动脉粥样硬化防治的调脂治疗.ppt

动脉粥样硬化防治的调脂治疗 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望AS的防治的防治&生活方式的调节生活方式的调节&药物治疗药物治疗&其他其他心血管危险因素的变化心血管危险因素的变化中国饮料市场的销售数据中国饮料市场的销售数据饮料销售量，亿升饮料销售量，亿升管住嘴管住嘴 迈开腿迈开腿AS的防治的防治&生活方式的调节生活方式的调节&药物治疗药物治疗&调节血脂相关危险因素调节血脂相关危险因素&其它：抗炎其它：抗炎&AS危险因素的全面控制：血压、血糖、危险因素的全面控制：血压、血糖、&其他其他AS的防治的防治&生活方式的调节生活方式的调节&药物治疗药物治疗&调节血脂相关危险因素调节血脂相关危险因素&进一步降低进一步降低LDL-C&其它血脂异常的调控其它血脂异常的调控&其它：抗炎其它：抗炎&AS危险因素的全面控制：血压、血糖、危险因素的全面控制：血压、血糖、&其他其他降低降低LDL-C的新方法的新方法&胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂&鲨烯合酶抑制剂鲨烯合酶抑制剂&Apo B mRNA反义核苷酸反义核苷酸&MTP抑制剂抑制剂&甲状腺素受体拮抗剂甲状腺素受体拮抗剂&以以PCSK 9 为靶点的治疗为靶点的治疗Mipomersen的的3期临床研究期临床研究Lancet 2010；JACC 2011；Eur Heart J 2010;JACC 2011是目前唯一一个进入是目前唯一一个进入3 3期临床研究的用反义技术的降低期临床研究的用反义技术的降低LDL-CLDL-C药物药物降低降低LDL-C的新方法的新方法&胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂&鲨烯合酶抑制剂鲨烯合酶抑制剂&Apo B mRNA反义核苷酸反义核苷酸&MTP抑制剂抑制剂&甲状腺素受体拮抗剂甲状腺素受体拮抗剂&以以PCSK 9 为靶点的治疗为靶点的治疗以以PCSK9为靶点的研究为靶点的研究PCSK9抑制剂小结抑制剂小结&PCSK9抑制剂正处于抑制剂正处于2期临床研究期临床研究&所有所有PCSK 9单克隆抗体的相关研究都是在他汀治疗的基单克隆抗体的相关研究都是在他汀治疗的基础上进行的础上进行的&可降低可降低LDL-C 30-70%&REGN727未发现有严重的副作用，未发现有临床意义的未发现有严重的副作用，未发现有临床意义的注射部位的反应或抗抗体的产生注射部位的反应或抗抗体的产生&FDA对以对以PCSK9作为靶点表示关注作为靶点表示关注,丝氨酸蛋白酶还有降丝氨酸蛋白酶还有降解解LDL-R以外的作用（可能需要致癌性研究）以外的作用（可能需要致癌性研究）AS的药物防治的药物防治&进一步降低进一步降低LDL-C&其它血脂异常的调控其它血脂异常的调控&改善改善HDL-C（或（或HDL）&其它：其它：TG、Lp(a)升高升高HDL新药的开发新药的开发CETP抑制抑制剂剂 ER-Niacin/Laropiprant combination以以 ApoA1为为靶点的治靶点的治疗疗以以 LCAT为为靶点的治靶点的治疗疗 ABCA1 激激动剂动剂&Dalcetrapib&可升高可升高HDL-C 30-35%，有良好的安全性，有良好的安全性&初步的结果显示：可调节炎症，延缓斑块进展初步的结果显示：可调节炎症，延缓斑块进展&正在进行的正在进行的III期临床期临床&dal-OUTCOMS&dal-PLAQUE 2&dal-OUTCOMS&Anacetrapib&可升高可升高HDL-C 130%，安全，安全&正在进行一个大的二级预后研究正在进行一个大的二级预后研究&Evacetrapib&可升高可升高HDL-C 138%CETPCETP抑制剂升高抑制剂升高HDL-CHDL-C后对心血管事件后对心血管事件的影响还有待进一步的的影响还有待进一步的研究证实研究证实CETPCETP抑制剂的现状抑制剂的现状拭目以待：烟酸的作用拭目以待：烟酸的作用HPS2-THRIVE研究研究17以以ApoA1为靶点的治疗为靶点的治疗&ApoA1 模拟肽模拟肽,例如例如APL-180（Novartis）&完整的完整的 ApoA1,例如例如ApoA1 Cerenis&Pre-Beta HDL,例如去脂的例如去脂的HDL(HDL Therapeutics Inc.)&重组的重组的HDL（CSL Ltd.）&ApoA1 Milano（The Medicines Company）&ApoA1三聚体三聚体（Borean Pharma and now Roche）&RVX-208（Resverlogix）AS的药物防治的药物防治&进一步降低进一步降低LDL-C&其它血脂异常的调控其它血脂异常的调控&改善改善HDL-C（或（或HDL）&其它：其它：TG、Lp(a)减少富含减少富含TG脂蛋白的新药研究脂蛋白的新药研究微粒体甘油三酯转运蛋白（微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）抑制剂）抑制剂二酰基甘油酰基转移酶二酰基甘油酰基转移酶（DGAT）抑制剂）抑制剂Omega 3 FAApo CIII mRNA反义核苷酸反义核苷酸脂蛋白脂酶基因治疗脂蛋白脂酶基因治疗 正在进行的研究？IMPROVE-IT(辛伐他汀+依折迈布 vs 辛伐他汀)？HPS-2 THRIVE(辛伐他汀+烟酸-laropriprant复合制剂 vs 辛伐他汀)？REVEAL(阿托伐他汀+胆固醇酯转移蛋白抑制剂anacetrapib vs 阿托伐他汀)？Dal-OUTCOMES(他汀+dalcetrapib vs 他汀)？REDUCE-IT(EPA 4g+他汀+依折迈布 vs 他汀+依折迈布)联合治疗临床获益的困惑 ACCORD 辛伐他汀+非诺贝特 vs 辛伐他汀(平均 LDL-C80mg/dl)无明显优势 AIM-HIGH 辛伐他汀+烟酸+依折迈布=辛伐他汀+依折迈布（当LDL-C在65-70 mg/dl时）SEAS&SHARP 辛伐他汀+依折迈布 vs 安慰剂 目前缺乏直接证据证明依折迈布在降低LDL-C之外能降低心血管风险AS的防治的防治&生活方式的调节生活方式的调节&药物治疗药物治疗&其他其他22第一步第一步收集约收集约1L的血浆的血浆第二步第二步去除去除HDL上的胆固醇上的胆固醇第三步第三步回输血浆（回输血浆（prepre）去脂的去脂的HDL中药？中药？Nature 2011调脂治疗何时开始？调脂治疗何时开始？降降LDL-C疗程的探索疗程的探索LDL-C浓浓度度，mg/dLPCSK9基因正常基因正常PCSK9基因异常基因异常CHD发生率发生率，%38 mg/dL88%他汀类他汀类(CTT)40 mg/dL23%Lancet 2005Science 2006LDL-CLDL-C降低的时间降低的时间降低的时间降低的时间？Brian A.Ference,M.D.,M.Phil.,M.Sc.ACC.12|Chicago|26 March 2012A Mendelian Randomized Controlled Trial of Long Term Reduction in Low-Density Lipoprotein Cholesterol Beginning Early in Life生命早期开始降低生命早期开始降低LDL-CLDL-C的的长期随机对照研究长期随机对照研究在人生早期、AS开始发展之前降低LDL-C。是否能预防或大部分地延缓冠状动脉AS从而带来显著临床获益？假 设验证假设随机对照研究:选择大样本的青年无症状受试者随访数十年研究费用昂贵、可行性低孟德尔随机化方法:作为随机对照研究的替代方式初步证据:携带某些基因如 PCSK9 46L的患者 LDL-C水平较低，其冠心病风险亦显著降低28研究方案296个基因的9个SNPCTT的26个临床研究30临床获益的差异 在早期持续暴露在低LDL-C的患者，每降低一个单位LDL-C其临床获益比较晚开始他汀治疗的患者增加三倍 这一现象也许可以部分解释较晚开始他汀治疗的患者存在的残余心血管风险临床获益的差异Circulation.2003 谢谢！谢谢！