比伐关注的核心问题上课讲义.ppt
比伐关注的核心问题近十年来，我国冠心病死亡率总体依旧呈上升趋势Circulation.2015;131:e29-e322中国心血管病报告20152000年-2011年，美国经年龄调整后的心血管疾病、卒中、冠心病和其他心血管疾病的死亡率的曲线图2016年5月，2015年中国心血管病报告发布：心血管病占我国疾病死亡构成之首，且死亡率仍在上升中国中国美国美国急性心肌梗死是我国冠心病患者死亡的主要原因2002-2014年我国城乡地区AMI死亡率变化趋势中国心血管病报告2015我国城乡急性心肌梗死死亡率分别为55.32/10万和68.6/10万无论城市、农村的男性或女性，AMI死亡率岁年龄的增加而增加，40岁开始显著上升，其递增趋势近似于指数关系治疗 ACS,我们能作什么？Anti-ischaemic agents -Beta blockers -nitrates -CCBAnti coagulants UFH -LMWHs Fondaparinux BivalirudinAnti-platelet agents ASA Clopidogrel IIbIIIa Inhibitorsreperfusion strategy -fibrinolytic -Revascularisation充分用好证明有效的治疗手段！直接PCI是公认的STEMI患者的最佳治疗手段。时间就是心肌 时间就是生命 临床医师除了争分夺秒开通血管，另一个最值得关注的问题是如何在抗栓药物治疗的缺血与出血风险之间找到平衡抗栓治疗作为ACS治疗的基础已成共识抗栓治疗在ACS患者的整个治疗策略中起着基础的作用有助于促进和维持冠脉再灌注限制MI进展，加强心肌恢复和降低时间再发可能。加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效低分子肝素氯吡格雷出血事件风险缺血事件风险血小板糖蛋白 b/a 受体抑制剂早期侵入性治疗随着抗栓治疗策略的变化，出血风险日益升高磺达肝癸钠抗凝药物Rx抗血小板药物 Rx治疗策略肝素阿司匹林保守治疗策略比伐芦定替格瑞洛强化抗栓理念下，缺血事件逐渐减少，出血风险升高MACE（%）严重出血显著增加远期死亡率和MACE事件风险JAmCollCardiol2011;58:17506JAmCollCardiol2011;58:17506院内严重出血无院内严重出血院内严重出血无院内严重出血一项多中心、开放标签、随机对照试验，共入组3602例STEMI患者，行直接PCI治疗，随机分为比伐芦定组和肝素+GPI组，随访5年.主要不良心血管事件：死亡、再梗、卒中或缺血靶血管重建联合终点HORIZONS-AMI研究ACUITY研究中，对于ACS患者远期死亡的影响：再发MI：随时间而减弱，30天已无显著性大出血和输血：存在持续影响，1年时仍具显著性EurHeartJ.2009;30:1457-1466.大出血大出血 0-10-1天天 2-72-7天天 8-308-30天天 3131天天0.5 1 2 4 8 16 32HR(95%CI)死亡死亡P值0.0010.0010.0010.120.0010.0010.0010.0010.0010.0010.0013131天天输血输血 0-10-1天天 2-72-7天天 8-308-30天天 3131天天HR(95%CI)相对缺血，出血对远期预后的影响更严重如何进一步有效减少PCI围术期出血风险是亟待解决的问题Sino-GRACE研究：我国抗凝治疗以肝素为主ChinMedJ2009;122(5):502-508618例例ACS患者，患者，70.04%的患者接受的抗栓治的患者接受的抗栓治疗方案方案为双抗双抗+肝素肝素/低分子肝素治低分子肝素治疗常用抗凝药物抗凝特性普通肝素：有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素：克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性戊糖：磺达肝素钠 只有抗Xa活性水蛭素类：比伐卢定 只有抗IIa活性不同抗凝药物的作用机制有差异肝素的间接抑制作用需要抗凝血酶存在的前提下完成比伐芦定是具有高度亲和力和特异性的直接凝血酶抑制剂，直接作用于凝血酶II因子，抗凝作用独立于抗凝血酶，起效快速，安全可逆HirshJetal.Chest.2001;119(1suppl):64S-94S.WeitzJIetal.ThrombRes.2002;106:V275-V284.AT=抗凝血酶肝素比伐芦定抗凝机制需要抗凝血酶III的辅助，才能灭活活化的凝血酶直接凝血酶抑制剂，量效关系更吻合可逆性及正常肾功半衰期不可逆；60-90min可逆性；25min生物利用度1/3发挥抗凝作用98%以上PK/PD非线性、不稳定，结果变异大线性、稳定，结果可预测与凝血酶结合游离凝血酶游离+血栓内凝血酶，且作用相同血小板减少症1.5-3%，可诱发HIT无激活/聚集血小板激活轻度抑制受活化血小板的影响被血小板因子4或其他物质中和无NEnglJMed.1995;332(20):1330-5.比伐芦定与肝素比伐芦定与肝素对比比肝素的作用机制决定其临床局限性21抗凝血酶凝血酶AT抗凝血酶肝素戊糖序列抗凝血酶Xa因子低分子肝素戊糖序列肝素链与戊糖序列(30%)同AT结合导致构象改变凝血酶抑制需要肝素链“桥接”(至少18个单位)低分子肝素抑制Xa比抑制a更强HirshJetal.Chest.2001;119:64S94S肝素使用局限性不可预见的抗凝反应治疗窗窄在血小板富集型血栓中活性有限促凝作用(肝素诱导的血小板激活)肝素诱导的血小板减少症(HIT)肝素抗凝疗效不稳定，带来不可预测的缺血与出血事件风险ACT350sACT300350s研究参照2011ACCF/AHA/SCAI PCI指南中UFH推荐剂量给药，ACT目标值为300350s测量结果：ACT达标率仅为17.2%Chin J Cardiol,2015,43(5):408-412指南推荐根据患者的缺血与出血风险优选抗凝药物开始抗凝治疗时，指南推荐对ACS患者进行缺血和出血风险的评估基于风险评估和抗凝药物的疗效和安全性，优化抗凝药物选择2014ESC/EACTSGuidelinesonmyocardialrevascularizationGRACE评分：评估缺血性事件风险年龄年龄积分积分心率心率积分积分收缩压收缩压积分积分39049.909010020043 2000CHF病史病史24ST段压低段压低11MI病史病史12血肌酐血肌酐积分积分0-0.3910.4-0.7930.8-1.1951.2-1.5971.6-1.9992-3.9915420心肌酶升高心肌酶升高15住院期间未行住院期间未行PCI14危险级别GRACE评分院内死亡风险(%)低危1081403危险级别GRACE评分出院后6个月死亡风险(%)低危8811881mg/dL=88.41umol/LCRUSADE评分：评估出血性事件风险Circulation2009;119;1873-1882Am J Cardiol.2012,15;110(4):478-84ARMYDA BIVALVE研究与小剂量肝素比较，比伐芦定与小剂量肝素比较，比伐芦定显著减少出血的作用确切显著减少出血的作用确切出血 84.8%高出血风险高出血风险PCI患者患者小小剂量量 肝素肝素75 IU/kg 比伐芦定比伐芦定结果：结果：J Am Coll Cardiol.2009;53:102130ACUITY 亚组研究结果：结果：与肝素与肝素+GPI比较，比伐芦定比较，比伐芦定;大出血 50.4%高龄高龄PCI患者患者肝素肝素/依依诺肝素肝素+GPI 比伐芦定比伐芦定单药大量研究证明比伐芦定，在PCI围术期抗凝治疗的疗效和安全性时间研究名称入选患者1995HIRULOG稳定性冠心病2003REPLACE-2稳定性冠心病2006AUCITYNSTEMI2008HORIZONS-AMISTEMI2011ISAR REACT-4NSTEMI2013EUROMAXSTEMI2014MATRIXSTEMI2014GRAPE registryNSTEMI2015BRIGHTSTEMI荟萃分析显示：比伐芦定与肝素相比，显著减少出血风险达50%2011ACCF/AHA/SCAI Guideline for PCICirculation.2011;124:2010中国中国STEMI指南指南2012ESC STEMI指南 比伐芦定能否减少比伐芦定能否减少围术围术期抗凝方案的出血期抗凝方案的出血风险风险？1 比伐芦定真的会引起支架内血栓比伐芦定真的会引起支架内血栓吗？2国内外指南国内外指南对比伐芦定的推荐比伐芦定的推荐3比伐芦定（泰加宁）的争议Bivalirudin seems to be perfect!HoweverHEAT-PPCI研究掀起波澜 HEAT-PPCI 研究-开放、单中心、随机对照Adeel Shahzad，ACC 2014英国利物浦心胸医院，14名介入医生参加，历时22个月1812 例STEMI患者随机分组比伐卢定组905例患者，751例(83%)造影后 行介入治疗；肝素组 907 例患者，740例(82%)行介入治疗两组 GP IIb/IIIa 抑制剂应用率相似，约 13%30天临床终点Lancet.2014 Jul 4.pii:S0140-6736(14)60924-7.HEAT-PPCI 30天临床终点OutcomeBivalirudin(%)Heparin(%)RR(95%CI)pMACE8.75.71.52(1.12.1)0.01Definite or probable stent thrombosis3.40.93.91(1.69.5)0.001Major bleeding3.53.1NSAdeel Shahzad，ACC 2014比伐芦定比伐芦定&肝素究竟肝素究竟谁是是谁非？非？两种观点的激烈辩论Dr Gregg StoneDr Rod Stables对HEAT-PPCI的质疑单中心入选速度（22个月近2000 例患者）肝素用量（70U/kg)ACT偏低（H-236，B-270)入选患者低危再梗的判断标准研究设计-知情签署晚-伦理？桡动脉途径比例高与出血低有关BRIGTH研究：入组2194例中国患者JAMA.2015;313(13):1336-1346.doi:10.1001/jama.2015.23233患者入组情况The BRIGHT Randomized TrialHan YL et al.JAMA 2015;313:1336-1346.BRIGHT研究研究2194 patients with AMI eligible for emergent PCIAug,2012-Jun,2013;82 Chinese sitesBivalirudin alone(PCI后延长静滴平均234 min)N=735Heparin aloneN=729Heparin plus tirofibanN=730Clinical follow-up at 30 days and one yearRclinicaltrials.gov number:NCT016961101endpoint:NACE(death,MI,iTVR,stroke,any bleeding)30 days2endpoints:NACE 1 year,MACCE&bleeding 30 days and 1 yearMulticenter,randomized,open-label,active controlled studyPI:韩雅玲；指雅玲；指导委委员会：会：韩雅玲，雅玲，陈纪言，言，荆全民；全民；临床事件委床事件委员会：会：齐向前，刘朝中，袁晋青向前，刘朝中，袁晋青比伐芦定减少NACE和出血事件JAMA.2015;313(13):1336-1346.doi:10.1001/jama.2015.2323（%）P0.001比伐芦定vs肝素，P=0.009，RI=0.67(0.50-0.90),NNT=23.1比伐芦定vs肝素+替罗非班，P0.001，RI=0.52(0.39-0.69),NNT=12.3肝素vs肝素+替罗非班，P=0.04，RI=0.78(0.61-0.99),NNT-26.230天一级终点事件和二级终点事件比伐芦定不增加支架血栓风险JAMA.2015;313(13):1336-1346.doi:10.1001/jama.2015.232330 天安全终点（%）三组比较，P=0.77P=0.07(三组比较)P=0.04（比伐芦定vs肝素钠）P=0.07（比伐芦定vs依诺肝素）P=0.07(比伐芦定vs肝素钠替罗非班联用)JAMA.2015;313:1323-24“重现荣光，经典范例”BRIGHT研 究l多中心入选2194例AMI患者l发现了减少支架内血栓的有效策略l被JAMA评价为个体化抗栓研究的典范Dr.David P.Faxon哈佛医学院首席专家美国心脏协会前主席JAMA.2015;313:1323-24本研究确为延长PCI后比伐芦定注射时间的临床效果提供了有价值的证据：延长用比伐芦定是安全的，并可以作为减少支架内血栓的有效策略使每位患者都能得到最理想的个体化抗栓效果是抗栓治疗所追求的最终目标。我们需要更多的BRIGHT类似的临床研究，才能实现这一目标Dr.David P.FaxonDr.Matthew A.CavenderMATRIX 研究设计8404 patients were enrolled(NSTE-ACS or STEMI)Trans-Radial Access(N=4197)Trans-Femaral Access(N=4207)Randomised1:1Bivalirudin(N=3610)Heparin GPI(N=3603)Stop Infusion(N=1811)Prolonged Infusion0.25 mg/kg/hr 6h or1.75 mg/kg/hr 4h(N=1799)Trial DesignRandomised1:1Randomised1:1PART 1PART 2PART 3Lancet,2015,385(9986):2465-76.NEnglJMed,2015,373(11):997-1009.MACENACEMATRIX研究30天主要复合终点结果NEnglJMed,2015,373(11):997-1009.NEnglJMed,2015,373(11):997-1009.MATRIX研究：PCI术后高剂量比伐芦定兼顾疗效和安全性PCI术后持后持续高高剂量比伐芦定减少缺血事件，同量比伐芦定减少缺血事件，同时不增加出血不增加出血风险META分析：直接PCI后持续高剂量比伐芦定降低支架内血栓，不增加出血风险急性支架内血栓主要出血JACCCardiovascInterv,2016,9(13):1313-20.4 hrsPCI术后急性支架血栓主要发生在入选头4h内界标分析:HORIZONS-AMI和EUROMAX研究汇总数据ThrombRes.2008;122:776-781CCI.2012;5:797-804STEMI患者服用P2Y12抑制剂起效延迟过早停用抗凝药造成抗栓治疗的空窗期氯吡格雷（负荷量600mg）普拉格雷和替格瑞洛（负荷量60mg）（负荷量180mg）n=670n=244n=947n=735n=730n=1062n=618n=3603Note:AllP0.05(BivalirudinProlongedatHighDosevs.HeparinGPI)n EuroMax,BRIGHT和和 MATRIX研研 究究 中中 共共1597例例患患者者PCI术后后延延长应用用高高剂量量比比伐伐芦芦定定,急性支架血栓急性支架血栓发生率生率为0.2%-0.4%PCI术后持续应用高剂量比伐芦定，并不增加急性支架血栓发生风险 比伐芦定能否减少比伐芦定能否减少围术围术期抗凝方案的出血期抗凝方案的出血风险风险？1 比伐芦定真的会引起支架内血栓比伐芦定真的会引起支架内血栓吗？2国内外指南国内外指南对比伐芦定推荐比伐芦定推荐3比伐芦定（泰加宁）的争议比伐芦定获得中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)的高级别推荐中华心血管病杂志,2016,44(5):382-400.中国研究改变中国指南、改变临床实践比伐卢定也获得国际最新权威指南推荐指南抗凝剂推荐级别证据级别2014 ESC/EACTS血运重建指南SCAD：出血高危患者应用比伐芦定IIaANSTEMI：PCI术中比伐芦定可替代肝素+GPI联合治疗IA2015 ESC NSTEMI指南推荐比伐芦定替代肝素+GPI联合治疗IA欧洲指南抗凝剂推荐级别证据级别2014 AHA/ACC NSTEMI指南无论既往是否给予UFH，比伐芦定对接受PCI治疗的NSTEMI患者均有益IB对于接受PCI治疗的出血高危NSTEMI，比伐芦定单药治疗效果优于UFH联合GPI治疗IIaB2015 ACC/AHA/SCAI STEMI直接PCI指南对于高出血风险患者，比伐芦定优于肝素+GPI IIaB美国完美的答案比伐芦定与肝素相比，显著减少出血风险达50%比伐芦定相较肝素，不增加支架内血栓事件比伐芦定获得国内外指南优先推荐，是PCI围术期抗凝优选方案谢谢聆听！药物治疗关键：平衡缺血与出血事件风险StegPG,HuberK,AndreottiF,etal.EurHeartJ.2011;32(15):1854-64.出血危险出血危险缺血危险缺血危险药药物物治治疗疗此此课件下件下载可自行可自行编辑修改，修改，仅供参考！供参考！感感谢您的支持，我您的支持，我们努力做得更好！努力做得更好！谢谢
