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化学药品制剂研发与申报药理毒理要求与问题程鲁榕 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望一、概述一、概述 二、要求与问题浅析二、要求与问题浅析三、小结三、小结 主要内容主要内容 n制剂类型制剂类型 国外：国外：10 10 种以上种以上 我国：我国：普通制剂普通制剂 技术含量技术含量 附加值附加值如何通过药物制剂最大程度发挥药物潜能？如何通过药物制剂最大程度发挥药物潜能？制剂研发制剂研发n制约我国制剂发展关键因素制约我国制剂发展关键因素 药剂学队伍药剂学队伍 政府支持与引导政府支持与引导 企业投入企业投入 配套环节配套环节 如药用辅料等如药用辅料等 制剂研发制剂研发n新药研发热点新药研发热点 新化学分子实体新化学分子实体 长远战略长远战略 制剂创新研究制剂创新研究 新型药物递送系统新型药物递送系统 (drug delivery system (drug delivery system，DDS)DDS)当下策略当下策略制剂研发制剂研发n安全、有效 临床使用的最终产品n服务于临床 关注临床使用的需求 制剂研发目标制剂研发目标 药品注册管理办法药品注册管理办法 第十二条新药申请，是指未曾第十二条新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注在中国境内上市销售的药品的注册申请。册申请。对已上市药品改变剂型、改对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。品注册按照新药申请的程序申报。第四十七条对已上市药品改变剂型但不第四十七条对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。型比较有明显的临床应用优势。改变剂型但不改变给药途径，以及增改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请，应当由具备生产加新适应症的注册申请，应当由具备生产条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。制剂等特殊剂型除外。药品注册管理办法药品注册管理办法 n特殊制剂特殊制剂 -申报主体：企业、研究单位申报主体：企业、研究单位 -新药证书：靶向制剂、缓释制剂等新药证书：靶向制剂、缓释制剂等 -监测期：特殊剂型监测期：特殊剂型-3-3年年政策政策 引导引导 一般制剂一般制剂n申报主体：生产企业申报主体：生产企业 n新药证书、监测期：无新药证书、监测期：无n延长审评时限：延长审评时限：160160日日n采用新技术：提高质量、安全采用新技术：提高质量、安全n与原剂型比：明显的临床优势与原剂型比：明显的临床优势政策政策 引导引导 一、概述一、概述 二、要求与问题浅析二、要求与问题浅析三、小结三、小结 主要内容主要内容1.1.未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品：2.2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。制剂。3.3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：的药品：4.4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。的原料药及其制剂。5.5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。变给药途径的制剂。6.6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。已有国家药品标准的原料药或者制剂。化药化药 1616、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。+17 17、主要药效学试验资料及文献资料。、主要药效学试验资料及文献资料。+18 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。、一般药理研究的试验资料及文献资料。+19 19、急性毒性试验资料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。+20 20、长期毒性试验资料及文献资料。、长期毒性试验资料及文献资料。+23 23、致突变试验资料及文献资料。、致突变试验资料及文献资料。+24 24、生殖毒性试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料。+25 25、致癌试验资料及文献资料。、致癌试验资料及文献资料。+2727、动物药代动力学试验资料及文献资料。、动物药代动力学试验资料及文献资料。+21 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相 关的特殊安全性试验研究和文献资料。关的特殊安全性试验研究和文献资料。*22 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料。验资料及文献资料。*26 26、依赖性试验资料及文献资料。、依赖性试验资料及文献资料。*化药化药 化学药品化学药品 1 1类：多途径选择类：多途径选择 -2 -2类：原途径的改变类：原途径的改变 -3-3类：仿、创结合类：仿、创结合 -5 -5类：途径不改变类：途径不改变 侧重介绍侧重介绍 -制剂类型制剂类型 研发思路研发思路-创新药制剂创新药制剂 多途径、多剂型多途径、多剂型改途径的制剂改途径的制剂 与原途径比较优势与原途径比较优势不改途径的制剂不改途径的制剂 与原剂型比较优势与原剂型比较优势仿制的制剂仿制的制剂 与原剂型一致与原剂型一致-不同制剂研发思路不同制剂研发思路不同制剂研发思路不同制剂研发思路 化药化药1 1类类申报要求申报要求 创新药制剂创新药制剂1.1.未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品：（1 1）通过合成或者半合成的方法制得的原料）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；药及其制剂；（2 2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；的有效单体及其制剂；（3 3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；中的光学异构体及其制剂；（4 4）由已上市销售的多组份药物制备为较少）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；组份的药物；（5 5）新的复方制剂；）新的复方制剂；（6 6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。未批准的新适应症。化药化药n化学药品注册分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求 附件附件2 2：四、申报资料项目表及说明：四、申报资料项目表及说明5.5.对用于育龄人群的药物，应当根据其适应症和作对用于育龄人群的药物，应当根据其适应症和作用特点等因素报送相应的生殖毒性研究资料。用特点等因素报送相应的生殖毒性研究资料。6.6.对于临床预期连续用药对于临床预期连续用药6 6个月以上（含个月以上（含6 6个月）或个月）或治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物，治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物，均应提供致癌性试验或文献资料；对于下列情况均应提供致癌性试验或文献资料；对于下列情况的药物，需根据其适应症和作用特点等因素报送的药物，需根据其适应症和作用特点等因素报送致癌试验或文献资料：致癌试验或文献资料：（1 1）新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的）新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的；结构相似的；（2 2）在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对）在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器、组织细胞生长有异常促进作用的；某些脏器、组织细胞生长有异常促进作用的；（3 3）致突变试验结果为阳性的。）致突变试验结果为阳性的。化药化药化学药品注册分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求 附件附件2 2：四、申报资料项目表及说明：四、申报资料项目表及说明7.7.作用于中枢神经系统的新药，如镇痛药、作用于中枢神经系统的新药，如镇痛药、抑制药、兴奋药以及人体对其化学结构具抑制药、兴奋药以及人体对其化学结构具有依赖性倾向的新药，应当报送药物依赖有依赖性倾向的新药，应当报送药物依赖性试验资料。性试验资料。8.8.属注册分类属注册分类1 1的，一般应在重复给药毒性的，一般应在重复给药毒性试验过程中进行毒代动力学研究。试验过程中进行毒代动力学研究。化药化药n化学药品注册分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求 附件附件2 2：四、申报资料项目表及说明：四、申报资料项目表及说明 n10.10.属注册分类属注册分类1 1中中“由已上市销售的多组份药由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物物制备为较少组份的药物”，如其组份中不含，如其组份中不含本说明本说明6 6所述物质，可以免报资料项目所述物质，可以免报资料项目23232525。n11.11.属注册分类属注册分类1 1中中“新的复方制剂新的复方制剂”，应当报，应当报送资料项目送资料项目2222。n12.12.属注册分类属注册分类1 1中中“新的复方制剂新的复方制剂”，一般应，一般应提供与单药比较的重复给药毒性试验资料，如提供与单药比较的重复给药毒性试验资料，如重复给药毒性试验显示其毒性不增加，毒性靶重复给药毒性试验显示其毒性不增加，毒性靶器官也未改变，可不提供资料项目器官也未改变，可不提供资料项目2727。n13.13.属注册分类属注册分类1 1中中“新的复方制剂新的复方制剂”，如其动，如其动物药代动力学研究结果显示无重大改变的，可物药代动力学研究结果显示无重大改变的，可免报资料项目免报资料项目23232525。化药化药n 化学药品注册分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求 附件附件2 2：四、申报资料项目表及说明：四、申报资料项目表及说明 17.17.局部用药除按所属注册分类及项目报送局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送资料项目相应资料外，应当报送资料项目2121，必要，必要时应当进行局部吸收试验。时应当进行局部吸收试验。化药化药创新药制剂选择考虑创新药制剂选择考虑 -初步药动学研究初步药动学研究 配合药剂学研究配合药剂学研究 创新药制剂的选择依据创新药制剂的选择依据 根据制剂体内药动学特性根据制剂体内药动学特性化药化药1类类 选择最佳剂型和途径选择最佳剂型和途径 例如青霉素在相同剂量下：例如青霉素在相同剂量下：静注：瞬间达峰，静注：瞬间达峰，t t1/21/2 0.1h 0.1h 肌注：达峰肌注：达峰 0.75h0.75h，吸收，吸收 8080 ，t t1/21/2 0.5h0.5h 口服（不耐酸）：达峰口服（不耐酸）：达峰3.0h3.0h，吸收，吸收 3 3，t t1/21/2 7.5h7.5h 青霉素青霉素V V钾：钾：popo不被破坏，达峰不被破坏，达峰0.5-1 h0.5-1 h 吸收吸收6060，t t1/21/2 1.0h 1.0h 化药化药1类类 择宜择宜 创新性风险创新性风险 涉及环节多涉及环节多 早期早期PK/PDPK/PD 多条路探索多条路探索 制剂选择原则制剂选择原则理化特性理化特性疾病需求疾病需求有效安全有效安全顺应性佳顺应性佳难易程度难易程度创新药制剂创新药制剂 选择原则选择原则-比较不同制剂比较不同制剂/剂型（剂型（PKPK）优势）优势 肠道内肠道内 肠道外肠道外-血管内、肌内、外用血管内、肌内、外用 -根据目标确定制剂根据目标确定制剂/剂型剂型 疾病特点与需求疾病特点与需求 -人群、部位人群、部位 -缓急、轻重缓急、轻重 -长、短长、短 -安全、有效安全、有效创新药制剂创新药制剂 原则原则 研究用药研究用药 制剂？原料药？制剂？原料药？n尽量使用接近临床使用的药物尽量使用接近临床使用的药物n尽量为后续制剂研究提供空间尽量为后续制剂研究提供空间 原则原则 -须使用制剂进行研究的（同时考察须使用制剂进行研究的（同时考察原料药）原料药）n制剂中使用的辅料或溶酶对原料药吸收特征制剂中使用的辅料或溶酶对原料药吸收特征可产生明显影响可产生明显影响 -原料药须在某辅料原料药须在某辅料/溶酶中溶解溶酶中溶解-含特殊溶酶的注射剂含特殊溶酶的注射剂-含特殊赋形剂的外用制剂含特殊赋形剂的外用制剂-含特殊辅料的特殊剂型含特殊辅料的特殊剂型 原则原则 -可用原料药进行研究的可用原料药进行研究的n制剂中使用的辅料或溶酶对原料药制剂中使用的辅料或溶酶对原料药的吸收特征不产生明显影响的吸收特征不产生明显影响 -口服制剂（无特殊辅料）口服制剂（无特殊辅料）-无特殊辅料无特殊辅料/溶酶的注射制剂溶酶的注射制剂 （通常水或生理盐水可溶解）（通常水或生理盐水可溶解）-无特殊辅料无特殊辅料/赋形剂的外用制剂赋形剂的外用制剂n制剂无特殊辅料制剂无特殊辅料 水、生理盐水水、生理盐水 淀粉、阿拉伯胶淀粉、阿拉伯胶n 含特殊辅料或载体含特殊辅料或载体 -环糊精、纳米载体环糊精、纳米载体 乳化剂、聚氧乙烯基蓖麻油乳化剂、聚氧乙烯基蓖麻油 创新药制剂创新药制剂申报问题浅析申报问题浅析 创新药制剂创新药制剂 适应证：肿瘤适应证：肿瘤 制剂选择：局部注射制剂选择：局部注射 疾病特点？疾病特点？临床治则？临床治则？潜在隐患？潜在隐患？制制剂剂与与疾疾病病 拟开发一类创新药制剂拟开发一类创新药制剂 适应证：慢性全身性疾病适应证：慢性全身性疾病 制剂选择：外用制剂制剂选择：外用制剂 安全安全 疗效疗效？研发重点：研发重点：制剂优势制剂优势-吸收程度？吸收程度？-已有药物背景已有药物背景 -本药物优势？本药物优势？制制剂剂与与疗疗效效 一类创新药制剂一类创新药制剂 适应证：急症适应证：急症 制剂选择：注射剂制剂选择：注射剂 安全性：安全性：临床可接受性：安全窗窄临床可接受性：安全窗窄 靶器官靶器官-肾脏等肾脏等 评价评价 -安全安全？制制剂剂与与安安全全 XXX XXX 注射液注射液 1.1.改善急性脑梗死的神经症状和功能障碍改善急性脑梗死的神经症状和功能障碍 2.2.急性颅脑损伤急性颅脑损伤 动物药效：药效作用较弱动物药效：药效作用较弱 给药组死亡率给药组死亡率 模型组模型组 远期效果：缺乏药效试验远期效果：缺乏药效试验 立题依据？立题依据？适应症特征：急症及其治则适应症特征：急症及其治则 作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？综综合合评评价价 范范 例例nFDA 2006FDA 2006年批准植物药年批准植物药VeregenVeregen 19061906年颁布药品法后首个上市年颁布药品法后首个上市局部治疗局部治疗 外用植物药外用植物药软膏软膏 n用于用于1818岁及以上年龄、免疫力正常岁及以上年龄、免疫力正常并患并患有外生殖器和肛周尖锐湿疣有外生殖器和肛周尖锐湿疣n主要有效成分：绿茶叶水提物（主要有效成分：绿茶叶水提物（15%15%），），一种儿茶素类一种儿茶素类-占总有效成分的占总有效成分的85-85-95%95%（重量），其他为绿茶组分的混合物。（重量），其他为绿茶组分的混合物。化药化药2 2类类申报要求申报要求原途径改变的制剂原途径改变的制剂 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。n化学药品注册分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求 附件附件2 2：四、申报资料项目表及说明：四、申报资料项目表及说明 14.14.属注册分类属注册分类2 2的，其药理毒理研究所采用的给的，其药理毒理研究所采用的给药途径应当与临床拟用途径一致。一般情况下药途径应当与临床拟用途径一致。一般情况下应当提供与原途径比较的药代动力学试验和应当提供与原途径比较的药代动力学试验和/或相关的毒理研究资料（如重复给药毒性试验或相关的毒理研究资料（如重复给药毒性试验和和/或局部毒性试验）。或局部毒性试验）。化药化药2 2类类 关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知求的通知 国食药监注20087号 附件：附件：1 1化学药品注射剂基本技术要求（试行）化学药品注射剂基本技术要求（试行）一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性 （一）选择注射途径给药剂型的必要性、合理性（一）选择注射途径给药剂型的必要性、合理性（二）注射剂不同剂型选择合理性的评价原则（二）注射剂不同剂型选择合理性的评价原则 二、化学药品注射剂规格的合理性、必要性二、化学药品注射剂规格的合理性、必要性（一）未在国内外上市的药物规格确定的一般原则（一）未在国内外上市的药物规格确定的一般原则 （二）在国外和（二）在国外和/或国内已上市药物规格确定的一般或国内已上市药物规格确定的一般原则原则 化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求 （二）由其他给药途径改为注射途径（二）由其他给药途径改为注射途径 由于药物暴露、组织分布的改变或新的代谢产由于药物暴露、组织分布的改变或新的代谢产物和物和/或杂质的产生，可能带来新的安全性担忧。或杂质的产生，可能带来新的安全性担忧。在原给药途径下的有效性、安全性和药代动力在原给药途径下的有效性、安全性和药代动力学特征明确的前提下，首先应进行注射给药与原给学特征明确的前提下，首先应进行注射给药与原给药途径药途径比较药代比较药代研究，根据药代特征变化，结合原研究，根据药代特征变化，结合原给药途径已有的安全性信息，合理设计与原给药途给药途径已有的安全性信息，合理设计与原给药途径径比较毒理比较毒理试验试验 1616、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。+17 17、主要药效学试验资料及文献资料。、主要药效学试验资料及文献资料。+18 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。、一般药理研究的试验资料及文献资料。+19 19、急性毒性试验资料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。+20 20、长期毒性试验资料及文献资料。、长期毒性试验资料及文献资料。+23 23、致突变试验资料及文献资料。、致突变试验资料及文献资料。+？24 24、生殖毒性试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料。+？25 25、致癌试验资料及文献资料。、致癌试验资料及文献资料。+？27 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。、动物药代动力学试验资料及文献资料。+2121、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相 关的特殊安全性试验研究和文献资料。关的特殊安全性试验研究和文献资料。*22 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料。验资料及文献资料。*26 26、依赖性试验资料及文献资料。、依赖性试验资料及文献资料。*化药化药2 2类类 途径与有效性途径与有效性 n 给药途径对给药途径对ADMEADME的可能影响的可能影响?-药效影响？药效影响？硫酸镁硫酸镁 口服口服-导泻导泻 静注静注-镇静镇静 途径与安全性途径与安全性 n硫酸庆大霉素不同给药途径比较硫酸庆大霉素不同给药途径比较 -致耳毒性、发生率致耳毒性、发生率 83 83例静滴和例静滴和7777例肌注例肌注-常规剂量常规剂量 随访期间随访期间-肌注比静滴听力损害严重（高频区）肌注比静滴听力损害严重（高频区）夜间给药听力损伤的可能性更大夜间给药听力损伤的可能性更大 n 亚硝胺亚硝胺:途径不同途径不同 诱发的肿瘤部位不同诱发的肿瘤部位不同 改变途径的制剂改变途径的制剂 研发思路研发思路 化学药品化学药品 2 2 类类制剂选择原则制剂选择原则理化特性理化特性 疾病需求疾病需求 比较优势比较优势 顺应性佳顺应性佳改变给药途径的优势改变给药途径的优势 例如：例如：-生物利用度（提高疗效）生物利用度（提高疗效）（首过效应）（首过效应）-安全性范围（安全性范围（PKPK优化）优化）-临床顺应性临床顺应性 研究思路可分步研究思路可分步 比较生物利用度或药动学比较生物利用度或药动学 分析两者的差异分析两者的差异 药理、毒理研究药理、毒理研究 化药化药2 2类类改变途径的理由改变途径的理由研究分析：研究分析：药动学药动学/生物利用度无明显差异生物利用度无明显差异 基本代谢特征一致基本代谢特征一致 减免药效、其他研究？减免药效、其他研究？毒理搭桥研究毒理搭桥研究 敏感动物的重复给药毒性试验？敏感动物的重复给药毒性试验？有差异有差异分析可能影响分析可能影响研究内容？研究内容？化药化药2 2类类 化药化药2 2类类申报问题浅析申报问题浅析口服口服注射液注射液 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 n潜在：光毒性潜在：光毒性 n文献：光不稳定较口服高文献：光不稳定较口服高20倍，易产倍，易产生降解产物（结构生降解产物（结构/毒性不清）毒性不清）n国内临床：口服已发现光毒性国内临床：口服已发现光毒性n生物利用度：口服生物利用度：口服BA 90%BA 90%n同类药物：已有更安全的注射液同类药物：已有更安全的注射液 药药物物特特点点 片剂片剂 喷雾剂喷雾剂n n阴道炎阴道炎n n临床疾病感染的特点？临床疾病感染的特点？n n给药部位的特点？给药部位的特点？n n给药途径的特性与吸收？给药途径的特性与吸收？疾疾病病特特点点 片剂片剂 贴剂贴剂适应证：治疗心绞痛适应证：治疗心绞痛n n临床发病特点？临床发病特点？n n给药吸收特点？给药吸收特点？n n与原剂型比较吸收特点？与原剂型比较吸收特点？疾疾病病特特点点 注射液注射液口服口服n药物性质：水不溶药物性质：水不溶n口服吸收：生物利用度低口服吸收：生物利用度低n试验：未提供相关的动物比较试验试验：未提供相关的动物比较试验 未与注射液比较生物利用度未与注射液比较生物利用度结论：无法对本品进行评价结论：无法对本品进行评价 技技术术支支持持 注射剂注射剂 喷雾剂喷雾剂 n适应证：抗病毒适应证：抗病毒n用量远低于原制剂剂量用量远低于原制剂剂量n药效学：较高剂量才有效药效学：较高剂量才有效n急毒和刺激性：毒性明显急毒和刺激性：毒性明显n过敏试验：类过敏反应过敏试验：类过敏反应n聚山梨酯聚山梨酯8080量大量大-黏膜毒性？黏膜毒性？n注射剂：临床注射剂：临床ADRADR报道较多报道较多 n有效性、安全性支持？有效性、安全性支持？综综合合评评价价 口服制剂 栓剂 适应证：感冒发热 用药人群：成人 临临床床顺顺应应性性 化药化药3 3类类申报要求申报要求3.3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品（1 1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2 2）已在国外上市销售的复方制剂，和）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3 3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4 4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。应症。化药化药3类类1616、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。+17 17、主要药效学试验资料及文献资料。、主要药效学试验资料及文献资料。18 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。、一般药理研究的试验资料及文献资料。19 19、急性毒性试验资料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。20 20、长期毒性试验资料及文献资料。、长期毒性试验资料及文献资料。23 23、致突变试验资料及文献资料。、致突变试验资料及文献资料。24 24、生殖毒性试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料。27 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。、动物药代动力学试验资料及文献资料。21 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。22 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。响的试验资料及文献资料。2525、致癌试验资料及文献资料。、致癌试验资料及文献资料。2626、依赖性试验资料及文献资料。、依赖性试验资料及文献资料。化药化药3类类仿制制剂的药理毒理研究仿制制剂的药理毒理研究 总体要求总体要求n n 通常不要求药理毒理研究通常不要求药理毒理研究n n 特殊情况考虑：如特殊剂型等特殊情况考虑：如特殊剂型等 n n 局部给药剂型需提供安全试验局部给药剂型需提供安全试验n n 中国的特殊历史情况考虑中国的特殊历史情况考虑 -重视客观实际，完善评价要求重视客观实际，完善评价要求n n 药物更新换代的考虑药物更新换代的考虑 -药品再评价药品再评价 n n 2007-10-11 2007-10-11 修订稿征求意见通知修订稿征求意见通知 化学药仿制药研究技术指导原则化学药仿制药研究技术指导原则 n n某些全身毒性大的，由于辅料工艺等的改某些全身毒性大的，由于辅料工艺等的改变，可能会造成局部过量吸收而导致明显变，可能会造成局部过量吸收而导致明显的全身毒性反应。可通过药代测定局部吸的全身毒性反应。可通过药代测定局部吸收后的血浆药物浓度等方法考察该制剂全收后的血浆药物浓度等方法考察该制剂全身吸收带来的安全性问题。身吸收带来的安全性问题。辅料改变辅料改变n n国外上市国外上市 -XX-XX口崩片：辅料不同口崩片：辅料不同 潜在潜在CNSCNS、肝毒性改变？、肝毒性改变？-XX -XX 贴片（激素）贴片（激素）外用制剂：辅料不同外用制剂：辅料不同 PK PK相差甚远相差甚远对对有有效效安安全全的的影影响响？16、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。+17、主要药效学试验资料及文献资料。、主要药效学试验资料及文献资料。+？18、一般药理研究的试验资料及文献资料。、一般药理研究的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。、长期毒性试验资料及文献资料。+？23、致突变试验资料及文献资料。、致突变试验资料及文献资料。24、生殖毒性试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料。27、动物药代动力学试验资料及文献资料。、动物药代动力学试验资料及文献资料。+？21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。和文献资料。22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。文献资料。25、致癌试验资料及文献资料。、致癌试验资料及文献资料。26、依赖性试验资料及文献资料。、依赖性试验资料及文献资料。化药化药3类类 化药化药3 3类类申报问题浅析申报问题浅析n n原料药的合法性与制剂质量原料药的合法性与制剂质量n n处方的差异处方的差异-了解被仿制药详细处方组成了解被仿制药详细处方组成-比较差异可能带来的影响比较差异可能带来的影响 原料药的合法性原料药的合法性 n注射用阿莫西林钠舒巴坦钠注射用阿莫西林钠舒巴坦钠 确认原料药来源的合法性确认原料药来源的合法性 -购置的混粉原料无批准文号购置的混粉原料无批准文号 例例例例 原料药的合法性原料药的合法性 制剂辅料的要求制剂辅料的要求n可能引起制剂安全性问题可能引起制剂安全性问题 -辅料种类、质量符合相应制剂要求辅料种类、质量符合相应制剂要求 -辅料用量超过已知安全范围辅料用量超过已知安全范围 -活性成分生物利用度活性成分生物利用度 上市药品上市药品 从安全考虑从安全考虑 -动物试验？动物试验？XXXXXX-腹膜透析液腹膜透析液n内包材：内包材：PVCPVC（可能导致（可能导致DEHPDEHP迁移到腹迁移到腹膜透析液中，存在一定安全隐患）膜透析液中，存在一定安全隐患）n动物试验：动物试验：DEHPDEHP潜在致癌性等毒性潜在致癌性等毒性n已有其他可替代材料已有其他可替代材料例例 XXXXXX降压药降压药 （19881988年仅一国上市）年仅一国上市）补充：遗传毒性和致癌性文献补充：遗传毒性和致癌性文献遗传毒性：未提供常规组合试验遗传毒性：未提供常规组合试验致癌性试验：高剂量组见肿瘤发生率增加致癌性试验：高剂量组见肿瘤发生率增加 -具体剂量？具体剂量？提供了相似结构药品的相关资料，但两者安全提供了相似结构药品的相关资料，但两者安全范围的可借鉴程度？范围的可借鉴程度？评价：药理毒理支持临床研究的安全性？评价：药理毒理支持临床研究的安全性？例例例例择择优优原原则则 复方复方XXXXXX软膏（软膏（3.2)3.2)n国外：国外：A XXXA XXX磷酸酯磷酸酯 +B+Bn国内：国内：A A 盐酸盐酸XXX +BXXX +BnA A 结构不同，理化性质可能不同。通常磷酸结构不同，理化性质可能不同。通常磷酸酯的溶解度、亲脂性、渗透性等优于盐酸盐酯的溶解度、亲脂性、渗透性等优于盐酸盐 n体内药效、药代比较？体内药效、药代比较？n皮肤外用制剂：盐酸盐的依据？皮肤外用制剂：盐酸盐的依据？n适应证特点和剂型分析：通常凝胶剂优于软适应证特点和剂型分析：通常凝胶剂优于软膏剂膏剂 本剂型选择的依据？本剂型选择的依据？例例仿仿创创的的依依据据 XXXXXXn仿制国外仿制国外n国外上市：国外上市：19871987年年n药效：国内临床分离菌体外药效：国内临床分离菌体外/内试验内试验 -敏感程度？敏感程度？-耐药性？耐药性？n体外抗菌试验：体外抗菌试验：10001000株以上株以上 耐药变异株耐药变异株n体内抗菌试验：针对适应证体内抗菌试验：针对适应证 22株株例例必必要要的的试试验验毒性试验结果的评价毒性试验结果的评价 原发者原发者:结晶型结晶型 申报者申报者:无定形无定形 比较比较:无定形组无定形组:高剂量组雌性动物肾脏、肠系膜高剂量组雌性动物肾脏、肠系膜淋巴结病理等改变发生率高于结晶型淋巴结病理等改变发生率高于结晶型 -毒代：毒代：在在0 0、8484天，无定形高剂量组比结晶型组血天，无定形高剂量组比结晶型组血浆暴露量高浆暴露量高1.31.3 4.84.8倍倍 结论：无定形暴露量高于结晶型，与毒性增结论：无定形暴露量高于结晶型，与毒性增加有关加有关 n临床用法用量的调整？临床用法用量的调整？n人体药代动力学与结晶型的比较？人体药代动力学与结晶型的比较？例例例例必必要要的的试试验验 化药化药5 5类类申报要求申报要求5.5.改变国内已上市销售药品的剂型，改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。但不改变给药途径的制剂。1616、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。+-局部用药除按所属注册分类及项目局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送资料项目报送相应资料外，应当报送资料项目2121，必要时应当进行局部吸收试验。，必要时应当进行局部吸收试验。化药化药 化学药品注册分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求 附件附件2 2：四、申报资料项目表及说明：四、申报资料项目表及说明 18.18.对于存在明显安全性担忧（如安对于存在明显安全性担忧（如安全性范围比较小、给药剂量明显增加）全性范围比较小、给药剂量明显增加）的缓、控释制剂，一般应当提供与已的缓、控释制剂，一般应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料。次给药的动物药代动力学研究资料。化药化药 n n大多数改剂型品种大多数改剂型品种大多数改剂型品种大多数改剂型品种 不要求动物试验不要求动物试验不要求动物试验不要求动物试验 多数一般剂型：经肠道给药多数一般剂型：经肠道给药多数一般剂型：经肠道给药多数一般剂型：经肠道给药 要求人体生物等效性和要求人体生物等效性和要求人体生物等效性和要求人体生物等效性和/或临床试验或临床试验或临床试验或临床试验n n局部安全性试验局部安全性试验局部安全性试验局部安全性试验 注射剂型：注射剂型：注射剂型：注射剂型：大小输液剂型互换大小输液剂型互换大小输液剂型互换大小输液剂型互换 外用剂型：外用剂型：外用剂型：外用剂型：溶液剂溶液剂溶液剂溶液剂/凝胶剂凝胶剂凝胶剂凝胶剂/膏剂膏剂膏剂膏剂/贴剂等互换贴剂等互换贴剂等互换贴剂等互换 化药化药5 5类类n化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求 新开发的注射剂辅料、由其他给药途径药物辅料改新开发的注射剂辅料、由其他给药途径药物辅料改为注射用辅料、注射剂辅料的用量超过常用范围等为注射用辅料、注射剂辅料的用量超过常用范围等情况，除应针对制剂进行相应的毒理研究外，尚应情况，除应针对制剂进行相应的毒理研究外，尚应通过辅料的相关毒理研究获取信息。通过辅料的相关毒理研究获取信息。特殊安全试验关注点：特殊安全试验关注点：血管刺激性、肌肉刺激性、过敏、溶血血管刺激性、肌肉刺激性、过敏、溶血 关注：浓度是否不低于临床拟用浓度关注：浓度是否不低于临床拟用浓度 给药次数、容积、速度等给药次数、容积、速度等 重视：刺激性试验的病理组织学重视：刺激性试验的病理组织学 过敏试验阳性对照组试验结果过敏试验阳性对照组试验结果 出现阳性结果：采用已上市的同类药物对比出现阳性结果：采用已上市的同类药物对比n化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求（四）特殊注射制剂的安全性评价（四）特殊注射制剂的安全性评价脂质体、微球、微乳脂质体、微球、微乳等制剂特性可能导致其与普通注射剂型相比，主药的吸收、组织分布、消除等药代动力学发生改变药代动力学发生改变，从而带来毒性性质和程度的变化。在普通注射剂型的基础上研制特殊剂型普通注射剂型的基础上研制特殊剂型时，首先应进行二者的比较药代比较药代，根据结果，根据结果确定进一步的确定进一步的毒理研究毒理研究。制剂可能影响有效、安全的因素制剂可能影响有效、安全的因素n多晶型多晶型n异构体异构体n治疗窗窄治疗窗窄n特殊制剂特殊制剂n难溶性药物难溶性药物安安 全全有有效效 药理毒理研究药理毒理研究 含特殊辅料或载体：含特殊辅料或载体：-环糊精、纳米载体环糊精、纳米载体 比较比较 PK PK 特征特征 -疗效特点疗效特点 -毒性差别毒性差别 -特殊辅料对照特殊辅料对照 -阴性对照组阴性对照组新技术的发展新技术的发展 -药理毒理试验？药理毒理试验？n纳米载体纳米载体 纳米粒（纳米粒（0.1nm 0.1nm 100nm100nm）改善难溶药口服吸）改善难溶药口服吸收，具控释、缓释、靶向或定位释药优点。收，具控释、缓释、靶向或定位释药优点。安全与其粒径有关安全与其粒径有关 当粒径降低到一定程度，原当粒径降低到一定程度，原无毒、低毒的可能出现毒性或毒性增强，如某些无毒、低毒的可能出现毒性或毒性增强，如某些纳米材料可穿过血脑屏障，胎盘屏障等，并在某纳米材料可穿过血脑屏障，胎盘屏障等，并在某些器官如肝、肾、骨髓分布增加些器官如肝、肾、骨髓分布增加 -特殊毒性特殊毒性 可能改变体内分布、代谢的特殊制剂可能改变体内分布、代谢的特殊制剂-脂质体、乳剂、微囊（球