治疗中枢神经系统退行性疾病药讲座.ppt
第第17章章 治疗治疗中枢神经系统退行性疾病药中枢神经系统退行性疾病药Chapter 17 Drugs used for Neurodegenerative Diseases of CNS Neurodegenerative diseases,such as Parkinsonism,Huntingtons disease and Alzheimers disease,are all associated with progressive loss of neurons and their functions.南京医科大学南京医科大学 胡胡 刚刚中枢神经系统退行性疾病中枢神经系统退行性疾病 中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。主要疾病包括帕金森病（Parkinsons disease,PD）、阿尔茨海默病（Alzheimers disease,AD）、亨廷顿病(Huntington disease，HD)、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。病因和发病机制病因和发病机制 本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，在众多有关假说中，兴奋毒性（excitotoxicity）、细胞凋亡（apoptosis）和氧化应激（oxidative stress）等假说受到广泛重视。治疗帕金森病和阿尔兹海默病的药物治疗帕金森病和阿尔兹海默病的药物 随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后,严重影响人类健康的第三位因素。但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。本章重点介绍治疗帕金森病和阿尔兹海默病的药物。第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药 帕金森病（Parkinsons disease，PD）又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病，由英国人James Parkinson首次描述。该病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和痴呆症状，如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量。第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药 PD在欧美国家发病率高达50人/1万人，在我国患病率近年呈逐年增加趋势。到目前为止，人们对PD的病因仍缺乏深入的了解，因而限制了人们去探索有效的治疗手段或研制理想的治疗药物。帕金森病的病因学说帕金森病的病因学说 多巴胺缺失学说多巴胺缺失学说 PD是由于纹状体内多巴胺(dopamine,DA)减少所致，而纹状体内DA的减少主要是由于黑质受损变性所致。该学说得到以下事实强有力的支持：(1)左旋多巴或DA受体激动剂可显著缓解震颤麻痹的症状；(2)破坏黑质纹状体DA神经元的神经毒素MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine）和长期应用DA受体拮抗剂可致震颤麻痹。帕金森病的病因学说帕金森病的病因学说 乙酰胆碱和多巴胺能系统两个系统之间的平衡在纹状体和黑质水平有两个系统之间的平衡关系对于锥体外系控制运动功能至关重要。黑质多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体，其末梢与尾-壳核神经元所形成的突触以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元发挥抑制作用。同时尾核中的胆碱能神经元与尾-壳核神经元所形成的突触以ACh为神经递质起兴奋作用。正常时两种递质处于动态平衡状态，共同参与调节机体的运动功能。帕金森病的病因学说帕金森病的病因学说 PD患者由于黑质病变，DA合成减少，使纹状体内DA含量降低，造成黑质-纹状体通路DA能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，因而导致PD的肌张力增高等症状。该学说不仅能说明以往应用胆碱能受体阻断药治疗PD的合理性，而且也提示补充脑内DA是治疗PD的合理途径。氧化应激氧化应激-自由基学说自由基学说 最近对PD病因提出氧化应激-自由基学说，即DA氧化代谢过程中产生H2O2和超氧阴离子（O 2-.）,在黑质部位Fe3+催化下生成O2+和OH-两种自由基，促进神经膜类脂的氧化，破坏DA神经细胞膜功能。而此时黑质线粒体中Complex I 活性降低，抗氧化物（尤以谷胱甘肽）消失，无法清除自由基。氧化应激氧化应激-自由基学说自由基学说 治疗方案治疗方案除应用上述两类药物外，尚可应用司立吉林(selegiline)抑制单胺氧化酶-B（MAO-B)，阻滞自由基形成，减缓神经元的损伤。药物治疗与疗效评价药物治疗与疗效评价 目前药物治疗并不能完全治愈该病，但若正确使用可显著改善患者的生活质量。根据药理作用机制，将抗PD药分为拟DA药和抗胆碱药两类，两类药物合用可增强疗效。两类药物的治疗作用目标都在于恢复DA能和ACh神经系统功能的平衡状态。一、一、拟多巴胺药拟多巴胺药 左旋多巴 Levodopa Levodopa,L-dopa是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物，也是DA递质的前体物质，由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成。疗效以及作用特点疗效以及作用特点 L-dopa对大多数PD患者具有显著疗效，起病初期用药疗效更为显著。应用左旋多巴后，患者感觉良好，抑制和淡漠的症状改善，关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉和口语学习能力也明显改进，生活质量显著改善。疗效以及作用特点疗效以及作用特点L-dopa的作用具有以下特点：1.奏效慢，用药2 3周后才出现体征的改善，1 6个月后才获得最大疗效。2.对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及老年者患者效果较差。L-dopa治疗PD的作用机制 L-dopa治疗PD的作用机制是其在脑内转变成DA、补充了纹状体中DA的不足，抑制胆碱能神经元的功能。DA脂溶性较差而不易通过血脑屏障进入脑组织，因此服用DA不具有治疗PD的作用。而L-dopa容易通过血脑屏障进入脑组织，在脱羧酶的作用下生成DA，发挥其药理作用。治疗应用治疗应用 L-dopa可广泛用于治疗各类型PD患者，但对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效，因吩噻嗪类药物阻断中枢DA受体，使DA无法发挥作用。运动障碍症状不明显者一般不用。服药后大多数患者均可获得理想的疗效，首先改善运动障碍和肌肉强直，然后改善震颤；对步态不协调，面部无表情和流涎者也有效，使患者精神活力增加，情绪好转，改善患者对周围事物和家庭的乐趣；思维表达能力有改善，但对痴呆症状不易改善。治疗应用治疗应用 应用L-dopa治疗的数年内，患者疗效稳定，近乎达到完全改善的程度。此阶段L-dopa疗效时程超过血药浓度的时程，提示纹状体的DA神经末梢保留有一定贮存和释放DA的缓冲能力。然而长期服药的效果有较大的个体差异。服药6年后，约半数病人失效，只有25患者仍可获得良好效果。据流行病学调查，与未服L-dopa的PD患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量。体内过程体内过程 本药口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收,0.5 2 h达血浆高峰浓度，t1/2为1 3 h。本药的吸收率与胃排空时间和胃液的pH值有关，如胃排空延缓和胃内酸度增加，均可降低其生物利用度。由于95以上的L-dopa在外周被氨基酸脱羧酶所脱羧，再加上首过消除效应，因而只有1的原形药物到达脑循环。外周脱羧酶抑制剂可显著增加原形药物通过血脑屏障而进入脑内。不良反应不良反应 L-dopa的不良反应大多是由于L-dopa在体内生成的DA所引起的。1.胃肠道反应 治疗早期可出现厌食、恶心、呕吐或上腹部不适，这是由于DA刺激延髓催吐化学感受区所致。随着继续治疗，由于产生了耐受性，胃肠道的不良反应可逐渐消失。另外，还偶见消化性溃疡出血和穿孔。与外周脱羧酶抑制剂同服，胃肠道反应明显减少。不良反应不良反应 2.心血管反应：部分患者早期可出现轻度直立性低血压，患者智力通常无症状，但有些患者可感到头晕，偶见晕厥。继续用药可产生耐受，使得低血压症状减轻。此外，由于DA可兴奋 受体，故可引起心律失常。若与单胺氧化酶抑制药(MAOI)、拟交感胺合用或剂量过大，可使血压升高。不良反应不良反应 3.异常不随意运动 约有50的患者在治疗24个月内出现异常的不随意运动，包括面舌抽搐、怪相、摇头及双臂、双腿或躯干作各种各样的摇摆运动及过大的呼吸运动引起的不规则喘气或换气过度。长期服用L-dopa的患者可出现对该药的耐受，表现为“开一关”现象（on-off phenomena），即患者突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能（关），两种现象可交替出现，严重妨碍患者的日常活动。4.精神障碍 引起幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、恶梦和情感抑郁等。药物相互作用药物相互作用 1.维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，可增强外周组织脱羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重。2.非选择性单胺氧化酶抑制剂如苯乙脱肼和异羧肼，由于可阻碍DA的失活，因而可加重DA的外周副作用，引起高血压危象，故禁止与左旋多巴合用。3.抗精神病药和利血平都可产生类似震颤麻痹的症状，前者阻断DA受体，后者耗竭中枢DA，它们都能使L-dopa失效，因此不宜与之合用。卡比多巴卡比多巴 Carbidopa Carbidopa是-甲基多巴肼的左旋体，是L-dopa增效药。由于carbidopa有较强的左旋芳香氨基酸脱羧酶抑制作用及不能通过血脑屏障而进入脑，故和L-dopa合用时，可减少L-dopa在外周组织的脱羧作用，因而可使较多的L-dopa到达黑质-纹状体而发挥作用，从而提高L-dopa的疗效。卡比多巴卡比多巴 Carbidopa 两药合用的优点两药合用的优点如下：（1）减少L-dopa最适剂量；（2）明显减轻或防止L-dopa对心脏的毒副作用；（3）在治疗开始时能更快地达到L-dopa的有效剂量。卡比多巴卡比多巴 Carbidopa 临床上carbidopa是左旋多巴治疗PD的重要辅助药，它与L-dopa合用时的固定剂量比值为1:10。单独应用carbidopa无治疗作用。此外，苄丝肼（benserazide）的作用与carbidopa相似。司立吉林司立吉林 Selegiline Selegiline是选择性极高的MAO-B抑制剂。可选择性抑制主要存在中枢的MAO-B型，抑制纹状体中的DA降解，其结果是基底神经节中保存了DA，从而加强L-dopa的疗效。本品又是抗氧化剂，阻滞DA氧化应激过程中OH-自由基的形成，从而保护黑质DA神经元，延缓PD症状的发展。主要治疗作用主要治疗作用 增加L-dopa的有效性，减少后者的剂量和副作用，使L-dopa的“开-关”现象消失。二、二、中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药 在L-dopa问世前的一个多世纪时期，抗胆碱药一直是治疗PD最有效的药物。目前抗胆碱药已经降为次要位置。然而，抗胆碱药对轻症患者、由于副作用或禁忌症不能耐受L-dopa以及L-dopa治疗无效的患者仍然非常有效。此外，抗胆碱药与L-dopa合用，可使半数以上的患者得到进一步改善。抗胆碱药对抗精神病药引起的PD也有效。苯海索苯海索 Benzhexol Benzhexol Benzhexol又称安坦（artane），口服易从胃肠道吸收，通过阻断胆碱受体而减弱黑质-纹状体通路中ACh的作用，抗震颤效果好，也能改善运动障碍和肌肉强直。对僵直及运动迟缓的疗效较差。对外周抗胆碱作用为阿托品的13 110，不良反应与阿托品相似，但较轻。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。本品对PD疗效不明显，现已少用。苯扎托品苯扎托品 Benzatropine Benzatropine Benzatropine又称苄托品（Benztropine），作用近似阿托品，具有抗胆碱作用。还有抗组胺和局部麻醉作用，对大脑皮质运动有抑制作用。用于治疗PD和药物引起的PD症状，外周副反应轻。三、三、其其 他他金刚烷胺 Amantadine Amantadine与L-dopa合用有协同作用。其抗震颤麻痹的机制可能是促使患者黑质-纹状体内所保留的完整的DA能神经末梢释放DA以及减少神经元的重摄取而起作用。作用不及L-dopa，但对L-dopa有增强作用。不良反应较轻，且是暂时和可逆的。长期应用amantadine可出现两下肢网状青斑。与抗胆碱药合用或患者原有精神病时可出现幻觉、精神错乱和恶梦。偶见失眠、眩晕和昏睡。溴隐亭溴隐亭 Bromocriptine Bromocriptine Bromocriptine为半合成的麦角生物碱，对多巴胺受体有直接激动作用。溴隐亭口服易吸收，但吸收不完全，t1/2为3 8h，主要在肝脏代谢，经胆汁排出。由于其不良反应较多，仅适合不能耐受左旋多巴治疗的PD患者。培高利特培高利特 Pergolide Pergolide 培高利特（麦角睛，pergolide或permax）是D2受体激动剂，也是微弱的肾上腺素受体拮抗剂。通常与L-dopa合用。该药可以快速吸收，半衰期是5 h，因此其作用较L-dopa更为平缓。培高利特主要用于对L-dopa后期效果不好或不能耐受L-dopa的患者。其不良反应与溴隐亭相似，尤其在用药初期较常见。第二节第二节 治疗阿尔茨海默病药治疗阿尔茨海默病药 随着人类平均寿命的增加，老年性痴呆症已经成为威胁人类晚年生活质量的主要疾病之一，其发病率呈逐年上升的趋势。老年性痴呆症中有约70%为阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)。阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)(Alzheimers disease,AD)AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和神经原纤维缠结。至今AD的病因仍未得以阐明，无法研制出特效的治疗药物，因此对AD的治疗一直是临床的一个十分棘手的问题。人们普遍认为AD的主要原因是胆碱不足，因而胆碱加强剂是目前的主要研究对象。阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)(Alzheimers disease,AD)主要治疗药物：主要治疗药物：一、一、AChE AChE抑制剂抑制剂二、二、M M受体激动药受体激动药三、三、神经细胞生长因子增强药神经细胞生长因子增强药四、四、代谢激活药代谢激活药阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)(Alzheimers disease,AD)一、一、AChE AChE抑制剂抑制剂他克林他克林 Tacrine Tacrine Tacrine是可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，是目前治疗AD最有效的药物。Tacrine既可抑制血浆中的AChE，又可抑制组织的AChE。具有高度脂溶性，极易透过血脑屏障。还可直接作用于胆碱能毒蕈碱型受体及烟碱型受体，且对毒蕈碱型受体的亲和力是对烟碱型受体亲和力的100倍，治疗量的本品还可与30%以上的毒蕈碱型受体结合。此外，tacrine还可促进乙酰胆碱(ACh)的释放，该作用可被非选择性毒蕈碱型受体拮抗剂阿托品所抑制。作用机制研究作用机制研究 目前认为本品促进ACh释放可能是通过毒蕈碱M1受体起作用。临床研究发现，AD患者用本品治疗后，脑脊液中高香草酸(HVA)、5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)及生长抑素的浓度升高，推测tacrine部分或间接地通过了多巴胺能、血清素能及生长抑素能神经系统而发挥临床作用。因此，tacrine对AD患者的治疗作用机制是多方面共同作用的结果。主要不良反应主要不良反应 主要不良反应是肝毒性，尤其是引起转氨酶ALT水平升高，多数患者于停药3周内可恢复。某些病例随剂量减少，ALT也可恢复正常。其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等。石杉碱甲石杉碱甲 Huperzine A Huperzine A Huperzine A也称哈伯因、双益平等，是中国学者从天然植物中提取的一种生物碱，是一种高选择性胆碱酯酶抑制剂。石杉碱甲具有显著的改善记忆和认知功能的作用，药理与临床研究均表明，它明显优于国外同类治疗药物，可用于各型AD的治疗。ExelonExelon Exelon 是新型AChE抑制剂。能选择性抑制大脑皮质和海马中的 AChE活性，而对纹状体、脑桥/髓质以及心脏中的 AChE活性抑制效应很弱。本品具有安全、耐受性好、几无毒性等优点，且无外周活性，对伴有心脏、肝脏以及肾脏等疾病的AD患者具有独特的疗效。Exelon改善认知能力的效果显著，如记忆力、注意力和方位感的改善。不良反应不良反应 不良反应较少且轻微，最常见的是恶心、呕吐、眩晕和腹泻等症状，服药2 3周后大多可自行消失。因此，本品是目前该类药中唯一对因此，本品是目前该类药中唯一对日常生活中的认知行动及综合能力有日常生活中的认知行动及综合能力有显著疗效的显著疗效的AChEAChE抑制剂。抑制剂。加兰他敏加兰他敏 Galantamine Galantamine Galantamine主要用于治疗轻、中度AD，临床有效率为60%左右，其疗效与tacrine相似，但没有肝毒性。Galantamine对神经元的 AChE有高度选择性，抑制神经元及红细胞AChE 的能力要比抑制血液丁酰胆碱酯酶的能力强50倍，是AChE 的竞争性抑制剂。在胆碱能高度不足的区域(如突触后区域)活性最大，不与蛋白质结合，也不受进食和同时服药的影响。因此，本品目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药物。DonepezilDonepezil Donepezil是脑内AChE的可逆性抑制剂，使脑内ACh量增加，补充脑细胞功能。与tacrine相比，本品效果更强，选择性更高，且无肝毒性。服用本品的绝大多数患者，红细胞AChE的抑制率大于60%。临床研究显示本品的耐受性良好，适合于大多数轻、中度AD患者的治疗。常见的不良反应有恶心、腹泻、疲劳和肌肉痉挛，这些反应轻微、短暂，连续服药2 3周后自行消失。二、二、M M受体激动药受体激动药 占诺美林占诺美林 Xanomeline Xanomeline Xanomeline是毒蕈碱M1受体选择性激动剂，对M2，M3，M4，M5受体作用很弱，易透过血脑屏障，且皮质和纹状体的摄取率较高，是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一.服用本品后，AD患者的认知功能和动作行为有明显改善。但因胃肠不适以及心血管方面的不良反应，部分患者中断治疗。RU 35926 MilamelineRU 35926 Milameline 本品是非亚型选择性部分毒蕈碱受体激动剂。与其他毒蕈碱受体激动剂相比，本品对M1和M2受体亲和力几乎相同，且只对毒蕈碱受体有亲和力。临床剂量不引起外周胆碱能不良反应，能提高认知能力和中枢胆碱活性。患者口服本品(2 mg)后，分布广泛，主要从尿排泄。不良反应有出汗、流涎、恶心、腹泻、低血压、头痛以及尿频。三、神经细胞生长因子增强药三、神经细胞生长因子增强药AIT 082 AIT 082(neotrofin)AIT082 主要用于治疗轻、中度老年性痴呆。它通过提高受损害或退化神经元中的神经营养因子水平来增强神经细胞功能。本品能刺激轴突生长，改善神经营养素的合成，改善记忆能力。口服效果好，能快速透过血脑屏障，口服剂量范围大，单独一次高剂量给药能持续7天有效，且未发现明显不良反应。丙戊茶碱丙戊茶碱 Propentofylline Propentofylline Propentofylline是血管和神经保护药，III期临床试验显示了它具有确切的改善痴呆症状的作用且有良好的安全性。能抑制神经元腺苷重摄取以及抑制cAMP分解酶(磷酸二酯酶)，对神经起保护作用，从而改善和延缓AD患者的进程。临床试验证实该药不仅对痴呆症状有短期改善作用，且有长期的神经保护作用。常见不良反应有头痛、恶心、腹泻，但持续时间短。四、四、代谢激活药代谢激活药吡拉西坦 Piracetam Piracetam是GABA的衍生物。大量的研究证据表明，piracetam可直接作用于大脑皮质，具有激活、保护和修复神经细胞的作用，促进学习能力，推迟缺氧性记忆障碍的形成，提高大脑对葡萄糖的利用率和能量储备，改善大脑功能。临床报告该品能显著改善轻、中度AD患者的认知能力，但对重度患者无效。也可用于治疗脑外伤所致记忆障碍。对于衰老、脑血管意外、一氧化氮中毒等原因所致的记忆、思维障碍、脑卒中、偏瘫等均有一定的疗效。选择性和优点选择性和优点 本品对中枢作用选择性高，仅限于脑功能的改善，优点是精神兴奋作用弱、无精神药物的副作用，久用无依赖性。口服后可分布到全身大部分组织器官，口服后30 40 min 达到最大血药浓度，蛋白结合率30%左右，t1/2为4 6 h易透过血脑屏障。直接经肾清除，在2630 h内给药量的90%98%以原形由尿排出。吡硫醇吡硫醇 Pyritinol Pyritinol PyritinolPyritinol能促进大脑摄取葡萄糖和使紊乱的脑糖代谢恢复正常，增加脑血流量，改善脑电活动，改善脑的功能。正常人服用本品后，脑电图显示中枢神经激活，注意力集中，明显提高记忆力。临床可用于治疗老年性痴呆症以及脑功能障碍如脑损伤后意识障碍、儿童学习能力低下等。都可喜都可喜 Duxil Duxil 本品是一种糖衣片，每片含烯丙哌三嗪（almitrine,I）双甲磺酸盐30mg及阿吗碱(raubasine,ajmalicine,II)10 mg。【药理作用及应用】【药理作用及应用】本品能增加大脑组织氧供应，有抗缺氧及改善脑代谢和微循环的作用，可改善皮质电活动及精神运动表现和行为，增强脑细胞功能。都可喜都可喜 Duxil Duxil【药理作用及应用】【药理作用及应用】临床用于老年人智能障碍（如记忆力丧失、智能降低、注意力及集中力减退）、精神行为障碍（如活动能力减弱、个性改变、情感不稳定），亦用于缺血性耳蜗前庭功能障碍。经国内试用3年多以来，认为对脑缺血性头晕，老年性痴呆有一定疗效。本品偶可引起恶心、昏睡感，大量可引起心动过速、低血压、气促等；孕妇忌用。盐酸赖氨酸盐酸赖氨酸 LysinehydrochlorideLysinehydrochloride 供用品一般为盐酸L-赖氨酸的冲剂或干糖浆。L-赖氨酸是人体8种氨基酸之一，能促进人体发育、增强免疫功能，并有提高中枢神经组织功能的作用。临床上多用于由于赖氨酸缺乏所致发育不良、食欲不振、低蛋白血症、衰弱以及脑动脉硬化、老年性痴呆、记忆力减退、各种颅脑损伤等。高血氯、酸中毒及肾功能不全者需慎用。本章参考及推荐阅读文献：本章参考及推荐阅读文献：1.Dominguez D I and Strooper A D，Novel therapeutic strategies provide the real test for the amyloid hypothesis of Alzheimers disease.Trends Pharmacol Sci,2002，23(7):324 330 2.Wolfe M S.Therapeutic strategies for Alzheimers disease.Nat Rev.Drug Discov,2002,1(11):859866 3.Nelson M V,Berchou R C,Lewitt P A.Parkinsons Disease,见：Dipiro J T.药物治疗学（英文影印版）.第4版.北京:科学出版社，2000.1001 1013复习思考题复习思考题1.简述L-dopa的作用特点。2.试从MR的选择性角度举例说明药物对中枢神经和外周神经的不同药理作用。3.试述目前临床治疗帕金森病的药物分类及作用机制。4.试述临床L-dopa为什么要与carbidopa合用治疗帕金森病，有何优点？第第 17 17 章学习结束章学习结束END！下一章下一章主菜单主菜单前一章前一章
