神经系统疾病临床用药教学内容.ppt

神经系统疾病临床用药n PD是中枢神经锥体外系的非遗传性、慢是中枢神经锥体外系的非遗传性、慢性、进行性的神经疾病。发病率为性、进行性的神经疾病。发病率为1-1.5%。发病年龄多在发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。呈上升趋势。n 主要症状为震颤主要症状为震颤(静止性静止性)、紧张强直、紧张强直、运运动障碍，因肌张力增强而常呈特殊的面容、动障碍，因肌张力增强而常呈特殊的面容、姿势与步态。姿势与步态。概概 述述2345p 分类：分类：v原发性震颤麻痹（帕金森病）原发性震颤麻痹（帕金森病）1817年帕金年帕金森医生首先报道此疾病。森医生首先报道此疾病。v继发性震颤麻痹（帕金森综合征）继发性震颤麻痹（帕金森综合征）从从19971997年开始，每年的年开始，每年的4 4月月1111日被确定为日被确定为“世世界帕金森病日界帕金森病日”。这一天是帕金森病的发现者。这一天是帕金森病的发现者英国内科医生詹姆斯英国内科医生詹姆斯帕金森博士的生日。帕金森博士的生日。6q 病因：病因：DA神经元变性，导致神经元变性，导致DA不足，不足，ACh相对相对兴奋。兴奋。NE神经元变性，导致神经元变性，导致NE不足。不足。组胺和组胺和5-羟色胺之间的平衡被破坏。羟色胺之间的平衡被破坏。7多巴胺缺失学说多巴胺缺失学说黑质黑质壳核壳核尾核尾核DA(-)DA(-)DADADADADADA脊髓前角脊髓前角运动神经运动神经Ach(+)Ach(+)肌肉运动肌肉运动80%DA能神经能神经20%Ach能神经能神经PD：震颤、僵直、运动障碍震颤、僵直、运动障碍8正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。质神经元减少的缘故。9处理原则处理原则 黑质黑质DA 阻断阻断Ach受体受体 药理药理 拟多巴胺类药拟多巴胺类药 胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 （L-DOPA）（如苯海索）（如苯海索）DA Ach 10p 常用药物常用药物多巴胺类药多巴胺类药中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药11一、多巴胺类药一、多巴胺类药增加增加DA前体物质左旋多巴前体物质左旋多巴(Levodopa,L-dopa)12 L-dopa（前体药物）外周外周95%中枢中枢1%DA多巴脱羧酶多巴脱羧酶副作用副作用治疗作用治疗作用po吸收迅速吸收迅速胃排空延缓、胃液胃排空延缓、胃液 H、高蛋白饮食、高蛋白饮食,均均F【体内过程体内过程】13 抗帕金森病抗帕金森病 增加纹状体中多巴胺含量，增强抑制性增加纹状体中多巴胺含量，增强抑制性递质递质DA的作用，降低肌张力。的作用，降低肌张力。对大多数对大多数PD患者疗效显著，但仅缓解症状，不能阻止病患者疗效显著，但仅缓解症状，不能阻止病情发展。情发展。【药理作用及应用药理作用及应用】141.奏效慢，奏效慢，23周显效，周显效，16个月获得最大疗效，个月获得最大疗效，作用持久，且随用药时间延长而递增。作用持久，且随用药时间延长而递增。2.对对80%的的PD患者有较好疗效，治疗初期效显。患者有较好疗效，治疗初期效显。3.对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及年老衰对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及年老衰弱者疗效差；弱者疗效差；4.改善肌肉强直和运动迟缓改善肌肉强直和运动迟缓肌肉震颤肌肉震颤表情表情言语、言语、书写、吞咽、呼吸书写、吞咽、呼吸 5.对抗精神病药引起的帕金森综合征无效，因这些对抗精神病药引起的帕金森综合征无效，因这些药物有阻断中枢多巴胺受体的作用。药物有阻断中枢多巴胺受体的作用。【作用特点作用特点】151.胃肠道反应胃肠道反应 ：发生率：发生率80 早期反应早期反应D2R阻断药阻断药 多潘立酮（吗丁林）多潘立酮（吗丁林）DA刺激胃肠道；刺激胃肠道；兴奋呕吐中枢兴奋呕吐中枢D2-R【不良反应不良反应】162.心血管反应心血管反应 （1）直立性低血压直立性低血压：30%（2）心绞痛、心绞痛、心律不齐心律不齐DA作用作用N末梢末梢抑制释放抑制释放NE 兴奋血管壁的兴奋血管壁的DAR血管舒张血管舒张（）（）心脏心脏R17长期反应长期反应 DAR过度兴奋过度兴奋手足、躯手足、躯体和舌的不自主运动体和舌的不自主运动 2.精神症状精神症状 1015 左旋千金藤啶碱左旋千金藤啶碱1.运动过多症运动过多症氯氮平氯氮平183.症状波动症状波动：40%80“开关反应开关反应”开：活动正常或几近正常开：活动正常或几近正常 关：突然出现严重的关：突然出现严重的PDPD症状症状机制：机制：DA的贮存能力的贮存能力溴隐亭、司来吉兰等溴隐亭、司来吉兰等 调整用药方法调整用药方法19 氨基酸脱羧酶氨基酸脱羧酶(AADC)抑制药抑制药 又称又称-甲基多巴肼，洛得新。是较强的甲基多巴肼，洛得新。是较强的AADC抑制抑制剂剂。不能透过血脑屏障，与。不能透过血脑屏障，与l-dopa合用时仅抑制合用时仅抑制外周外周AADC的活性，从而减少的活性，从而减少l-dopa在外周组织在外周组织的耗损，同时提高脑内的的耗损，同时提高脑内的DA浓度，减轻不良浓度，减轻不良 反应。反应。卡比多巴卡比多巴(carbidopa)20与与L-dopa合用的优点合用的优点 1)使左旋多巴的最适剂量减少使左旋多巴的最适剂量减少75%；2)减轻和防止左旋多巴对心脏的毒性作用；减轻和防止左旋多巴对心脏的毒性作用；3)在治疗开始时，能更快地达到左旋多巴的在治疗开始时，能更快地达到左旋多巴的有效剂量。有效剂量。临床上将卡比多巴与左旋多巴以临床上将卡比多巴与左旋多巴以1:4或或1:10的剂量配伍（的剂量配伍（心宁美或美多巴心宁美或美多巴）。作为治疗）。作为治疗帕金森病的辅助用药。单独应用无效。帕金森病的辅助用药。单独应用无效。o 21DA受体激动药受体激动药溴隐亭（溴隐亭（bromocriptine）【药理作用药理作用】激动垂体的多巴胺（激动垂体的多巴胺（D2)受体受体,激动黑质纹状体通路的多激动黑质纹状体通路的多巴胺（巴胺（D2)受体，减少催乳素和生长激素释放。受体，减少催乳素和生长激素释放。【用途用途】1.帕金森病帕金森病 与与L-DOPA合用合用 2.闭经或溢乳闭经或溢乳 3.垂体瘤垂体瘤【不良反应不良反应】胃肠反应、体位性低血压、心率失常胃肠反应、体位性低血压、心率失常22金刚烷胺（金刚烷胺（Amantadine)原是抗病毒药，原是抗病毒药，1972年意外发现它能缓解帕金森年意外发现它能缓解帕金森病人的症状。病人的症状。作用特点：作用特点：疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药；疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药；见效快而持效短，用药数天可获最大疗效，连续见效快而持效短，用药数天可获最大疗效，连续用药用药6-8w后疗效逐渐减弱。后疗效逐渐减弱。与与l-dopa合用有协同作。合用有协同作。o 促多巴胺释放药促多巴胺释放药23常用药物常用药物v盐酸苯海索(安坦)v盐酸丙环定(卡马特灵、开马君)二、中枢抗胆碱药二、中枢抗胆碱药24特点特点v改善肌强直及运动障碍效果好，对肌肉震颤的改善肌强直及运动障碍效果好，对肌肉震颤的影响小。影响小。v疗效不如拟多巴胺类药物疗效不如拟多巴胺类药物。v对阻断对阻断DA受体的药物受体的药物(如抗精神病药如抗精神病药)所致震所致震颤麻痹有效颤麻痹有效。v与左旋多巴制剂合用有协同作用与左旋多巴制剂合用有协同作用。25三、单胺氧化酶三、单胺氧化酶B抑制药抑制药盐酸司来吉兰盐酸司来吉兰(丙炔苯丙胺，眯多吡丙炔苯丙胺，眯多吡)v特异的特异的B型单胺氧化酶抑制药型单胺氧化酶抑制药(MAO-BI)。v可透过血脑屏障，可减少脑中可透过血脑屏障，可减少脑中DA降解，可与左旋降解，可与左旋多巴制剂合用多巴制剂合用。v无特殊不良反应，偶见眩晕、焦虑、幻觉等。无特殊不良反应，偶见眩晕、焦虑、幻觉等。v开始剂量清晨用药一次，开始剂量清晨用药一次，5mg/次，每日剂量不超次，每日剂量不超过过10mg。26与左旋多巴联用可增加其疗效与左旋多巴联用可增加其疗效已开发两个产品已开发两个产品v托卡朋托卡朋(tolcapone)v恩他卡朋（恩他卡朋（entacapone,comtan)四、四、COMT抑制剂抑制剂27抗癫痫病药抗癫痫病药28概 述n l癫痫是中枢神经系统慢性疾病，其癫痫是中枢神经系统慢性疾病，其发作具有突然性、短暂性、反复性。发作具有突然性、短暂性、反复性。l临床表现为短暂的运动障碍，感觉临床表现为短暂的运动障碍，感觉及精神异常。及精神异常。l发病率较高发病率较高(0.40.9)。29 器质性器质性(继发性继发性)功能性功能性(原发性原发性)按病因分按病因分：脑部无明显病理改变：脑部无明显病理改变：继发于脑外伤、产伤、：继发于脑外伤、产伤、脑部感染、颅内肿瘤及脑部感染、颅内肿瘤及 脑血管疾病。脑血管疾病。【癫痫类型癫痫类型】30n1.1.大脑局部病灶神经元高度兴奋，产生陈发大脑局部病灶神经元高度兴奋，产生陈发性、高频率、同步及暴发式放电，并向周围性、高频率、同步及暴发式放电，并向周围正常脑组织扩散，导致广泛的脑组织兴奋，正常脑组织扩散，导致广泛的脑组织兴奋，引起癫痫发作。引起癫痫发作。大脑皮层大脑皮层正常脑细胞正常脑细胞异常高频放电异常高频放电病灶病灶【发病机制发病机制】31n2.癫痫发病与脑内癫痫发病与脑内GABA(-氨基氨基丁酸丁酸)含量有关。含量有关。32局限性发作局限性发作大脑局部异常放电且扩散至大大脑局部异常放电且扩散至大脑半球某个部位所引起的发作，只表现大脑脑半球某个部位所引起的发作，只表现大脑局部功能紊乱的症状。局部功能紊乱的症状。单纯性局限性发作，局灶性癫痫：单纯性局限性发作，局灶性癫痫：表现为表现为一侧面部或肢体肌肉抽搐或感觉异常。一侧面部或肢体肌肉抽搐或感觉异常。【癫痫发作类型癫痫发作类型】精神运动性发作精神运动性发作:精神症状精神症状33全身性发作全身性发作异常放电涉及全脑，导致突异常放电涉及全脑，导致突然意识丧失。最常见的为然意识丧失。最常见的为 失神性发作（小发作）失神性发作（小发作）强直阵挛性发作（大发作）强直阵挛性发作（大发作）肌阵挛性发作：肌阵挛性发作：突然、短暂、快速的肌突然、短暂、快速的肌肉收缩，可能遍及全身，也可能限于局肉收缩，可能遍及全身，也可能限于局部。部。34n19081908年合成，最初作为镇静催眠药研究，年合成，最初作为镇静催眠药研究，但未能发现有此作用，直到但未能发现有此作用，直到19381938年发现年发现苯妥英钠能对抗电休克引起的猫惊厥，苯妥英钠能对抗电休克引起的猫惊厥，同年用于癫痫大发作，疗效很好，直到同年用于癫痫大发作，疗效很好，直到现在。现在。苯妥英钠苯妥英钠 (phenytoin sodium,大仑丁，大仑丁，Dilantin)35n抗癫特点抗癫特点 1.无中枢抑制作用或嗜睡作用，是唯一无无中枢抑制作用或嗜睡作用，是唯一无中枢抑制作用的药物；中枢抑制作用的药物；2.不影响儿童智力发肓；不影响儿童智力发肓；3.不影响肌肉运动；不影响肌肉运动；4.起效慢，起效慢，6-10天产生疗效。天产生疗效。【药理作用及机制药理作用及机制】36n作用机制作用机制n1.1.选择性作用于大脑皮层运动区，抑制病灶异选择性作用于大脑皮层运动区，抑制病灶异常放电的扩散，对局部病灶放电无抑制作用。常放电的扩散，对局部病灶放电无抑制作用。大脑皮层大脑皮层正常脑细胞正常脑细胞异常高频放电异常高频放电病灶病灶37n2.抑制抑制PTP现象现象(强直后增强现象，强直后增强现象，post-nTetanic potentiation)nPTP现象是给突触前膜多个快速刺激现象是给突触前膜多个快速刺激(强刺激强刺激)，突触后易化，突触后易化(兴奋兴奋)，再给单个刺激时，这种，再给单个刺激时，这种易化作用没有强刺激强，但能增强易化作用。易化作用没有强刺激强，但能增强易化作用。nPTP现象在促进和维持癫痫异常放电的扩散起现象在促进和维持癫痫异常放电的扩散起重要作用。重要作用。38n3.膜稳定作用膜稳定作用 (1)抑制动作电位的抑制动作电位的Na+内流，延迟内流，延迟K+外流，延外流，延 长不应期，降低兴奋性。长不应期，降低兴奋性。(2)促进促进Na+-K+ATP酶的活性，促进细胞复极化酶的活性，促进细胞复极化 过程。过程。(3)抑制细胞抑制细胞Ca2+内流。内流。39 4.增加脑内增加脑内GABA能神经的功能。能神经的功能。抑制抑制GABA的再摄取的再摄取 增加增加GABA受体数目受体数目 5.抑制兴奋性氨基酸的释放抑制兴奋性氨基酸的释放 谷氨酸谷氨酸(初级神经元初级神经元)天冬氨酸天冬氨酸(中间神经元中间神经元)40 1.癫痫大发作首选，精神运动性发作和局限性癫痫大发作首选，精神运动性发作和局限性 发作有效，小发作无效。发作有效，小发作无效。2.外周神经痛外周神经痛 三叉神经痛，可减少发作三叉神经痛，可减少发作 次数，减轻疼痛。与稳定神经膜有关。次数，减轻疼痛。与稳定神经膜有关。3.抗心律失常。抗心律失常。【临床应用临床应用】41 1.胃肠道反应：恶心、呕吐、胃痛、食欲减胃肠道反应：恶心、呕吐、胃痛、食欲减 退等。与强碱性，刺激胃粘膜有关。退等。与强碱性，刺激胃粘膜有关。2.神经系统反应：眩晕，头痛，震颤，复视，神经系统反应：眩晕，头痛，震颤，复视，共济失调，精神障碍，抑制，幻想。共济失调，精神障碍，抑制，幻想。3.牙龈增生，发生率牙龈增生，发生率20%，儿童及青少年多见，儿童及青少年多见，胶元代谢改变引起结缔组织增生。经常按摩胶元代谢改变引起结缔组织增生。经常按摩 牙龈促进结缔组织分解，停药牙龈促进结缔组织分解，停药3-6个月消失。个月消失。【不良反应不良反应】42 4.血液系统，抗叶酸作用，抑制二氢叶酸还血液系统，抗叶酸作用，抑制二氢叶酸还 原酶，产生巨幼红细胞。补充甲酰四氢叶原酶，产生巨幼红细胞。补充甲酰四氢叶 酸治疗。酸治疗。5.骨软化，加速骨软化，加速 vit D代谢。代谢。6.过敏反应，皮疹，粒细胞减少、再障碍。过敏反应，皮疹，粒细胞减少、再障碍。43n原理：原理：1.1.抑制病灶放电及放电的扩散。抑制病灶放电及放电的扩散。2.2.增加增加GABAGABA功能。功能。苯巴比妥（苯巴比妥（phenobarbital，鲁米那鲁米那 luminal）44n特点：特点：1.癫痫发作首选之一，作用快，控制发作。癫痫发作首选之一，作用快，控制发作。2.癫痫持续状态，静注给药。癫痫持续状态，静注给药。3.精神运动性发作及局限性发作有一定疗效。精神运动性发作及局限性发作有一定疗效。4.小发作无效。小发作无效。45n扑米酮（扑癫酮，去氧苯巴比妥，扑米酮（扑癫酮，去氧苯巴比妥，primidone）扑米酮、苯乙基二酰胺、苯巴比妥扑米酮、苯乙基二酰胺、苯巴比妥 三者均有抗三者均有抗癫痫作用，其中苯巴比妥作用最强。癫痫作用，其中苯巴比妥作用最强。扑米酮扑米酮口服口服血血肝肝苯乙基丙二酰胺苯乙基丙二酰胺苯巴比妥苯巴比妥46n特点：特点：n扑米酮对大发作、精神运动性发作、局限性扑米酮对大发作、精神运动性发作、局限性发作均有效，对小发作疗效较差或无效。发作均有效，对小发作疗效较差或无效。n本药与苯巴比妥比较无特殊优点，主要用于本药与苯巴比妥比较无特殊优点，主要用于苯巴比妥或苯妥英钠不能控制的患者。苯巴比妥或苯妥英钠不能控制的患者。n常与苯妥英钠合用或卡吗西平合用，以提高常与苯妥英钠合用或卡吗西平合用，以提高疗效，与苯巴比妥合用无意义，反而会增加疗效，与苯巴比妥合用无意义，反而会增加苯巴比妥的毒性反应。苯巴比妥的毒性反应。47n30年前开始用于治疗三叉神经痛，年前开始用于治疗三叉神经痛，20年前年前在欧美开始用于治疗癫痫。多年临床应用在欧美开始用于治疗癫痫。多年临床应用证明，卡马西平是一种有效的广谱抗癫痫证明，卡马西平是一种有效的广谱抗癫痫药。对精神运动性发作，大发作效好（首药。对精神运动性发作，大发作效好（首选之一），对小发作效差。选之一），对小发作效差。卡马西平卡马西平（酰胺咪嗪，（酰胺咪嗪，carbamazepine）48n作用机制：类似苯妥英钠作用机制：类似苯妥英钠 1.稳定细胞膜，降低细胞对离子通透性，抑制稳定细胞膜，降低细胞对离子通透性，抑制 Na+内流和内流和K+外流，提高兴奋阈。外流，提高兴奋阈。2.抑制抑制PTP,抑制癫痫局灶放电的扩散。抑制癫痫局灶放电的扩散。3.提高脑提高脑GABA能神经功能，增加其抑制作用。能神经功能，增加其抑制作用。49n【临床应用临床应用】n1.癫痫：精神运动性发作首选，疗效最好。癫痫：精神运动性发作首选，疗效最好。对大发作疗效与苯妥英钠相当。对大发作疗效与苯妥英钠相当。对局限性发作有效。对局限性发作有效。对小发作无效。对小发作无效。50n2.神经痛：对三叉神经痛的疗效比苯妥英钠好，神经痛：对三叉神经痛的疗效比苯妥英钠好，为首选药物。与稳定细胞膜有关。为首选药物。与稳定细胞膜有关。【不良反应不良反应】1.头昏、嗜睡、乏力，严重者有眼球震颤，共头昏、嗜睡、乏力，严重者有眼球震颤，共 济失调。济失调。2.严重不良反应：骨髓抑制，肝损害等。严重不良反应：骨髓抑制，肝损害等。51乙琥胺乙琥胺(Ethosuximide)只对失神小发作有效，其疗效不及氯硝西泮。只对失神小发作有效，其疗效不及氯硝西泮。但副作用少，耐受性产生少，是防治小发作的首但副作用少，耐受性产生少，是防治小发作的首选药物。对其他癫痫无效。选药物。对其他癫痫无效。机制机制抑制抑制T型钙通道，从而抑制异常放电的发型钙通道，从而抑制异常放电的发生。生。高于治疗浓度时还可抑制高于治疗浓度时还可抑制Na+-K+ATP酶，酶，抑制抑制GABA转氨酶。转氨酶。副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振及恶副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振及恶心、呕吐等。偶见白细胞、粒细胞减少，严重者心、呕吐等。偶见白细胞、粒细胞减少，严重者出现再障。出现再障。52 早年作有机溶剂用，后发现其本身即具有抗惊早年作有机溶剂用，后发现其本身即具有抗惊厥作用，而且对大多数动物惊厥模型都有效。厥作用，而且对大多数动物惊厥模型都有效。丙戊酸钠丙戊酸钠 (Sodium valproate)二丙基醋酸钠二丙基醋酸钠5354 广谱抗癫痫药。广谱抗癫痫药。是大发作合并小发作时的首选药。是大发作合并小发作时的首选药。大发作不及苯妥英钠大发作不及苯妥英钠 小发作优于乙琥胺小发作优于乙琥胺 复杂部分发作似卡马西平复杂部分发作似卡马西平 非典型小发作不及氯硝西泮非典型小发作不及氯硝西泮 对顽固性癫痫可能有效对顽固性癫痫可能有效 54n特点：特点：1.1.口服吸收好，生物利用度高于口服吸收好，生物利用度高于80%80%，T T1/21/2 6-8h 6-8h。2.2.不良反应少，比较安全。常见不良反应不良反应少，比较安全。常见不良反应 为嗜睡、乏力。为嗜睡、乏力。有个别患者出现严重肝损害及肝衰竭死有个别患者出现严重肝损害及肝衰竭死 现象，发生率为现象，发生率为1/1/万，肝功能不全者慎用。万，肝功能不全者慎用。55n增加中枢增加中枢GABAGABA能神经的抑制效应能神经的抑制效应 (1)(1)抑制抑制GABAGABA的再摄取，提高突触间隙的再摄取，提高突触间隙GABAGABA的的 含量。含量。(2)(2)抑制转氨酶，减少抑制转氨酶，减少GABAGABA代谢。代谢。丁酸半二醛丁酸半二醛脱氢酶脱氢酶琥珀酸半醛琥珀酸半醛转氨酶转氨酶GABAGABA脱羧酶脱羧酶谷氨酸谷氨酸+-丙戊酸钠丙戊酸钠【作用机制作用机制】56苯二氮卓类苯二氮卓类 1.地西泮：地西泮：是治疗癫痫持续状态的首选药物，是治疗癫痫持续状态的首选药物，具有显效快、较其他药物安全的优点。静注具有显效快、较其他药物安全的优点。静注偶致呼吸抑制。偶致呼吸抑制。2.氯硝西泮：氯硝西泮：是这类药物中抗癫痫谱比较广的是这类药物中抗癫痫谱比较广的药物。可用于各型癫痫，尤其用于小发作，药物。可用于各型癫痫，尤其用于小发作，静脉注射也用于治疗癫痫持续状态。对肌阵静脉注射也用于治疗癫痫持续状态。对肌阵挛性发作、婴儿痉挛也有效果。挛性发作、婴儿痉挛也有效果。3.硝西泮：硝西泮：主要用于癫痫小发作，特别是肌阵主要用于癫痫小发作，特别是肌阵挛性发作及婴儿痉挛等。挛性发作及婴儿痉挛等。57 根据发作类型选药根据发作类型选药失神性发作失神性发作 首选乙琥胺、次选氯硝西泮、丙戊酸钠 卡马西平、苯妥英卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠钠、丙戊酸钠单纯局限性发作单纯局限性发作大发作大发作苯妥英、丙戊酸钠、苯妥英、丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥卡马西平、苯巴比妥58镇痛药镇痛药59概 述疼痛不是一种疾病，疼痛不是一种疾病，是由多种疾病常见是由多种疾病常见的症状，如头痛、的症状，如头痛、内脏疼痛、肿瘤疼内脏疼痛、肿瘤疼痛、术后疼痛等。痛、术后疼痛等。60n痛反应是一个复杂的生理过痛反应是一个复杂的生理过程，疼痛时常伴有强烈的精程，疼痛时常伴有强烈的精神和情绪反应，给病人带来神和情绪反应，给病人带来精神和机体上的痛苦，引起精神和机体上的痛苦，引起失眠及生理功能紊乱，剧烈失眠及生理功能紊乱，剧烈的疼痛可导致休克的产生。的疼痛可导致休克的产生。61n 疼痛的性质和部位是医生诊断疼痛的性质和部位是医生诊断疾病的非常重要依据，因此，临疾病的非常重要依据，因此，临床使用镇痛药时不能见痛就止。床使用镇痛药时不能见痛就止。n1.对诊断未明的疼痛不宜过早用药对诊断未明的疼痛不宜过早用药物止痛，以免掩盖病情，延误诊物止痛，以免掩盖病情，延误诊断。断。n2.剧烈疼痛伴有休克时，应使用镇剧烈疼痛伴有休克时，应使用镇痛药。痛药。62慢性钝痛：头痛、牙痛、关节痛、慢性钝痛：头痛、牙痛、关节痛、肌肉痛、痛经等。肌肉痛、痛经等。持续性慢性钝痛：肿瘤疼痛、术后持续性慢性钝痛：肿瘤疼痛、术后 疼痛等。疼痛等。锐痛：指剧烈的疼痛，如内脏绞锐痛：指剧烈的疼痛，如内脏绞 痛、胆绞痛等。痛、胆绞痛等。疼痛疼痛63非成瘾性镇痛药或解热镇痛药。非成瘾性镇痛药或解热镇痛药。成瘾性或麻醉性成瘾性或麻醉性镇痛药或强镇痛药。镇痛药或强镇痛药。镇痛药镇痛药64一、强镇痛药n镇痛药作用于中枢神经系统，选择性镇痛药作用于中枢神经系统，选择性减轻疼痛或缓解疼痛。减轻疼痛或缓解疼痛。n 本类镇痛药的作用特点是：本类镇痛药的作用特点是：n 1.镇痛的同时不影响意识，不影响镇痛的同时不影响意识，不影响各种生理反射及肌肉运动；各种生理反射及肌肉运动；65n2.在消除或减轻疼痛的同时，又能改变在消除或减轻疼痛的同时，又能改变疼痛引起的情绪反应，如焦虑、恐惧等，疼痛引起的情绪反应，如焦虑、恐惧等，并增加患者对疼痛的耐受能力；并增加患者对疼痛的耐受能力；n3.能防止疼痛性休克的产生；能防止疼痛性休克的产生；n4.与全麻、局麻药的镇痛不同。与全麻、局麻药的镇痛不同。66阿片生物碱类镇痛药阿片生物碱类镇痛药n 吗啡吗啡(Morphine)n 吗啡是阿片吗啡是阿片(Opium)中的主要生物碱。中的主要生物碱。n 阿片是罂粟科植物未成熟果浆汁的干燥物阿片是罂粟科植物未成熟果浆汁的干燥物,n 罂粟果用刀割破流出果汁为白色，放置后罂粟果用刀割破流出果汁为白色，放置后为棕色。为棕色。n 阿片内含有阿片内含有20多种生物碱，其中吗啡含量多种生物碱，其中吗啡含量 为为10%，可待因含量，可待因含量0.5%。676869n基本作用是镇痛、平滑肌兴奋、呼吸抑基本作用是镇痛、平滑肌兴奋、呼吸抑制、成瘾性。制、成瘾性。n镇痛作用镇痛作用n吗啡镇痛作用强大，对疼痛具有高度选吗啡镇痛作用强大，对疼痛具有高度选择性和高度敏感性。择性和高度敏感性。【药理作用药理作用】70n吗啡的镇痛作用以吗啡的镇痛作用以ug量计算量计算n吗啡镇痛作用快，吗啡镇痛作用快，1530min起作用，可维持起作用，可维持46h。60%皮下吸收皮下吸收皮下注射皮下注射510mg吗啡吗啡血血1/3与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合分布全身分布全身极少极少(ug)药进入中药进入中枢产生镇痛作用枢产生镇痛作用71n 镇静作用镇静作用 吗啡镇痛的同时，有很强的镇静作用，能消除病吗啡镇痛的同时，有很强的镇静作用，能消除病人疼痛引起的情绪反应，如紧张、烦躁不安、焦人疼痛引起的情绪反应，如紧张、烦躁不安、焦虑和恐惧等情绪反应。虑和恐惧等情绪反应。吗啡的镇静作用，能增强吗啡的镇痛作用，并吗啡的镇静作用，能增强吗啡的镇痛作用，并 显著提高病人对疼痛的耐受能力。显著提高病人对疼痛的耐受能力。使用吗啡后，病人出现欣快感使用吗啡后，病人出现欣快感(euphoria)、飘飘飘飘然，舒适，并引起忘乎所以，飘飘欲仙反应。然，舒适，并引起忘乎所以，飘飘欲仙反应。72n 作用机制作用机制n吗啡与阿片受体结合，激动阿片受吗啡与阿片受体结合，激动阿片受体产生药理作用。体产生药理作用。n60年代我国学者首次证实吗啡的镇年代我国学者首次证实吗啡的镇痛作用部位为第三脑室导水管周围痛作用部位为第三脑室导水管周围灰质。灰质。n70年代证明吗啡的镇痛作用与阿片年代证明吗啡的镇痛作用与阿片受体受体(opium receptor)有关。有关。73n1.阿片受体的分布及作用阿片受体的分布及作用n(1)镇痛部位：丘脑内侧，第三、镇痛部位：丘脑内侧，第三、第四脑室及导水管周围灰质，脊第四脑室及导水管周围灰质，脊髓罗氏胶质区髓罗氏胶质区 阿片受体与疼痛感阿片受体与疼痛感受及整合有关。受及整合有关。n(2)与情绪、精神活动关的是边缘与情绪、精神活动关的是边缘系统阿片受体有关。系统阿片受体有关。74临床应用临床应用1.镇痛：镇痛：锐痛、持续性钝痛锐痛、持续性钝痛 三伤疼痛三伤疼痛 内脏绞痛：内脏绞痛：吗啡吗啡+阿托品阿托品 肿瘤疼痛肿瘤疼痛 心梗剧痛：血压正常者可使用心梗剧痛：血压正常者可使用 禁用分娩止痛禁用分娩止痛75n 便秘、呼吸抑制便秘、呼吸抑制 n 耐受性、成瘾性的原因耐受性、成瘾性的原因阿片受体与吗啡结合产生镇痛作用，同时负反馈阿片受体与吗啡结合产生镇痛作用，同时负反馈抑制阿片肽释放，吗啡需要量增加产生耐受。抑制阿片肽释放，吗啡需要量增加产生耐受。停药后脑内无阿片肽，亦无吗啡，产生戒断症状。停药后脑内无阿片肽，亦无吗啡，产生戒断症状。戒断症状表现：流涕、哈欠、惊厥、戒断症状表现：流涕、哈欠、惊厥、BP、大小便大小便失禁等失禁等。少部分与阿片肽结合少部分与阿片肽结合脑内阿片受体脑内阿片受体不良反应不良反应76可乐定可乐定(clonidinl)为肾上腺素为肾上腺素 2受体激动药。受体激动药。脑内蓝斑是依赖性形成的重要部位，密集阿片脑内蓝斑是依赖性形成的重要部位，密集阿片受体和受体和 2受体。受体。成瘾者停药后，蓝斑放电增加，出现成瘾者停药后，蓝斑放电增加，出现withdrawal syndrome。Clonidinl可抑制这种放可抑制这种放电并减轻电并减轻withdrawal syndrome，故可用于脱毒。故可用于脱毒。但仅仅是对轻症患者，对重症患者疗效欠佳，但仅仅是对轻症患者，对重症患者疗效欠佳，需辅以其他治疗。需辅以其他治疗。77禁忌症禁忌症p分娩止痛，哺乳妇女止痛；分娩止痛，哺乳妇女止痛；p支气管哮喘和肺心病；支气管哮喘和肺心病；p颅内压增高；颅内压增高；p严重肝功能严重减退；严重肝功能严重减退；p新生儿和婴儿。新生儿和婴儿。78可待因可待因(Codeine)又称甲基吗啡。又称甲基吗啡。作用特点：作用特点：(1)在体内可以转变为吗啡；在体内可以转变为吗啡；(2)镇痛作用镇痛作用为吗啡的为吗啡的1/5，镇咳作用为，镇咳作用为1/4，持续时间与吗啡相，持续时间与吗啡相似；似；(3)镇静作用不明显；镇静作用不明显；(4)欣快症及成瘾性也弱欣快症及成瘾性也弱于吗啡；于吗啡；(5)呼吸抑制轻微，无明显便秘、尿潴留呼吸抑制轻微，无明显便秘、尿潴留及体位性低血压的副作用；及体位性低血压的副作用；(6)用于中等程度的镇用于中等程度的镇痛和严重干咳。痛和严重干咳。79镇痛作用约为吗啡的1/10，作用时间仅24h。呼吸抑制及成瘾性也较吗啡为小。哌替啶哌替啶(pethidine)80美沙酮美沙酮(methadone)镇痛：与吗啡相似，口服疗效好，作用维持时间长。身体依赖生较慢而且较轻，是其优点。除作镇痛外还可用作戒瘾。戒毒：对吗啡、海洛因成瘾者作替代治疗。皮下注射对局部有刺激，可形成硬结，疼痛，故宜肌注射而不作皮下注射。81二氢埃托啡二氢埃托啡镇痛：为我国首先生产的强镇痛药。是吗啡的12000倍；用于慢性顽固性疼痛及晚期癌症疼痛；首过效应明显，采用舌下含化或注射给药。适用于哌替啶、吗啡等疗效不佳之慢性顽固性疼痛及晚期癌症疼痛。成瘾：有较强的精神依赖性。卫生部规定本品不得用于戒毒治疗。82其他强镇痛药其他强镇痛药喷他佐辛喷他佐辛(pentazocine，镇痛新，镇痛新)成瘾性小，属于非麻醉品。成瘾性小，属于非麻醉品。罗通定罗通定(rotundin，颅痛定，颅痛定)芬太尼（芬太尼（fentanyl）曲马朵（曲马朵（tramadol）83常用药物：阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布常用药物：阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬洛芬 。本类药物兼有解热、镇痛及抗炎作用。本类药物兼有解热、镇痛及抗炎作用。镇痛机制主要是抑制致痛的前列腺素镇痛机制主要是抑制致痛的前列腺素(PG)(PG)合成。合成。镇痛作用不强，对创伤及内脏锐痛多无效。镇痛作用不强，对创伤及内脏锐痛多无效。只适用于轻、中度慢性钝痛只适用于轻、中度慢性钝痛(牙痛、头痛、关节痛、月牙痛、头痛、关节痛、月经痛等经痛等)。无呼吸抑制，无成瘾性无呼吸抑制，无成瘾性 。二、弱镇痛药二、弱镇痛药84n癌痛的药物治疗癌痛的药物治疗85全世界每天约有全世界每天约有200万以上的人遭受着癌痛的折磨，万以上的人遭受着癌痛的折磨，中国目前有癌症患者约中国目前有癌症患者约260万。万。疼痛是癌症患者最常见的临床症状之一，癌症患者疼痛是癌症患者最常见的临床症状之一，癌症患者最为恐惧的不是死亡而是疼痛。最为恐惧的不是死亡而是疼痛。据世界卫生组织（据世界卫生组织（WHO）统计，大约统计，大约3050 的癌症患者主诉不同程度的疼痛。在中国，各期癌的癌症患者主诉不同程度的疼痛。在中国，各期癌症患者中约症患者中约5161.6 的人伴随疼痛。的人伴随疼痛。临床只重视癌症的病因治疗，而忽略了癌痛的控制，临床只重视癌症的病因治疗，而忽略了癌痛的控制，对疼痛治疗存在认识误区。对疼痛治疗存在认识误区。目前癌痛患者的现状目前癌痛患者的现状86癌痛三阶梯治疗方案癌痛三阶梯治疗方案世界卫生组织（世界卫生组织（WHO）认为认为“癌症疼痛应受到重癌症疼痛应受到重视，癌症疼痛可以治疗。视，癌症疼痛可以治疗。WHO于于1982年提出了药物控制癌痛患者疼痛的方年提出了药物控制癌痛患者疼痛的方案即案即“癌痛三阶梯治疗方案癌痛三阶梯治疗方案”，该方案可使，该方案可使80%以上的患者疼痛得到缓解。以上的患者疼痛得到缓解。目前，目前，“癌痛三阶梯治疗方案癌痛三阶梯治疗方案”已在全球范围内已在全球范围内得到推广和施行。得到推广和施行。87轻度疼痛：非阿片止痛药：轻度疼痛：非阿片止痛药：阿司匹林、阿司匹林、布洛芬、消炎痛布洛芬、消炎痛 +止痛辅助药：安定等止痛辅助药：安定等中度疼痛：弱阿片类：中度疼痛：弱阿片类：可待因、曲马朵、强痛定可待因、曲马朵、强痛定+止痛辅助药：安定等止痛辅助药：安定等重度疼痛：强阿片类：吗啡、度冷丁、美沙酮、二氢埃托菲重度疼痛：强阿片类：吗啡、度冷丁、美沙酮、二氢埃托菲+止痛辅助药：安定等止痛辅助药：安定等癌痛三阶梯治疗癌痛三阶梯治疗88癌症三阶梯治疗的个基本原则癌症三阶梯治疗的个基本原则口服给药口服给药按阶梯给药按阶梯给药按时给药按时给药个体化给药个体化给药注意具体细节注意具体细节 癌痛治疗必须按原则规范化进行癌痛治疗必须按原则规范化进行89口服给药原则口服给药原则就是要废弃肌注度冷丁的错误做法就是要废弃肌注度冷丁的错误做法阿片类止痛剂口服给药时，患者的血药浓度一阿片类止痛剂口服给药时，患者的血药浓度一直保持稳定的水平，而不易产生药物依赖性。直保持稳定的水平，而不易产生药物依赖性。口服给药极少产生精神和身体依赖性。口服给药极少产生精神和身体依赖性。按阶梯用药原则按阶梯用药原则应该按照癌痛三阶梯治疗原则规定的用药程序应该按照癌痛三阶梯治疗原则规定的用药程序合理使用，首先从第一阶梯开始。合理使用，首先从第一阶梯开始。90按时给药原则按时给药原则按时给药（按时给药（36小時給藥一次）而不是按需給（痛小時給藥一次）而不是按需給（痛时吃药）。要纠正时吃药）。要纠正“痛时吃药，不痛不吃痛时吃药，不痛不吃”的习惯的习惯用法，只有按时给药，才能保证缓解疼痛连续性。用法，只有按时给药，才能保证缓解疼痛连续性。剂量个体化原则剂量个体化原则癌痛患者对麻醉药品的敏感度，个体间差异很大，癌痛患者对麻醉药品的敏感度，个体间差异很大，所以阿片类药物并没有标准剂量，凡能使疼痛得到所以阿片类药物并没有标准剂量，凡能使疼痛得到缓解的剂量就是正确的剂量。缓解的剂量就是正确的剂量。91注意具体细节注意具体细节是指使用药物时要注意监护患者，是指使用药物时要注意监护患者，密切观察其反应，目的是使患者能密切观察其反应，目的是使患者能获得最佳疗效，而避免或减少不良获得最佳疗效，而避免或减少不良反应的发生。反应的发生。92n目前对阿片类止疼药存在许多误解，目前对阿片类止疼药存在许多误解，“认为吗啡会使病人成瘾认为吗啡会使病人成瘾”是这些误解中是这些误解中最突出的一个。癌痛患者口服吗啡极少最突出的一个。癌痛患者口服吗啡极少发生成瘾。发生成瘾。n癌痛患者长期使用阿片类药物可能需要癌痛患者长期使用阿片类药物可能需要逐渐增加用药剂量，在疼痛缓解时也可逐渐增加用药剂量，在疼痛缓解时也可以成功撤药，这种对药物以成功撤药，这种对药物“身体依赖身体依赖”现象应与所谓的现象应与所谓的“成瘾成瘾”加以区别。加以区别。癌痛患者长期使用吗啡是否易成瘾癌痛患者长期使用吗啡是否易成瘾93第四节 失 眠94n l睡眠是重要的生理过程，能使睡眠是重要的生理过程，能使 机理得到必要的休整和恢复。机理得到必要的休整和恢复。l失眠是病人最多的主诉之一，失眠是病人最多的主诉之一，是一是一 种症状，由许多因素引起。种症状，由许多因素引起。l主动主动睡眠，被动睡眠。睡眠，被动睡眠。95n 失眠的危害性失眠的危害性n失眠虽然对生命无影响，但对身体健失眠虽然对生命无影响，但对身体健康、工作和学习有严重影响。康、工作和学习有严重影响。n失眠发生率在各国人口中所占的比例失眠发生率在各国人口中所占的比例不同，法国和德国约为不同，法国和德国约为1/5，英国约为，英国约为1/4，美国约为，美国约为1/3。n 我国调查研究显示约为我国调查研究显示约为45.4%。96 失眠主要表现失眠主要表现l 入睡困难，入睡时间延长；入睡困难，入睡时间延长；l 熟睡障碍，睡后醒的次数较多；熟睡障碍，睡后醒的次数较多；l 睡眠持续障碍，早醒。睡眠持续障碍，早醒。97n 失眠的治疗失眠的治疗n失眠需要综合性的治疗，除使用催眠药失眠需要综合性的治疗，除使用催眠药外，还应根据病因采取一些针对性措施，外，还应根据病因采取一些针对性措施，消除病因所致的失眠。消除病因所致的失眠。3月月21日世界睡眠日日世界睡眠日98非特异性：镇静、催眠、非特异性：镇静、催眠、麻醉，巴比妥类。麻醉，巴比妥类。特异性：只有镇静催眠，特异性：只有镇静催眠，无麻醉作用，苯二氮无麻醉作用，苯二氮 类。类。按作用性质分按作用性质分常用药物分类常用药物分类99苯二氮苯二氮 类类(Benzodiazepines,BDZ,BZ)苯二氮苯二氮 类为1,4-苯并二氮苯并二氮 的衍生的衍生物物 100 【常用制剂及特点常用制剂及特点】地西泮（地西泮（diazepam,安定）艾司唑仑（安定）艾司唑仑（estazolam，舒乐安定）舒乐安定）氯氮氯氮 (chlordiazepoxide,利眠灵利眠灵)101102此