包包括括效效价价检检定定、毒毒性性试试验验、无无菌菌试试验、热原质试验、水分测定、水溶液酸碱度及浑浊度测定、结晶颗粒的色泽及大小的测定等。验、热原质试验、水分测定、水溶液酸碱度及浑浊度测定、结晶颗粒的色泽及大小的测定等。4.3 4.3 生化药品简介生化药品简介生化药品简介生化药品简介l生生化化药药物物：是是从从生生物物体体分分离离纯纯化化所所得得的的一一类类结结构构上上十十分分接接近近于于人人体体内内的的正正常常生生理理活活性性物物质质，具具有有调调节节人人体体生生理理功功能能，达达到到预预防防、治治疗疗、诊诊断断疾疾病病，有有目目的的地地调调节节人人体体生生理理机机能能的的生生化化物物质。质。l生生化化药药品品范范畴畴：生生化化药药品品是是维维持持生生命命正正常常活活动动的的必必需需生生化化成成分分，包包括括氨氨基基酸酸、多多肽肽、蛋蛋白白质质、多糖、核酸、脂肪、维生素、激素等。多糖、核酸、脂肪、维生素、激素等。l生生化化药药品品的的特特点点：一一是是来来源源于于生生物物体体；二二是是人人体体的的基基本本生生化化成成分分。因因此此在在医医疗疗应应用用中中显显示示出出高效、合理、毒副作用极小的临床效果，受到极大的重视。高效、合理、毒副作用极小的临床效果，受到极大的重视。生化药品的生产：传统上主要是从动物（植物）器官、组织、血浆（细胞）中分离、纯化制得。虽生化药品的生产：传