帕金森病的诊断及治疗进展教学内容.ppt

帕金森病的诊断及治疗进展是一种以是一种以运动运动和和非运动非运动症状为临床特征，以广泛分布症状为临床特征，以广泛分布于中枢、自主神经和外周神经系统的于中枢、自主神经和外周神经系统的突触核蛋白突触核蛋白异常异常聚集为病理特征的多系统疾病。聚集为病理特征的多系统疾病。非运动非运动症状代表了可长达症状代表了可长达20年的临床前期，它与广泛年的临床前期，它与广泛分布于不局限于分布于不局限于多巴胺黒质纹状体多巴胺黒质纹状体的的突触核蛋白突触核蛋白病理病理改变密切相关。改变密切相关。除了除了黒质脑干核团黒质脑干核团以外，突触核蛋白病理改变还波及以外，突触核蛋白病理改变还波及交感和副交感神经节、腹腔、心脏、盆腔和其他许多交感和副交感神经节、腹腔、心脏、盆腔和其他许多器官，具有独特定位和慢性发展的分布规律，尤其在器官，具有独特定位和慢性发展的分布规律，尤其在临床前驱期。临床前驱期。JellingerKA,JNeuralTransm2015,122:1429-1440附：帕金森病新概念：多系附：帕金森病新概念：多系统路易小体病路易小体病（MLBD）帕金森病的概述帕金森病的概述-流行病学流行病学我国我国65岁以上岁以上人群总体患病人群总体患病率为率为1700/10万，万，并随年龄增长并随年龄增长而升高而升高帕金森病的概述帕金森病的概述-病理病理帕金森病的概述帕金森病的概述-病理分期病理分期0%80%100%20%60%40%诊断诊断4 to 13 年年帕金森病诊断时已有帕金森病诊断时已有50%的黑质多巴胺能神经元死亡，的黑质多巴胺能神经元死亡，纹状体多巴胺水平已下降纹状体多巴胺水平已下降80%。病理研究估计临床前期大约为病理研究估计临床前期大约为 5到到 13年年DAT 和和 FDOPA 影像学研究估计大约为影像学研究估计大约为 4 到到15年以上年以上Kenneth Marek,et al.NEUROLOGY 2009;72(Suppl 2):S21S26Chrystalina A Antoniades et al.Expert Rev.Neurother.8(12),18411852(2008)纹状体纹状体多巴胺多巴胺0%80%100%2060%40%诊断诊断4to13年年肠道共核蛋白病理改变肠道共核蛋白病理改变BraakH,etal.NeurobiolAging2003;24:197211.帕金森病疾病进程帕金森病疾病进程帕金森病帕金森病Braak病理分级病理分级ClinicalbiomarkersparkinsonismCognitivesigns胃胃Meissner和和Auerbach神经丛神经丛0延髓：舌咽、迷走神延髓：舌咽、迷走神经运动背核和（或）经运动背核和（或）嗅球、嗅束嗅球、嗅束1延髓、桥脑被盖：延延髓、桥脑被盖：延髓中缝核、巨细胞网髓中缝核、巨细胞网状核、蓝斑状核、蓝斑2中脑：豆状核、前脑中脑：豆状核、前脑基底部的大细胞核团、基底部的大细胞核团、黑质致密部黑质致密部3前脑皮层、颞叶中间前脑皮层、颞叶中间皮质（扣带回、海马皮质（扣带回、海马旁回）旁回）4新皮质新皮质5,6BraakH,etal.NeurobiolAging2003;24:197211.BRAAKBRAAK病理分期及与临床症状关系病理分期及与临床症状关系帕金森病的诊断帕金森病的诊断帕金森病的英国脑库临床诊断标准帕金森病的英国脑库临床诊断标准第一步：第一步：诊断帕金森断帕金森综合征合征运动减少运动减少：A.随意运动在始动时缓慢随意运动在始动时缓慢B.重复性动作的运动速度及幅度逐渐降低重复性动作的运动速度及幅度逐渐降低同时至少具有以下一个症状：同时至少具有以下一个症状：A.肌肉强直肌肉强直B.静止性震颤静止性震颤（4-6Hz）C.直立不稳直立不稳（非原发性视觉，前庭功能，小脑及本体（非原发性视觉，前庭功能，小脑及本体感觉功能障碍造成）感觉功能障碍造成）第二步：帕金森病排除第二步：帕金森病排除标准准l1.反复的脑卒中病史，伴阶梯式进展的帕金森症状（反复的脑卒中病史，伴阶梯式进展的帕金森症状（血管血管性性）2.2.反复的脑损伤史（反复的脑损伤史（结构性结构性）3.3.确切的脑炎病史（确切的脑炎病史（感染性感染性）4.4.动眼危象动眼危象(是肌张力障碍的一种类型。脑炎后继发帕金森是肌张力障碍的一种类型。脑炎后继发帕金森症候群或抗精神病药物症候群或抗精神病药物)5.5.在症状出现时，正在接受神经安定剂治疗（在症状出现时，正在接受神经安定剂治疗（药物性药物性）6.6.MPTP MPTP接触史一种阿片接触史一种阿片类镇痛剂的衍生类镇痛剂的衍生物（物（中毒性中毒性）7.7.1 1个以上的亲属患病（个以上的亲属患病（遗传变性遗传变性）8.8.发病发病三年三年后，后，仍是严格的仍是严格的单单侧受侧受累累(皮质基底节变性皮质基底节变性-CBDCBD)9.9.进行性核上性进行性核上性凝视麻凝视麻痹痹 (PSPPSP)10.10.小脑征小脑征 （MSAMSA）11.11.早期即有严早期即有严重的自重的自主神经主神经受累（受累（MSAMSA）12.12.早期即有严重早期即有严重的痴呆的痴呆，伴，伴有记忆有记忆力，语言和行为力，语言和行为障碍（障碍（路易体痴呆路易体痴呆）13.13.锥体束征阳性（锥体束征阳性（BabiBabinsknski i征征+）（MSAMSA）14.14.C CT T扫描可扫描可见颅内见颅内肿瘤或肿瘤或交通性脑积交通性脑积水（结构性水（结构性)15.15.用大剂量左旋多巴治用大剂量左旋多巴治疗疗无无效（除效（除外吸收障碍）外吸收障碍）16.16.病情持续性缓解病情持续性缓解 (DRDDRD)第三步：帕金森病的支持第三步：帕金森病的支持诊断断标准准具有三个或以上者可确诊帕金森病具有三个或以上者可确诊帕金森病单侧起病单侧起病存在静止性震颤存在静止性震颤疾病逐渐进展疾病逐渐进展症状持续的不对称，首发侧较重症状持续的不对称，首发侧较重对左旋多巴的治疗反应非常好（对左旋多巴的治疗反应非常好（70-100%70-100%）应用左旋多巴导致的严重异动症应用左旋多巴导致的严重异动症左旋多巴的治疗效果持续左旋多巴的治疗效果持续5 5年年以上（含以上（含5 5年）年）临床病程临床病程1010年年以上（含以上（含1010年）年）符合第一步帕金森综合征诊断标准的患者，若不具备符合第一步帕金森综合征诊断标准的患者，若不具备第二步中的任何一项，同时满足第三步中三项及以上第二步中的任何一项，同时满足第三步中三项及以上者即可临床确诊为帕金森病。者即可临床确诊为帕金森病。帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断鉴别诊断断继发性帕金森综合征继发性帕金森综合征-血管性（卒中）血管性（卒中）-药物性（抗精神药物、胃肠道药物如胃复安）药物性（抗精神药物、胃肠道药物如胃复安）-结构性（脑肿瘤、脑积水）结构性（脑肿瘤、脑积水）-感染性（脑炎、梅毒）感染性（脑炎、梅毒）-代谢性（肝豆状核变性、缺氧、甲状腺功能紊乱）代谢性（肝豆状核变性、缺氧、甲状腺功能紊乱）-中毒性（中毒性（CO，锰，二硫化碳、，锰，二硫化碳、MPTP）帕金森叠加综合征帕金森叠加综合征-进行性核上性麻痹（）进行性核上性麻痹（）-多系统萎缩（）多系统萎缩（）MSA-P:黑质纹状体变性，以黑质纹状体变性，以帕金森帕金森症状为主症状为主MSA-C：OPCA，以，以小脑小脑症状为主症状为主综合征综合征-皮质基底节综合征（）皮质基底节综合征（）-弥漫型路易小体病（）弥漫型路易小体病（）帕金森叠加综合征：进行性核上性麻痹进行性核上性麻痹（PROGRESSIVESUPRANUCLEARPALSY，PSP）是以是以脑桥脑桥及及中脑中脑神经元变性及出现神经元纤维缠结神经元变性及出现神经元纤维缠结(NFT)为主要病理改变的进行性神经系统变性病。由于为主要病理改变的进行性神经系统变性病。由于本病有头部过伸的肌张力障碍姿势及眼球运动障碍，也本病有头部过伸的肌张力障碍姿势及眼球运动障碍，也称为称为眼颈肌张力障碍眼颈肌张力障碍（oculocervical dystonia）。）。该病典型的该病典型的 MR 表现为表现为中脑中脑萎缩、萎缩、大脑脚盖大脑脚盖变凹（黄色变凹（黄色箭头）。中脑萎缩、箭头）。中脑萎缩、中脑上部中脑上部变凹（白色箭头），以及变凹（白色箭头），以及中脑中脑/脑桥脑桥面积比减小，被称为典型的蜂鸟征（图面积比减小，被称为典型的蜂鸟征（图 2、3）。）。本病本病 Posey(1904)首先报道，首先报道，1963 年年 Richardson 与与 Steele 和和 Olszewski 把进行性核上性麻痹作为临床病理的把进行性核上性麻痹作为临床病理的独立疾病。本病主要临床特征是独立疾病。本病主要临床特征是姿势不稳姿势不稳、运动障碍运动障碍、垂直性核上性麻痹垂直性核上性麻痹、假性延髓性麻痹假性延髓性麻痹和和轻度痴呆轻度痴呆等。等。蜂鸟征有助于蜂鸟征有助于 PSP 与帕金森病、多系统萎缩、皮层与帕金森病、多系统萎缩、皮层基底节变性鉴别。基底节变性鉴别。帕金森叠加综合征：进行性核上性麻痹进行性核上性麻痹（PROGRESSIVESUPRANUCLEARPALSY，PSP）临床多为动作减少，轴性、对称性帕金森征临床多为动作减少，轴性、对称性帕金森征震颤（震颤（10-15%）早期出现平衡障碍，发病时或发病一年内出现向后倒早期出现平衡障碍，发病时或发病一年内出现向后倒颈部强直并稍后仰、假性球麻痹，认知障碍颈部强直并稍后仰、假性球麻痹，认知障碍眼动慢、瞬目速度慢、眼动慢、瞬目速度慢、向下凝视不能向下凝视不能，垂直凝视麻痹，垂直凝视麻痹必有的特征但见于晚期必有的特征但见于晚期L-dopa 治疗反差应，但是早期有效治疗反差应，但是早期有效,10%无心血管自主神经功能不良无心血管自主神经功能不良无肌张力障碍，无肌阵挛无肌张力障碍，无肌阵挛 图图2.中脑萎缩、大脑脚盖变凹（黄色箭头）中脑萎缩、大脑脚盖变凹（黄色箭头）图图3.中脑萎缩、中脑上部变凹（白色箭头）中脑萎缩、中脑上部变凹（白色箭头）对比下蜂鸟：对比下蜂鸟：图图4.蜂鸟蜂鸟在遇到下列情况在遇到下列情况时，须考考虑MSA：男性性功能减退；男性性功能减退；早期出现严重的、反复发作的体位性眩晕和晕厥；早期出现严重的、反复发作的体位性眩晕和晕厥；小便失禁或尿潴留，尤其是在未使用左旋多巴制剂时；小便失禁或尿潴留，尤其是在未使用左旋多巴制剂时；锥体束锥体束损害表现，如腱反射亢进和病理征；损害表现，如腱反射亢进和病理征；小脑性小脑性共济失调共济失调和眼震；和眼震；夜间睡眠性呼吸障碍；夜间睡眠性呼吸障碍；常有恶梦，性感释放等症状；常有恶梦，性感释放等症状；早期出现严重的说话和吞咽障碍；且为早期出现严重的说话和吞咽障碍；且为爆破样发音爆破样发音；中、晚期病人已有严重行步困难，而必须靠轮椅代步；中、晚期病人已有严重行步困难，而必须靠轮椅代步；对左旋多巴制剂治疗的反应较差对左旋多巴制剂治疗的反应较差帕金森叠加帕金森叠加综合征：合征：皮皮层基底基底节变性性（CORTICOBASAL DEGENERATION,CBD）不对称不对称(经典经典)强直强直-运动不能运动不能，L-dopa无效无效肌张力障碍，粗大震颤，肌阵挛肌张力障碍，粗大震颤，肌阵挛肢体忽略，失用，皮层感觉障碍肢体忽略，失用，皮层感觉障碍认知障碍认知障碍上视麻痹上视麻痹无自主神经功能紊乱无自主神经功能紊乱帕金森叠加帕金森叠加综合征：合征：路易体痴呆路易体痴呆（DEMENTIA WITH LEWY BODY，DLB）痴呆发病在先(较重)，或者在PD发病后一年内发生痴呆早期出现幻觉(视)、妄想、谵妄波动性认知障碍，觉醒和注意力变化对称性帕金森征，多为动作减少，震颤轻，无异动症，无肌张力障碍帕金森病的神经显像诊断帕金森病的神经显像诊断纹状体突触前多巴胺转运体功能显像（纹状体突触前多巴胺转运体功能显像（DAT显像显像）纹状体突触后多巴胺受体功能显像（纹状体突触后多巴胺受体功能显像（DOPA显像显像）纹状体多巴摄取功能显像纹状体多巴摄取功能显像脑局部血流灌注功能显像脑局部血流灌注功能显像脑局部糖代谢功能显像脑局部糖代谢功能显像99mTc-TRODAT-1 SPECT显像示随显像示随H-Y分级增加分级增加DATDAT逐渐下降（逐渐下降（A为正常对照，为正常对照，B-F为为H-Y的的1-5级）级）帕金森病的治疗帕金森病的治疗帕金森病治疗方法帕金森病治疗方法药物治疗抗胆碱能药物：安坦促多巴胺释放药物：金钢烷胺左旋多巴类制剂：美多巴多巴胺受体激动剂：泰舒达、普拉克索B型单胺氧化酶抑制剂：咪哆吡、司吉宁儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂：柯丹脑保护剂？：VitE、CoQ10外科治疗毁损术（苍白球或丘脑）脑深部刺激术（DBS）干细胞治疗基因治疗 长期服药、相对控制症状长期服药、相对控制症状即药物治疗为对症、终身服药；即药物治疗为对症、终身服药；按照治疗后症状改善的明显程度依次为：按照治疗后症状改善的明显程度依次为：肌强直肌强直震颤震颤语音及吞咽障碍语音及吞咽障碍平衡障碍及姿势反射平衡障碍及姿势反射1.总体原则总体原则 最小剂量、最佳效果最小剂量、最佳效果以以最小剂量达到最佳效果最小剂量达到最佳效果细水长流，不求全效细水长流，不求全效1.总体原则总体原则 权衡利弊、联合用药，强调个体化权衡利弊、联合用药，强调个体化兼顾了患者的病情兼顾了患者的病情也考虑到患者的其他自身因素，如年龄、职也考虑到患者的其他自身因素，如年龄、职业状况、经济承受能力等业状况、经济承受能力等1.总体原则总体原则 由于帕金森病的生化及影像等客观判断治疗目标依据不明由于帕金森病的生化及影像等客观判断治疗目标依据不明确，而较多确，而较多以患者的主观陈述和体检为依据以患者的主观陈述和体检为依据，所以个体化的基础评估是，所以个体化的基础评估是有必要的：有必要的：WebsterWebster评分评分 日常生活能力评分（日常生活能力评分（Activity of Daily Life,Activity of Daily Life,ADLADL）帕金森病统一评分量表（帕金森病统一评分量表（Unified Parkinsons Unified Parkinsons Disease Rating Scale,UPDRSDisease Rating Scale,UPDRS）2.如何量化治疗结果？如何量化治疗结果？有效性有效性安全性安全性经济负担的合理性经济负担的合理性3.3.最优化药物治疗的标准最优化药物治疗的标准早期帕金森病的治疗早期帕金森病的治疗初始治疗选择:老龄病人的考虑治疗时间可能相对较短出现长期药物合并症风险较小出现合并症的风险较高Levodopa:耐受好、效果好慎重使用合并用药避免使用镇静安眠药初始治疗选择:年轻病人的考虑治疗的时间可能较长出现长期药物合并症风险大病人往往有较大的家庭和社会责任单用多巴胺受体激动剂工作需要可选用Levodopa，但剂量要小使用可能有神经保护作用的药物左旋多巴时代前后病人的预期寿命广泛临床使用左旋广泛临床使用左旋多巴制剂后：多巴制剂后：病人实际寿命与预病人实际寿命与预期寿命无显著的差期寿命无显著的差别别广泛临床使用左旋广泛临床使用左旋多巴制剂前：多巴制剂前：病人实际寿命与预病人实际寿命与预期寿命有显著的差期寿命有显著的差别别晚期帕金森病的治疗晚期帕金森病的治疗特征：特征：运动并发症、可能出现左旋多巴治疗无效的运动及非运动症状 异动症异动症异动症异动症“开开开开”期期期期“关关关关”期期期期图图图图11纹状体多巴胺水平。纹状体多巴胺水平。纹状体多巴胺水平。纹状体多巴胺水平。A:A:正常人；正常人；正常人；正常人；B:B:未治疗的未治疗的未治疗的未治疗的PDPD患者；患者；患者；患者；C:C:经左旋多巴治疗后的经左旋多巴治疗后的经左旋多巴治疗后的经左旋多巴治疗后的PDPD患者患者患者患者（根据国内外学术报告内容改编根据国内外学术报告内容改编）异动症异动症异动症异动症“开开开开”期期期期“关关关关”期期期期图图图图22慢性左旋多巴反应：逐渐缩小的治疗窗。慢性左旋多巴反应：逐渐缩小的治疗窗。慢性左旋多巴反应：逐渐缩小的治疗窗。慢性左旋多巴反应：逐渐缩小的治疗窗。A:A:初始治疗初始治疗初始治疗初始治疗PDPD患者；患者；患者；患者；B:B:出现早期运动并发症的出现早期运动并发症的出现早期运动并发症的出现早期运动并发症的PDPD患者；患者；患者；患者；C:C:出现严重运动并发症的出现严重运动并发症的出现严重运动并发症的出现严重运动并发症的PDPD患者患者患者患者（仿照仿照OlanowCW,2006OlanowCW,2006）运动并发症治疗运动并发症治疗剂峰异动症剂峰异动症首先考虑减少左旋多巴剂量首先考虑减少左旋多巴剂量合用合用DA受体激动剂受体激动剂加用加用COMT抑制剂抑制剂应用左旋多巴水溶性制剂应用左旋多巴水溶性制剂停用控释片，避免累积效应停用控释片，避免累积效应双向异动症双向异动症增加左旋多巴的服药次数或剂量增加左旋多巴的服药次数或剂量(发发病之初可能有效病之初可能有效）最好停用控释片最好停用控释片左旋多巴水溶性制剂（剂初异动症）左旋多巴水溶性制剂（剂初异动症）手术治疗手术治疗运动并发症治疗运动并发症治疗运动并发症治疗运动并发症治疗肌张力障碍肌张力障碍晨起肌张力障碍晨起肌张力障碍睡前加用控释片或长效睡前加用控释片或长效DA受体激动剂受体激动剂起床前服用左旋多巴标准片或水熔制剂起床前服用左旋多巴标准片或水熔制剂左旋多巴治疗后效果最显著时左旋多巴治疗后效果最显著时处理同处理同“剂峰运动障碍剂峰运动障碍”非运动症状的治疗精神症状：精神症状：药物调整药物调整 依次减少或停用依次减少或停用抗胆碱能药、金刚烷胺、抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-B抑制剂抑制剂DA受体激动剂、受体激动剂、左旋多巴左旋多巴 神经安定剂神经安定剂 禁忌：氟哌啶醇、奋乃静禁忌：氟哌啶醇、奋乃静、氯丙嗪氯丙嗪 适用：适用：氯氮平氯氮平、喹硫平、喹硫平 非运动症状的治疗非运动症状的治疗认知障碍和痴呆认知障碍和痴呆纠正感染、脱水、电解质失调或其他代谢异常纠正感染、脱水、电解质失调或其他代谢异常回顾用药史，停用不必要药物回顾用药史，停用不必要药物如有可能，停用镇静药和抗焦虑药如有可能，停用镇静药和抗焦虑药若采取以上措施患者仍有意识模糊或幻觉，则若采取以上措施患者仍有意识模糊或幻觉，则将左旋多巴逐步减量将左旋多巴逐步减量应用胆碱酯酶抑制剂应用胆碱酯酶抑制剂 DBS 疗法的适法的适应证1.原发性PD。2.服用复方左旋多巴曾经有良好疗效。3.疗效已明显下降或出现严重的运动波动或异动症，影响生活质量。4.除外痴呆和严重的精神疾病。中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识 非运动症状的特征与治疗非运动症状的特征与治疗 PD非运动症状的认识过程l18171817年年 James ParkinsonJames Parkinson对对PDPD的最早描述的最早描述 “the senses and intellect being uninjured”the senses and intellect being uninjured”l20062006年年3 3月，欧洲神经病学联盟月，欧洲神经病学联盟(EFNS)(EFNS)和国际运动障碍学会发布和国际运动障碍学会发布“晚期晚期PDPD治疗指南治疗指南”，关注非运动症状，关注非运动症状 l20062006年年4 4月：美国神经病学学会月：美国神经病学学会(ANN)(ANN)发布发布“PDPD合并抑郁、精神障碍和痴合并抑郁、精神障碍和痴呆的诊断及治疗指南呆的诊断及治疗指南”l20062006年年6 6月：英国国家临床技术研究院将月：英国国家临床技术研究院将PDPD非运动症状列为亟需解决的非运动症状列为亟需解决的临床问题之一临床问题之一l20092009年年9 9月：月：中国帕金森病治疗指南中国帕金森病治疗指南（修订版）（修订版）l20102010年年7 7月：美国神经病学会月：美国神经病学会“PDPD非运动症状的治疗指南非运动症状的治疗指南”PD非运动症状基本情况l 发生率高发生率高60%60%的的PDPD患者具有一项以上的非运动症状患者具有一项以上的非运动症状25%25%的患者具有四项以上的非运动症状的患者具有四项以上的非运动症状21%21%的的PDPD患者以非运动症状起病患者以非运动症状起病l 识别率低识别率低62%62%的非运动症状没有报告的非运动症状没有报告l 影响生活质量影响生活质量非运动症状对生活质量的影响可能超过运动症状非运动症状对生活质量的影响可能超过运动症状l 治疗困难治疗困难目前应用的抗目前应用的抗PDPD药物仅对部分非运动症状有效，并能诱发或加重某药物仅对部分非运动症状有效，并能诱发或加重某些非运动症状些非运动症状有关非运动症状治疗的有关非运动症状治疗的RCTRCT证据相对较少证据相对较少国际运动障碍学会推荐的非运动症状评价量表 总体评价总体评价：非运动症状问卷(NMSQ)抑郁抑郁：Beck抑郁问卷(BDI)老年抑郁量表(GDS)汉密尔顿抑郁量表(HAMD)综合性医院焦虑抑郁量表(HADS)Montgomery-Asberg抑郁量表(MADRS)抑郁自评量表(SDS)情感淡漠：情感淡漠：情感淡漠量表(AS)自主神经功能障碍自主神经功能障碍帕金森病自主神经功能障碍量表(SCOPA-AUT)精神症状精神症状 简明精神病量表(BPRS)神经精神症状问卷(NPI)阳性与阴性症状量表(PANSS)阳性症状量表(SAPS)阴性症状量表(SANS)PD非运动症状的临床评价非运动症状问卷非运动症状问卷 (NMSQ)(NMSQ)第一部分：心血管症状 第二部分：睡眠/疲劳 第三部分：情绪/认知 第四部分：知觉障碍/幻觉 第五部分：注意力/记忆力 第六部分：消化系统症状 第七部分：排尿障碍 第八部分：性功能障碍 第九部分：复合症状PD非运动症状的临床评价非运动症状的病理生理机制广泛分布的路易小体病理改变广泛分布的路易小体病理改变非运动症状非运动症状精神症状精神症状：抑郁、焦虑，认：抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡漠，睡眠知障碍，幻觉，淡漠，睡眠障碍；障碍；自主神经症状自主神经症状：便秘、体位：便秘、体位性低血压，多汗，性功能障性低血压，多汗，性功能障碍，排尿障碍，流涎；碍，排尿障碍，流涎；感觉障碍感觉障碍：麻木，疼痛，痉：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征，嗅觉障挛，不安腿综合征，嗅觉障碍碍非运动症状的病理生理机制非运动症状的病理生理机制lHeikoBraak（2003年）年）PD发病模式发病模式运动前期运动前期1 1：(延髓延髓:IX,X:IX,X运动神经背核运动神经背核,前嗅核前嗅核,嗅球嗅球und/oder und/oder 中央网状中央网状带带/intermediate reticular zone)/intermediate reticular zone)嗅觉障碍；嗅觉障碍；运动前期运动前期2 2：(延髓和桥脑被盖延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核尾状核、中缝核/caudal raphe nuclei,/caudal raphe nuclei,巨巨细胞核细胞核/gigantocellular nucleus,/gigantocellular nucleus,基底前脑基底前脑/basal prosencephalon/basal prosencephalon和中间皮质和中间皮质/mesocortex,/mesocortex,蓝斑蓝斑下区复合体蓝斑蓝斑下区复合体/coeruleus-subcoeruleus complex)/coeruleus-subcoeruleus complex)睡睡眠，头痛，运动减少，情感；眠，头痛，运动减少，情感；运动前期运动前期3 3：(+(+中脑中脑:黑质致密部黑质致密部)色觉，体温调节，认知，抑郁，背色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼；疼；期期4 4：四主症；四主症；期期5 5：(新皮层新皮层)运动波动，频发疲劳；运动波动，频发疲劳；期期6 6：(新皮层新皮层)错乱，视幻觉，痴呆，精神症状错乱，视幻觉，痴呆，精神症状NEUROLOGY 2007;68:948952PD主要非运动症状分类1 1感觉障碍感觉障碍：嗅觉障碍、麻木、疼痛、痉挛、不安腿综合征嗅觉障碍、麻木、疼痛、痉挛、不安腿综合征2 2睡眠障碍睡眠障碍：入睡困难、维持困难、不宁腿综合征入睡困难、维持困难、不宁腿综合征3 3神经精神障碍神经精神障碍l抑郁、焦虑和淡漠抑郁、焦虑和淡漠l认知功能障碍：认知功能障碍：MCIMCI、痴呆、痴呆l幻觉及其他精神症状幻觉及其他精神症状4 4自主神经功能障碍自主神经功能障碍l交感神经受损的症状：交感神经受损的症状：直立性低血压、少汗、多汗直立性低血压、少汗、多汗l副交感神经受损症状：副交感神经受损症状：便秘、尿潴留、阳痿、流涎便秘、尿潴留、阳痿、流涎一、感觉障碍1.1.嗅觉障碍嗅觉障碍l80%-90%80%-90%的的PDPD患者存在嗅觉障碍患者存在嗅觉障碍l嗅觉障碍可能发生在运动症状出现之前，具有早期诊嗅觉障碍可能发生在运动症状出现之前，具有早期诊断价值断价值l20062006年美国年美国ANN“ANN“新发新发PDPD诊断和预后指南诊断和预后指南”：嗅觉功能检测可能有助于鉴别嗅觉功能检测可能有助于鉴别PDPD和帕金森综合征，和帕金森综合征，明显的明显的嗅觉功能障碍嗅觉功能障碍提示为提示为PDPD，而非帕金森综合征，而非帕金森综合征一、感觉障碍2.2.疼痛疼痛l发生率：发生率：60%-70%60%-70%l临床特点：多位于颈部、脊柱旁、腓肠肌、关节痛、临床特点：多位于颈部、脊柱旁、腓肠肌、关节痛、全身痛全身痛l继发性疼痛：骨关节病变继发性疼痛：骨关节病变l与症状波动相关的疼痛与症状波动相关的疼痛：剂末现象、异动症、痛性肌：剂末现象、异动症、痛性肌张力障碍张力障碍lPDPD患者疼痛的处理：患者疼痛的处理：适当加大适当加大DADA类药物类药物镇痛剂应用镇痛剂应用二、睡眠障碍1.1.入睡困难入睡困难2.2.睡眠维持困难（睡眠片断化）睡眠维持困难（睡眠片断化）3.3.日间过度嗜睡日间过度嗜睡4.4.不宁腿综合征（不宁腿综合征（Restless Legs Syndrome，RLS）5.5.快速眼球运动睡眠行为障碍（快速眼球运动睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder RBD）入睡困难和睡眠维持困难入睡困难和睡眠维持困难l与夜间与夜间PDPD症状有关：症状有关：加用左旋多巴控释片、加用左旋多巴控释片、DRDR激动剂或激动剂或COMTCOMT抑制剂抑制剂l与异动症有关：与异动症有关：将睡前服用的抗将睡前服用的抗PDPD药物减量药物减量l调整服药时间：调整服药时间：司来吉兰早、中午服，金刚烷胺下午司来吉兰早、中午服，金刚烷胺下午4 4点前服点前服l加用镇静催眠药加用镇静催眠药二、睡眠障碍日间过度嗜睡日间过度嗜睡(EDS)(EDS)l发生机制：发生机制：部分是夜间失眠的补偿部分是夜间失眠的补偿部分与药物有关部分与药物有关部分与抑郁和认知功能障碍有关部分与抑郁和认知功能障碍有关l严重程度评定：严重程度评定：Epworth Epworth 睡眠量表睡眠量表(10(10分提示分提示EDS)EDS)l治疗：治疗：停用对睡眠有影响的药物停用对睡眠有影响的药物鼓励患者增加活动鼓励患者增加活动养成良好的睡眠卫生习惯养成良好的睡眠卫生习惯应用莫达非尼应用莫达非尼二、睡眠障碍不宁腿综合症不宁腿综合症(RLS)(RLS)l发生率：发生率：PDPD患者约为正常人的两倍患者约为正常人的两倍l临床特点临床特点强烈的活动下肢的冲动、下肢不适感强烈的活动下肢的冲动、下肢不适感休息或静止状态下症状加重休息或静止状态下症状加重活动后症状缓解活动后症状缓解夜间症状加重夜间症状加重l评价标准：评价标准：RLSRLS严重程度评分严重程度评分(IRLS)(IRLS)l治疗治疗首选首选多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂或或左旋多巴左旋多巴次选加巴喷丁、鸦片类药物、氯硝西泮次选加巴喷丁、鸦片类药物、氯硝西泮二、睡眠障碍REMREM睡眠期行为障碍睡眠期行为障碍(RBD)(RBD)l临床表现：临床表现：REMREM睡眠期生动的梦境，伴肢体活动睡眠期生动的梦境，伴肢体活动l发生率：约为发生率：约为1/31/3，可先于运动症状出现，可先于运动症状出现l治疗治疗停用三环类抗抑郁药和思来吉兰停用三环类抗抑郁药和思来吉兰氯硝西泮可能是控制氯硝西泮可能是控制RBDRBD最有效的药物最有效的药物 (睡前睡前0.25-1.0mg)0.25-1.0mg)褪黑素褪黑素(睡前睡前3-12 mg)3-12 mg)左旋多巴和多巴胺受体激动剂可能有效左旋多巴和多巴胺受体激动剂可能有效二、睡眠障碍三、精神症状l精神障碍精神障碍抑郁抑郁焦虑焦虑精神症状精神症状l认知功能障碍认知功能障碍 抑郁抑郁l发生率：约发生率：约10-45%10-45%l依次停用抗胆碱能药物、金刚烷胺、依次停用抗胆碱能药物、金刚烷胺、MAO-BMAO-B抑制剂、抑制剂、DRDR激动剂激动剂l最佳抗最佳抗PDPD治疗治疗l三环类抗抑郁药：三环类抗抑郁药：阿米替林阿米替林可能用于治疗可能用于治疗PDPD相关抑郁症相关抑郁症状（状（ANNANN指南，指南，C C级）级）lSSRIsSSRIs和其他新型抗抑郁药物：副作用发生率可能低于和其他新型抗抑郁药物：副作用发生率可能低于三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药l尚无足够证据支持经颅磁刺激和电抽搐疗法对尚无足够证据支持经颅磁刺激和电抽搐疗法对PDPD相关抑相关抑郁的疗效（郁的疗效（ANNANN指南，指南，U U级）级）三、精神症状 焦虑焦虑l发生率：约发生率：约40%40%l临床表现临床表现可表现为广泛性焦虑症、社交焦虑和惊恐发作可表现为广泛性焦虑症、社交焦虑和惊恐发作与运动症状波动关系密切，与运动症状波动关系密切，66%66%的症状波动患者存在焦虑，的症状波动患者存在焦虑，大部分发生在大部分发生在“关关”期期l治疗治疗“关关”期焦虑症患者多巴胺能药物治疗有效期焦虑症患者多巴胺能药物治疗有效抗焦虑药物，如抗焦虑药物，如SSRIsSSRIs、苯二氮卓类、苯二氮卓类丘脑底核丘脑底核DBSDBS能有效控制焦虑症状能有效控制焦虑症状三、精神症状 情感淡漠情感淡漠l症状特点症状特点是是PDPD特征性的表现特征性的表现可以与抑郁同时出现，也可单独出现可以与抑郁同时出现，也可单独出现l评定量表评定量表情感淡漠评定量表（情感淡漠评定量表（apathy rating scaleapathy rating scale）情感淡漠症状清单（情感淡漠症状清单（apathy inventoryapathy inventory）l治疗治疗利地林利地林安非拉酮安非拉酮多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂三、精神症状三、精神症状 精神障碍精神障碍l临床表现临床表现视幻觉：视幻觉：发生率约发生率约40%40%，常为人物、动物等非恐，常为人物、动物等非恐怖的影像怖的影像妄想：妄想：怀疑配偶不忠、亲属偷窃自己财物怀疑配偶不忠、亲属偷窃自己财物l发病机制发病机制与与PDPD本身有关：杏仁核和海马旁回病变本身有关：杏仁核和海马旁回病变药物副作用药物副作用继发于认知功能障碍继发于认知功能障碍三、精神症状 精神障碍精神障碍l一般治疗一般治疗控制诱因控制诱因 感染和代谢性疾病、体液感染和代谢性疾病、体液/电解质失衡、睡眠障碍电解质失衡、睡眠障碍减少多药合用减少多药合用 抗抑郁剂、抗焦虑药物、镇静催眠药物抗抑郁剂、抗焦虑药物、镇静催眠药物减少抗减少抗PDPD药物药物 停药顺序：抗胆碱能药物停药顺序：抗胆碱能药物金刚烷胺金刚烷胺思来吉兰思来吉兰 DRDR激动剂激动剂L-dopaL-dopa三、精神症状 精神障碍精神障碍l药物治疗药物治疗增加非典型抗精神病药物增加非典型抗精神病药物 氯氮平氯氮平：ANNANN指南指南B B级推荐，应监测血常规和肝功能级推荐，应监测血常规和肝功能 奎硫平奎硫平：ANNANN指南指南C C级推荐级推荐 奥氮平和利培酮：不推荐奥氮平和利培酮：不推荐典型抗精神病药物典型抗精神病药物 可加重可加重PDPD症状，不推荐症状，不推荐 认知功能障碍认知功能障碍l轻度认知功能障碍轻度认知功能障碍PD-MCIPD-MCI定义为定义为PDPD患者至少一项认知功能评分较正常患者至少一项认知功能评分较正常水平改变水平改变1.51.5个标准差，但尚不足以诊断为痴呆个标准差，但尚不足以诊断为痴呆发生率约为发生率约为21%21%62%62%的的PD-MCIPD-MCI患者在患者在4 4年内发展为年内发展为PDDPDD三、精神症状 帕金森病痴呆（帕金森病痴呆（PD with DementiaPD with Dementia，PDDPDD）lPDDPDD概念：指临床确诊的概念：指临床确诊的PDPD患者，在病程中出现患者，在病程中出现痴呆痴呆lPDDPDD流行病学：流行病学：患病率患病率20-40%，为一般人群，为一般人群4-6倍倍累积患病率累积患病率48-78%男性、高龄、受教育程度低、经济条件差、病程长、病情男性、高龄、受教育程度低、经济条件差、病程长、病情程度重、伴抑郁程度重、伴抑郁/精神异常，痴呆发生率高精神异常，痴呆发生率高三、精神症状 帕金森病痴呆（帕金森病痴呆（PD with DementiaPD with Dementia，PDDPDD）lPDDPDD临床特征临床特征运动症状：运动症状：以震颤为主者较少发生痴呆以震颤为主者较少发生痴呆 以强直、姿势、步态障碍者多见以强直、姿势、步态障碍者多见认知功能障碍：以皮质下痴呆为特征认知功能障碍：以皮质下痴呆为特征 执行功能障碍、注意力下降执行功能障碍、注意力下降 视空间辨别能力减退视空间辨别能力减退 言语功能、定向力相对保留言语功能、定向力相对保留精神症状：精神症状：视幻觉是视幻觉是PDD最突出症状最突出症状 抑郁淡漠是抑郁淡漠是PDD常见情感障碍常见情感障碍 很少出现幻听、幻嗅等很少出现幻听、幻嗅等三、精神症状 帕金森病痴呆帕金森病痴呆（PD with DementiaPD with Dementia，PDDPDD）lPDD诊断步骤诊断步骤首先是确定出现痴呆前首先是确定出现痴呆前1年已存在原发性年已存在原发性PD为前提为前提具体诊断条件为：具体诊断条件为：1.根据根据UK脑库标准确诊脑库标准确诊PD2.确立确立PD在前，痴呆在后，时间在前，痴呆在后，时间1年年3.存在认知功能受损，存在认知功能受损，MMSE25分分4.通过对照料者访问或问卷确定日常生活能力受损通过对照料者访问或问卷确定日常生活能力受损5.两种以上认知受损：注意、执行、视空间、记忆力等两种以上认知受损：注意、执行、视空间、记忆力等三、精神症状 帕金森病痴呆帕金森病痴呆（PD with DementiaPD with Dementia，PDDPDD）lPDD鉴别诊断鉴别诊断1.DLB（Dementia with Lewy Bodies，DLB）早期出现精神异常，尤其是幻觉，早期出现精神异常，尤其是幻觉，PD样表现，疾病进样表现，疾病进展累及记忆力展累及记忆力言语障碍出现较晚言语障碍出现较晚静止性震颤发生率为静止性震颤发生率为20-50%早期出现步态异常早期出现步态异常对对DA类药物疗效不一，抗精神药物有效类药物疗效不一，抗精神药物有效三、精神症状 帕金森病痴呆帕金森病痴呆（PD with DementiaPD with Dementia，PDDPDD）lPDD鉴别诊断鉴别诊断2.AD（Alzheimers Disease，AD）明显记忆力明显记忆力，精神异常在疾病后期出现，精神异常在疾病后期出现早期出现全面记忆力早期出现全面记忆力，进展为失语、言语错乱，进展为失语、言语错乱静止性震颤、强直、步态异常在疾病末期出现静止性震颤、强直、步态异常在疾病末期出现对对DA类制剂无效类制剂无效三、精神症状认知功能障碍治疗策略认知功能障碍治疗策略(ANN(ANN指南