银川创新药项目融资分析报告【模板参考】.docx

CMC·泓域咨询 /银川创新药项目融资分析报告目录第一章 项目总论9一、 项目名称及项目单位9二、 项目建设地点9三、 可行性研究范围9四、 编制依据和技术原则9五、 建设背景、规模11六、 项目建设进度12七、 原辅材料及设备12八、 环境影响12九、 建设投资估算12十、 项目主要技术经济指标13主要经济指标一览表13十一、 主要结论及建议15第二章 行业、市场分析16一、 siRNA药物是当下最热门的研发方向16二、 小核酸药物的市场潜力较大18三、 国内外小核酸研发进展差距较大18第三章 项目背景、必要性21一、 小核酸药物的发展历经机遇与挑战21二、 提升企业创新能力23三、 行业内领军者多为新兴企业24四、 相比于靶向蛋白质的疗法具有先天优势25五、 项目实施的必要性29六、 miRNA具有较大潜力也同样面临技术挑战30七、 ASO可以上调或下调靶mRNA表达31第四章 建筑工程说明34一、 项目工程设计总体要求34二、 建设方案34三、 建筑工程建设指标35建筑工程投资一览表36第五章 产品规划与建设内容38一、 建设规模及主要建设内容38二、 产品规划方案及生产纲领38产品规划方案一览表39第六章 项目选址分析40一、 项目选址原则40二、 建设区基本情况40三、 全面融入国内国际经济循环45四、 扩大有效投资46五、 培育壮大先进制造业47第七章 法人治理结构49一、 股东权利及义务49二、 董事52三、 高级管理人员58四、 监事60第八章 运营管理62一、 公司经营宗旨62二、 公司的目标、主要职责62三、 各部门职责及权限63四、 财务会计制度67五、 小核酸开发仍然面临有待突破的技术难点73六、 核酸适配体目前的主要开发方向是药物载体74七、 核酸适配体的作用机制与其他小核酸差别较大75八、 miRNA可以作为药物或诊断工具75第九章 SWOT分析79一、 优势分析（S）79二、 劣势分析（W）81三、 机会分析（O）81四、 威胁分析（T）82第十章 进度计划方案90一、 项目进度安排90项目实施进度计划一览表90二、 项目实施保障措施91第十一章 劳动安全生产92一、 编制依据92二、 防范措施94三、 预期效果评价100第十二章 人力资源配置101一、 人力资源配置101劳动定员一览表101二、 员工技能培训101第十三章 项目节能分析103一、 项目节能概述103二、 能源消费种类和数量分析104能耗分析一览表104三、 项目节能措施105四、 节能综合评价106第十四章 工艺技术设计及设备选型方案107一、 企业技术研发分析107二、 项目技术工艺分析109三、 质量管理110四、 设备选型方案111主要设备购置一览表112第十五章 项目投资计划113一、 投资估算的编制说明113二、 建设投资估算113建设投资估算表115三、 建设期利息115建设期利息估算表115四、 流动资金116流动资金估算表117五、 项目总投资118总投资及构成一览表118六、 资金筹措与投资计划119项目投资计划与资金筹措一览表119第十六章 经济效益分析121一、 基本假设及基础参数选取121二、 经济评价财务测算121营业收入、税金及附加和增值税估算表121综合总成本费用估算表123利润及利润分配表125三、 项目盈利能力分析125项目投资现金流量表127四、 财务生存能力分析128五、 偿债能力分析128借款还本付息计划表130六、 经济评价结论130第十七章 项目招标方案131一、 项目招标依据131二、 项目招标范围131三、 招标要求131四、 招标组织方式133五、 招标信息发布137第十八章 项目总结分析138第十九章 附表附录140营业收入、税金及附加和增值税估算表140综合总成本费用估算表140固定资产折旧费估算表141无形资产和其他资产摊销估算表142利润及利润分配表142项目投资现金流量表143借款还本付息计划表145建设投资估算表145建设投资估算表146建设期利息估算表146固定资产投资估算表147流动资金估算表148总投资及构成一览表149项目投资计划与资金筹措一览表150报告说明根据谨慎财务估算，项目总投资28397.44万元，其中：建设投资22924.96万元，占项目总投资的80.73%；建设期利息274.34万元，占项目总投资的0.97%；流动资金5198.14万元，占项目总投资的18.30%。项目正常运营每年营业收入47200.00万元，综合总成本费用35696.06万元，净利润8430.61万元，财务内部收益率23.72%，财务净现值11482.53万元，全部投资回收期5.29年。本期项目具有较强的财务盈利能力，其财务净现值良好，投资回收期合理。小核酸药物相比现有的小分子和抗体药物具有靶点筛选快、研发成功率高、不易产生耐药性、更广治疗领域和长效性等优点，具有较大发展潜力。从数据来看，目前小核酸药物已在临床中初步展现出治愈疾病、替代现有疗法和填补空白适应症的能力，相继出现Leqvio和Spinraza等重磅品种。未来伴随技术持续进步，小核酸药物有望成为继小分子和抗体之后具有颠覆性的新主流疗法。本报告基于可信的公开资料，参考行业研究模型，旨在对项目进行合理的逻辑分析研究。本报告仅作为投资参考或作为参考范文模板用途。第一章 项目总论一、 项目名称及项目单位项目名称：银川创新药项目项目单位：xx（集团）有限公司二、 项目建设地点本期项目选址位于xx（以选址意见书为准），占地面积约65.00亩。项目拟定建设区域地理位置优越，交通便利，规划电力、给排水、通讯等公用设施条件完备，非常适宜本期项目建设。三、 可行性研究范围1、对项目提出的背景、建设必要性、市场前景分析；2、对产品方案、工艺流程、技术水平进行论述，确定建设规模；3、对项目建设条件、场地、原料供应及交通运输条件的评价；4、对项目的总图运输、公用工程等技术方案进行研究；5、对项目消防、环境保护、劳动安全卫生和节能措施的评价；6、对项目实施进度和劳动定员的确定；7、投资估算和资金筹措和经济效益评价；8、提出本项目的研究工作结论。四、 编制依据和技术原则（一）编制依据1、一般工业项目可行性研究报告编制大纲;2、建设项目经济评价方法与参数(第三版);3、建设项目用地预审管理办法;4、投资项目可行性研究指南;5、产业结构调整指导目录。（二）技术原则坚持以经济效益为中心，社会效益和不境效益为重点指导思想，以技术先进、经济可行为原则，立足本地、面向全国、着眼未来，实现企业高质量、可持续发展。1、优化规划方案，尽可能减少工程项目的投资额，以求得最好的经济效益。2、结合厂址和装置特点，总图布置力求做到布置紧凑，流程顺畅，操作方便，尽量减少用地。3、在工艺路线及公用工程的技术方案选择上，既要考虑先进性，又要确保技术成熟可靠，做到先进、可靠、合理、经济。4、结合当地有利条件，因地制宜，充分利用当地资源。5、根据市场预测和当地情况制定产品方向，做到产品方案合理。6、依据环保法规，做到清洁生产，工程建设实现“三同时”，将环境污染降低到最低程度。7、严格执行国家和地方劳动安全、企业卫生、消防抗震等有关法规、标准和规范。做到清洁生产、安全生产、文明生产。五、 建设背景、规模（一）项目背景由于小核酸药物有望涵盖更丰富的适应症，因此其潜在市场规模十分广阔，预计到2025年全球小核酸药物销售额将突破100亿美元。截至目前，全球已有14款小核酸药物上市，此外还有279款药物在研，其中60%仍处于临床前阶段。而我国由于起步较晚，因此目前仅16款产品进入临床，与全球相比差距较大，其中由中国团队自主开发、进入期的产品数更少。考虑到我国患者需求较大，因此随着研发推进，我国小核酸行业仍有较大发展空间。（二）建设规模及产品方案该项目总占地面积43333.00（折合约65.00亩），预计场区规划总建筑面积79396.06。其中：生产工程48352.71，仓储工程18120.81，行政办公及生活服务设施9353.29，公共工程3569.25。项目建成后，形成年产xx剂创新药的生产能力。六、 项目建设进度结合该项目建设的实际工作情况，xx（集团）有限公司将项目工程的建设周期确定为12个月，其工作内容包括：项目前期准备、工程勘察与设计、土建工程施工、设备采购、设备安装调试、试车投产等。七、 原辅材料及设备（一）项目主要原辅材料该项目主要原辅材料包括xx、xx、xxx等。（二）主要设备主要设备包括xx、xx、xxx等。八、 环境影响该项目在建设时，应严格执行建设项目环保，“三同时”管理制度及环境影响报告书制度。处理好生产建设与环境保护的关系，避免对周围环境造成不利影响。烟尘、污废水、噪声、固体废弃物分别执行大气污染物综合排放标准、城市污水综合排放标准、工业企业帮界噪声标准、城镇垃圾农用控制标准。该项目在建设生产中只要认真执行各项环境保护措施,不会对周围环境造成影响。九、 建设投资估算（一）项目总投资构成分析本期项目总投资包括建设投资、建设期利息和流动资金。根据谨慎财务估算，项目总投资28397.44万元，其中：建设投资22924.96万元，占项目总投资的80.73%；建设期利息274.34万元，占项目总投资的0.97%；流动资金5198.14万元，占项目总投资的18.30%。（二）建设投资构成本期项目建设投资22924.96万元，包括工程费用、工程建设其他费用和预备费，其中：工程费用19804.81万元，工程建设其他费用2500.79万元，预备费619.36万元。十、 项目主要技术经济指标（一）财务效益分析根据谨慎财务测算，项目达产后每年营业收入47200.00万元，综合总成本费用35696.06万元，纳税总额5266.11万元，净利润8430.61万元，财务内部收益率23.72%，财务净现值11482.53万元，全部投资回收期5.29年。（二）主要数据及技术指标表主要经济指标一览表序号项目单位指标备注1占地面积43333.00约65.00亩1.1总建筑面积79396.061.2基底面积27733.121.3投资强度万元/亩334.182总投资万元28397.442.1建设投资万元22924.962.1.1工程费用万元19804.812.1.2其他费用万元2500.792.1.3预备费万元619.362.2建设期利息万元274.342.3流动资金万元5198.143资金筹措万元28397.443.1自筹资金万元17199.843.2银行贷款万元11197.604营业收入万元47200.00正常运营年份5总成本费用万元35696.06""6利润总额万元11240.81""7净利润万元8430.61""8所得税万元2810.20""9增值税万元2192.78""10税金及附加万元263.13""11纳税总额万元5266.11""12工业增加值万元17708.86""13盈亏平衡点万元15059.43产值14回收期年5.2915内部收益率23.72%所得税后16财务净现值万元11482.53所得税后十一、 主要结论及建议此项目建设条件良好，可利用当地丰富的水、电资源以及便利的生产、生活辅助设施，项目投资省、见效快；此项目贯彻“先进适用、稳妥可靠、经济合理、低耗优质”的原则，技术先进，成熟可靠，投产后可保证达到预定的设计目标。第二章 行业、市场分析一、 siRNA药物是当下最热门的研发方向siRNA可以在体内多次介导靶mRNA沉默作用。siRNA是与靶基因互补的长度为21-25nt的小片段双链RNA，于1999年由英国科学家Hamilton在植物中首先发现，到2001年，Elbashir等科学家已成功合成siRNA，并发现将其转入HELA细胞后能够引发特异性沉默。经过研究发现，siRNA是一种降解mRNA的后转录基因沉默（PTGS），通过特异性诱导靶mRNA降解从而导致细胞基因靶向性沉默的现象，作用机制主要分为几个阶段：首先，外源性或内源性双链RNA（dsRNA）被RNaseIII（例如Dicer）切割成约21-25nt具有活性的siRNA结构。随后，Dicer将在RNA结合蛋白TRBP的帮助下将双链siRNA加载到Argonaute（AGO2）蛋白，形成复合体（RNA-inducedsilencingcomplex，RISC）。然后，siRNA将解开双链，其反义链与靶mRNA结合后，AGO2将特异性降解靶mRNA，从而抑制其翻译。最后，被切除的靶mRNA被释放，RISC被回收，使用相同的加载引导链再进行几轮切片。此外，siRNA可以在RNA聚合酶的作用下再次形成dsRNA，从而重新参与以上过程。RISC中发挥沉默靶基因作用的主要部分是Argonaute蛋白（AGO2）。为了实现siRNA介导的沉默，AGO2需要连接siRNA反义链，切掉随从链，随后在保持与反义链结合的情况下，经历多个靶mRNA识别、切割和释放循环。AGO2具有三个功能域，PAZ、MID和PIWI，其中PIWI结构域具有RNaseH样的折叠情况，是赋予其切割活性的功能域。PAZ结构域具有RNA结合作用，能够识别单链RNA的3端，起到了铆定向导链的3端的作用，5'端则插入MID和PIWI结构域之间，从而便于PIWI结构与实现切割功能。siRNA。具有独特的成药优势。基于RNAi的沉默技术可用于为多种疾病设计治疗方式，主要是由一个或几个基因引起的疾病，例如遗传缺陷、病毒性疾病、自身免疫性疾病和癌症。鉴于其独特的作用机制优势，siRNA具有较大发展潜力，是目前最为热门的小核酸开发领域之一：高特异性。siRNA与其靶标的结合具有高度选择性，通过使用大约mRNA全长来识别靶序列并介导其切割。可以区分仅相差一个核苷酸的序列，这种高度结合特异性使siRNA成为适合用于疾病治疗的工具；靶点选择不受限制。siRNA可以沉默基因组中几乎任何基因的表达，具有广泛的治疗潜力，有望能够靶向现有治疗方式中“无法成药”的靶点；治疗效率高。由于单个siRNA引导链可以在多轮mRNA切割中循环使用，因此在正确的触发条件下，可以实现较高治疗效率。二、 小核酸药物的市场潜力较大全球小核酸行业驶入发展快车道。考虑到小核酸药物的设计和开发不会受限于蛋白质的可成药性及靶点的发现，未来随着递送系统和修饰技术的持续进步，小核酸药物有望涵盖更广的适应症及取代部分现有疗法，潜在市场规模十分广阔。根据灼识咨询数据，预计到2025年全球小核酸药物销售额将突破100亿美元，其中RNAi疗法凭借其较为显著的效果有望能够实现快速增长，到2025年预计将达到45亿美元，复合增速达到66%。我国小核酸药物市场仍然处于发展初期。与全球相比，我国小核酸药物的开发起步较晚，第一家小核酸药物研发企业的成立时间相比Ionis晚10年，首款siRNA药物的临床获批时间相比全球晚了11年。因此目前国内的小核酸行业仍然处于发展初期阶段，仅一款产品获批上市，为Ionis的Spinraza。但由于国内患者群体基数较大、需求较多，因此未来伴随小核酸药物开发的持续推进，以及国内企业的技术逐步成熟，我国小核酸药物市场有望迎来快速发展。三、 国内外小核酸研发进展差距较大ASO和和siRNA。目前是小核酸药物领域的热点赛道。根据药渡数据库的不完全统计，目前全球上市和在研的小核酸药物共有293款，其中ASO作为最早发展的药物类型，目前上市药物数量最多。siRNA虽然起步相比ASO较晚，但凭借其更高的效率和长效性吸引了更多的企业，目前共有185款在研产品，占全部研发管线比例达到65%，已成为主流RNAi药物，但多数仍处于临床前阶段。而miRNA和Aptamer的开发技术仍然有待进一步发展，目前在研药物数量较少。遗传病和肿瘤是在研小核酸药物的主要适应症。小核酸药物的适应症涵盖范围较广，包括肿瘤、罕见病、代谢疾病、自免疫疾病以及感染等，从管线数量来看，目前遗传病和肿瘤是最为热门的开发领域。其中，遗传病多数仍然没有成熟的治疗方案，因此整体竞争格局相对较好，有望为患者带来治疗希望。从不同药物类型来看，目前siRNA药物多数集中在肿瘤领域，而ASO药物多数集中在遗传病领域，这可能是由于siRNA仅能敲低基因表达因此在遗传病中作用受限所致。我国小核酸药物行业发展和国外相比差距较大。由于我国小核酸药物开发起步较晚，因此目前获批进入临床试验的项目数量与全球相比差距较大，仅16款产品处于临床阶段，其中多数来自于国外企业，而由中国团队自主开发、进入期的产品数目较少。此外，从产品类型和靶点来看，目前我国小核酸药物开发仍然处于跟随和模仿阶段，多数企业选择的是国外已上市药物的me-too类产品。未来伴随我国小核酸药物开发企业的研发能力提升，有望逐步进入差异化创新和突破型创新阶段。我国小核酸药物的适应症布局和国外具有差异性。从适应症布局情况来看，国外在研产品数量最多的适应症为遗传病、肿瘤和自免，而我国在研小核酸药物主要集中在国内的大疾病赛道，包括感染、肿瘤和代谢疾病等。第三章 项目背景、必要性一、 小核酸药物的发展历经机遇与挑战小核酸药物作为革新了当代药物开发理念的创新技术，其发展过程并非一帆风顺，中间历经波折，直到近年才逐步被验证认可，纵观其发展历史，大致可分为三个阶段：前期探索：1978年哈佛大学Zamecnik等人首次提出反义核酸概念，经过20年发展，1998年首款ASO药物Vitravene获批上市。同年，AndrewFire和CraigMello在线虫中首次揭示了RNAi作用机制，并因此获得诺贝尔奖。2001年Elbashir等人首次利用体外合成的siRNA实现了哺乳动物细胞中的基因表达调控，标志着RNAi开始从研究走向临床应用。震荡发展：2004年首款siRNA药物Bevasiranib进入临床，小核酸药物领域迎来蓬勃发展期，各大药企纷纷进入该领域。然而，由于小核酸的不稳定性以及递送效率低等缺点，多款药物在临床研究中失败，并宣布终止开发，随后多家大药企放弃并出售小核酸开发平台，行业发展一度陷入低谷期，小核酸的成药性被质疑。快速发展：在企业和科学家的持续研发下，GalNac递送系统和化学修饰等技术的出现，初步解决了小核酸的递送及稳定性问题，行业又重新迎来研发热潮。2016-2021年多款重磅小核酸产品陆续上市，在罕见病和慢性病等领域取得重大突破，进一步验证小核酸药物的治疗潜力。各大药企纷纷通过自研或合作引进等方式快速布局小核酸药物领域，同时，资本市场也进一步助力行业和相关公司发展。核酸药物处境比可类比20年前的抗体行业。从2016年起,小核酸药物每年约有2款产品获批上市，占FDA每年批准药物总数的5%左右，与20年前的抗体药物行业处境相似：在1986年首款抗体药物上市后，到1994年才有第二款单抗药物上市，随后又经历了几年空歇，才进入平均每年获批2款产品的阶段，直到2014年才进入快速发展期。小核酸药物和单抗类似，均属于技术驱动型行业，存在较高的开发壁垒，未来随着技术难关被逐个攻破，小核酸药物也有望进入全面发展阶段。已有超过10。款小核酸药物获批上市。截至目前，全球已获批上市的小核酸药物共有14款，包括4款siRNA药物和9款ASO，1款核酸适配体，约80%的产品是2015年以后上市，其中最早上市的3款药物目前已经退市。从适应症布局来看，已上市小核酸药物大部分是针对遗传病，其中11款药物获得FDA或欧盟的孤儿药认证，同时也是该疾病领域的首个药物，一定程度上满足了尚无治疗手段的罕见患者的需求。各大企业均选择从罕见病入手的可能原因包括：1）遗传罕见病靶标明确，设计上更快捷安全；2）罕见病患者少，且缺乏治疗药物，临床开发速度短平快；3）相比于需要长期用药的慢性病，罕见病对于安全性的要求相对较低，适合新技术。从靶向器官来看，均属于局部给药或肝脏递送给药。上市小核酸药物中已出现重磅品种。2020年全球小核酸药物销售额在35亿美元左右，其中销售最高的是Ionis和Biogen合作开发的Spinraza，作为全球首款获批用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物，其在2020年实现销售收入20.52亿美元。脊髓性肌萎缩症是一种罕见致命性遗传病，患者主要表现为全身肌肉萎缩无力，身体逐渐丧失各种运动功能，甚至是呼吸和吞咽。脊髓性肌萎缩症在新生儿中的患病率为1:6000-1:10000，中国大约有患儿35万人，Spinraza的上市为患者提供了更多治疗选择。小核酸药物虽然售价昂贵，但由于目前上市的产品主要集中在罕见病领域，针对的患者群体数量较为有限，因此小核酸药物的销售额还未出现爆发式增长，未来伴随研发的持续推进，有望出现更多重磅品种。二、 提升企业创新能力推动产业链和创新链深度融合，建立创新主体有活力、创新活动有效率的技术创新体系。培育壮大科技型企业群体，加大科技型企业和高新技术企业培育力度，围绕新材料、电子信息、高端装备制造、清洁能源等重点产业，培育一批“专精特新”企业，打造一批重点领域领军型创新企业。到2025年，全市拥有高新技术企业220个、自治区科技小巨人企业60个和科技型中小企业1000个。强化企业创新主体地位，鼓励企业自主建立高水平研发机构，围绕产业共性技术、关键核心技术开展创新，加强产学研资合作，参与技术标准制定。聚焦高端装备制造、新材料等重点产业链，加快推进关键技术研究和科技成果应用，提升产业链整体创新效能。用足用活“科创中国”试点城市和“百城百园”行动政策，围绕5G、人工智能、工业互联网等新型基础设施建设，提升产业创新力和竞争力。构建科技型企业“垂直孵化培育”体系，加快培育壮大科技型企业群体。加强政策支持，加大企业研发后补助、税收加计扣除等普惠性政策落实力度，强化财政资金的撬动作用，支持引导企业持续加大研发投入，提升企业创新能力和创新活力。三、 行业内领军者多为新兴企业型全球领先的少数小核酸厂家均为中小型Biotech公司。由于ASO和siRNA的开发技术区别较大，因此小核酸药物开发企业主要分为两类：1）专注于ASO药物技术的企业，例如Ionis和Sarepta。其中Ionis是最早进入小核酸领域的企业，目前研发管线数量也最多，而Sarepta主攻杜氏肌营养不良症，已经形成了丰富的产品梯队；2）专注于siRNA的企业，例如Alnylam和Arrowhead等。其中Alnylam于自2018年迎来密集收获期，成为首家实现商业化的siRNA领军企业，目前已有4款上市药物。而根据药渡数据库，目前瑞博生物和圣诺制药是国内拥有小核酸药物管线最多的企业。大药企目前主要通过收购或引进等方式布局小核酸领域。回顾小核酸药物发展历史，由于行业一度陷入过低谷期，彼时多家大药企纷纷出售或终止小核酸管线，因此小核酸药物技术进步主要是由这些中小型Biotech公司推动，从而形成了目前的企业竞争格局。而在技术难关被逐步攻破后，为重新进入小核酸赛道，加快管线布局，很多大型药企在过去5年纷纷与这类Biotech公司达成引进和合作开发协议，例如Roche、AZ、J&J和诺华等，行业整体景气度较高。此外，近日诺和诺德宣布将以33亿美元的收购Dicerna公司，未来小核酸行业也将逐步迎来大药企的并购期。因此，目前小核酸药物行业整体具有较高景气度、良好竞争格局、较大潜在市场规模的特性，行业具有较多机会：1）理论上可以靶向任何基因，伴随技术持续进步，具有涵盖所有疾病领域的潜力；2）相比现有的小分子和抗体药物具有长效、高效和设计简单等优势，有望能够取代现有疗法，实现治标治本；3）具有较高技术和专利壁垒，因此行业竞争格局较好，玩家相对较少，且具有先发优势。四、 相比于靶向蛋白质的疗法具有先天优势错误转录翻译的蛋白质是导致疾病的原因之一。中心法则是FrancisCrick于1957年提出的，阐明了遗传信息在细胞内生物大分子间转移的基本法则：DNA分子中的遗传信息转录到RNA分子中，再由RNA翻译生成体内各种蛋白质，蛋白质的主要功能是作为生物体的结构成分和调节新陈代谢活动，从而维持机体正常功能。而DNA的突变或转录翻译的错误将产生非正常功能的蛋白质，从而可能导致疾病。靶向蛋白质的药物存在显著局限性。具有由于非正常功能蛋白会通过错误信号传导或影响细胞代谢等方式导致疾病，因此目前主流的小分子和大分子药物均是通过靶向结合致病蛋白，调节其蛋白质功能，从而实现治疗疾病的目的，这类靶点蛋白包括激酶、受体、抗原等。尽管部分小分子和抗体药物已经在临床中获得较好疗效，并且具有易生产、给药方便、稳定、精准等优势，然而，这种靶向蛋白质的治疗方式存在局限性：可成药的蛋白质靶点选择较少。蛋白只占了基因组信息的极少部分，人类的基因组中，仅1.5%的序列编码了蛋白质，其中和疾病相关的蛋白只占10-15%，而在这些疾病相关的致病蛋白中，超过80%的蛋白质不能被目前常规的小分子及大分子药物所靶向，属于不可成药蛋白，因此药物靶点的选择范围较窄；多数靶点仍然处于尚未发现的状态。目前全球已批准的药物仅可以与由.05%的基因组所编码的约700种蛋白质相互作用，仍然存在较多难以开发和覆盖的靶点，需要多次试验反复验证，尚未满足临床需求；需要考虑蛋白质三维结构，设计较复杂。小分子药物主要通过靶向蛋白质结合口袋发挥作用，然而蛋白质并非静态结构，在体内发挥作用时可能会发生变构，进一步加大药物开发难度，因此早期药物开发和筛选过程复杂；应用范围受到结合位点限制。抗体药物的结合位点主要在于细胞膜表面蛋白质或细胞外，其应用受到一定限制；需要反复用药甚至还会复发。这类药物不直接调节蛋白浓度，主要调节蛋白质功能，例如抑制/促进信号传导及催化蛋白活性等，仅起到“治标”作用，存在需要长期高频用药或复发的风险。基因层面疗法相比蛋白质靶向药物具有更大潜力。如果能直接从上游对蛋白质表达直接进行调控，将有望能够避开以上问题，因此，实现个性化基因水平治疗的药物潜力将超过当前蛋白质靶向疗法，例如核酸药物。核酸药物是指人工合成的具有疾病治疗功能的DNA或RNA片段，能够直接作用于致病靶基因或RNA片段，旨在改变宿主遗传信息的编辑，具有治愈疾病的潜力，成为“治标治本”的治疗选择。此外，由于核酸药物理论上可以调节任何基因表达，将药物靶点直接扩大到蛋白质上游，因此不会受限于蛋白质的成药性问题，有望打破不可成药性难题。小核酸药物是目前发展最为成熟的基因疗法之一。其中，目前已有药品获批上市，并且治疗潜力得到验证的核酸药物类型主要是小核酸药物。广义的小核酸药物是指长度小于30nt的寡核苷酸序列，范围涵盖了小干扰核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、反义核酸（ASO）和核酸适配体（Aptamer）等。相比抗体和小分子药物，小核酸药物具有先天优势：研发周期短，药物靶点筛选快：小分子和抗体药物需要识别某些蛋白质复杂的空间构象，因此需要大规模的药物筛选。而小核酸药物只需要锁定致病基因序列，并针对该基因序列进行设计及相应RNA片段的合成，因此其早期研发速度远远快于其他种类药物；不易产生耐药性：由于抗体和小分子主要通过调节细胞信号通路和代谢等方式发挥治疗作用，因此可能会由于补偿通路上调或抗原表达下降等因素产生耐药性，而小核酸药物直接调节上游基因表达，因此相对不易产生耐药性；治疗领域更广：不受限于蛋白质的可成药性，理论上可以设计用于靶向任何感兴趣的基因，仅需要目标mRNA的序列信息，有望攻克尚无药物的遗传疾病和其他难治疾病；效果持久：通常来说，小分子药物的体内半衰期以小时计算，抗体药物的体内半衰期以天/周计算，而由于小核酸药物可以在体内被循环多次使用，因此能降低给药频次，在体内的半衰期可以按照月来计算，对很多疾病尤其是慢病的治疗具有巨大的临床价值；研发成功率较高：由于小核酸药物作用机制明确，通过与mRNA完成WatsonCrick碱基配对来实现其功能，无需契合蛋白质复杂结构，因此研发成功率相对较高。参考Alnylam公司的研发成功率，I期到III期成功率达到59.2%，相比靶向药和整体医药的研发成功率高5倍。因此，小核酸药物的独特优势使其有望为现代生物医药产业开辟一个全新的开发方向，进一步填补现有疗法的治疗空白，并且具备治愈疾病的潜力。五、 项目实施的必要性（一）提升公司核心竞争力项目的投资，引入资金的到位将改善公司的资产负债结构，补充流动资金将提高公司应对短期流动性压力的能力，降低公司财务费用水平，提升公司盈利能力，促进公司的进一步发展。同时资金补充流动资金将为公司未来成为国际领先的产业服务商发展战略提供坚实支持，提高公司核心竞争力。六、 miRNA具有较大潜力也同样面临技术挑战miRNA是内源性的短单链RNA分子，属于非编码RNA（直接作为RNA发挥作用），与siRNA类似，miRNA也是通过RNAi机制发挥作用：编码miRNA的基因首先在细胞核内转录生成初级miRNA（pri-miRNA）；随后，pri-miRNA将被RNaseIII家族酶Drosha和细胞核蛋白DGCR8的复合物切割，形成长度大约70-100nt、具有发夹结构的前体miRNA分子（pre-miRNA）；pre-miRNA在核输出蛋白exportin-5的作用下被转运到细胞质，然后被另一个RNaseIII家族酶Dicer和TRBP的复合物进一步切割，形成长度约19-23nt的成熟miRNA；miRNA具有和siRNA相同特征的末端，随后其引导链将被加载到Argonaute蛋白上以形成RISC复合体，并介导靶mRNA降解，抑制其翻译。miRNA和和siRNA虽然机制相同但存在差异性。虽然也是形成RISC复合体，但与siRNA需要结合靶mRNA的3和5端21个核苷酸不同，miRNA仅与靶mRNA的5'端的2-8位核苷酸结合就能发挥作用。此外，与siRNA通过AGO2发挥作用不同，miRNA通过所有4种AGO蛋白调节其靶标。虽然它们有时会像siRNA一样导致mRNA裂解和降解，但miRNA的RISC主要通过抑制靶mRNA翻译和去腺苷酸化降解靶mRNA来实现基因沉默。使用miRNA作为治疗具有一定优势：miRNA是人类细胞中天然存在的分子。与合成的化合物和ASO不同，miRNA具有处理和沉默下游靶标的机制，人类基因组中有超过70%的部分被转录成非编码RNA，选择广泛。miRNA可以同时靶向多个基因。miRNA不需要以100%的互补性与其靶标完美结合，因此可以结合并抑制多种靶mRNA，从而形成一个庞大而复杂的调控网络。与仅影响单个靶基因的siRNA或ASO相比，miRNA可能会提高治疗效果，有利于解决疾病的异质性。然而，这种多基因靶向识别模式也同时增加了miRNA的脱靶概率。miRNA作用机制具有多样性。与siRNA只能敲低基因表达不同，miRNA治疗可以上调或下调靶miRNA表达水平，调节方式更加多样化。七、 ASO可以上调或下调靶mRNA表达ASO的调节方式较为丰富。反义寡核苷酸（antisenseoligonucleotides，ASO）是合成的、与靶mRNA互补的单链寡核苷酸或寡核苷酸类似物，长度通常为12-30nt。在结合靶mRNA后，ASO药物可以通过几种不同的方式调节其功能，包括上调和下调：靶降解靶mRNA。ASO可以设计为内源性核酸酶（例如RNaseH1或Ago2）的识别剪切位点，从而引导靶mRNA降解。其中，通过RNaseH1起作用的ASO通常具有8-10个连续的DNA核苷酸，以支持RNaseH1的结合和切割；而通过Ago2起作用的ASO通常以双链RNA等形式传递到细胞中，进入细胞后，其双链分子会与RISC相互作用，然后一条链与Ago2选择性结合，对靶mRNA进行降解。抑制翻译。ASO还可以设计靶向上游翻译起始密码子AUG，阻断RNA结合蛋白复合物（如核糖体亚基）的结合，从而抑制靶mRNA的翻译。剪切调控。ASO可以设计成结合内含子-外显子连接点，可破坏剪接位点的稳定性，或置换或募集剪接因子，从而导致靶标外显子的跳读或内含。增加蛋白翻译。ASO可以设计为结合上游开放阅读框（uORF），从而增加下游ORF翻译的蛋白量。与siRNA相比，ASO具有其独特的优势和短板：可以上调表达。与siRNA仅能发挥沉默作用不同，ASO药物还可以上调蛋白翻译，从而治疗因蛋白表达缺少而造成的疾病，例如脊髓性肌萎缩症（SMA）。在体内的扩散效果更好。ASO作为单链RNA，相比双链的siRNA其亲水性更弱，因此能够更好的在组织和细胞中扩散吸收。长效性相对较弱。然而，由于ASO是通过直接结合mRNA发挥作用，而RNAi是形成复合体在细胞内循环降解RNA，因此相比RNAi，ASO的半衰期更短，并且不具备持续性。第四章 建筑工程说明一、 项目工程设计总体要求（一）工程设计依据建筑结构荷载规范建筑地基基础设计规范砌体结构设计规范混凝土结构设计规范建筑抗震设防分类标准（二）工程设计结构安全等级及结构重要性系数车间、仓库:安全等级二级，结构重要性系数1.0；办公楼：安全等级二级，结构重要性系数1.0；其它附属建筑：安全等级二级，结构重要性系数1.0。二、 建设方案（一）混凝土要求根据混凝土结构耐久性设计规范（GB/T50476）之规定，确定构筑物结构构件最低混凝土强度等级，基础混凝土结构的环境类别为一类，本工程上部主体结构采用C30混凝土，上部结构构造柱、圈梁、过梁、基础采用C25混凝土，设备基础混凝土强度等级采用C30级，基础混凝土垫层为C15级，基础垫层混凝土为C15级。（二）钢筋及建筑构件选用标准要求1、本工程建筑用钢筋采用国家标准热轧钢筋：基础受力主筋均采用HRB400，箍筋及其它次要构件为HPB300。2、HPB300级钢筋选用E43系列焊条，HRB400级钢筋选用E50系列焊条。3、埋件钢板