2022结直肠癌术前治疗进展（全文）.docx

2022结直肠癌术前治疗进展（全文）摘要结直肠癌术前治疗分为初始可切除的新辅助治疗和初始不可切除的转化 治疗。在局部进展期直肠癌中，新辅助放化疗或放疗基础上，增加同步化 疗强度，或将术后辅助化疗提至术前，或联合免疫治疗，可增加病理学降 期，有助于器官保存，改善患者生存。在局部进展期结肠癌中，新辅助化 疗可提高手术效果。在可切除结直肠癌肝转移患者中，推荐合并不良预后 因素的患者采用新辅助化疗，是否联合靶向治疗仍存在争议。而在初始不 可切除结直肠癌肝转移患者中，分子分型指导下，选择化疗，尤其是三药 化疗，联合靶向治疗，有望获得更高的客观反响率和转化切除率，从而接 受转化手术切除，改善长期生存。此外，针对错配修复缺陷和微卫星高度 不稳定转移性结直肠癌患者，程序性死亡蛋白-1单克隆抗体治疗和（或） 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原d单克隆抗体已成为标准一线治疗方案。关键词 结直肠肿瘤；新辅助治疗；全程新辅助治疗；免疫治疗；转化治我国结直肠癌发病率和病死率呈快速上升趋势，在沿海大中城市已成为消化道最常见新发恶性肿瘤，严重威胁人民健康。目前根治性手术切除仍是治愈结直肠癌最有效的治疗手段治愈结直肠癌最有效的治疗手段目局部患者术后可获得治愈。因此，推荐多学科团队模式下制订以手术为核心的综合治疗方案1 o结直肠癌术率和延长生存有重要意义29 1其中，最为关键的是转化治疗方案选择， 尤其是一线治疗方案，因为方案的客观反响率与转化切除率呈正相关。一 线治疗方案决定长期生存获益，而且术前化疗疗程越多、化疗线数越多, 患者肝切除术后预后越差。有荟萃分析结果显示：全身化疗联合靶向治疗, 与单纯全身化疗比拟，客观反响率更高，转化切除可能性更大，且抗表皮 生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR )单克隆抗体 比抗VEGF单克隆抗体有更高的客观反响率30 L对于鼠类肉瘤病毒癌 基因野生型结直肠癌肝转移患者，抗EGFR单克隆抗体治疗疗效与肿瘤部 位存在相关性，如原发灶位于左半结肠的肝转移患者使用抗EGFR单克隆 抗体在客观反响率和总生存情况上优于抗VEGF单克隆抗体，而原发灶位 于右半结肠的肝转移患者，抗EGFR单克隆抗体在客观反响率上优于抗 VEGF单克隆抗体，但总生存不如抗VEGF单克隆抗体1 L近年来，以 FOLFOXIRI为代表的三药化疗方案有较高的客观反响率和切除转化率，在 转化治疗中逐渐被重视，而且三药化疗联合贝伐珠单克隆抗体或者抗 EGFR单克隆抗体，还可以进一步提高客观反响率，从而潜在提高转化R0 切除率，改善总生存情况，且平安性可控，逐渐在临床上应用广泛31 -32 L对于dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者，免疫治疗具有里程碑式的意义。CheckMate-142研究纳入119例dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者,一线使用PD-1单克隆抗体加低剂量CTLA-4单克隆抗体，结果显示：客 观缓解率达55% , > 12周的疾病控制率达80% , 12个月的PFS和总生存 率分别为71 %和85% ,且发生34级治疗相关不良事件发生率为32% , 因此，PD-1单克隆抗体联合CTLA4单克隆抗体为dMMR/MSI-H转移 性结直肠癌患者提供新的一线治疗选择33 1关于一线治疗中免疫治疗 和传统标准的化疗+靶向治疗的优劣，KEYNOTE-177头对头研究将MSI- H患者随机分入帕博利珠单克隆抗体组和标准治疗的化疗+靶向治疗组，结果显示：免疫治疗组的无进展生存时间为16.5个月，明显高于对照组 的8.2个月，但两组总生存时间比拟，差异无统计学意义，两组客观缓解 率率分别为43.8%和33.1% ,而且两组发生3级治疗相关不良事件发生率分别为22%和66%，因此，认为KEYNOTE-177研究具有跨时代意义, 支持帕博利珠单克隆抗体作为MSI-H转移性结直肠癌患者的标准一线治 疗方案34 L三、结语综上，dMMR/MSI-H结直肠患者中免疫治疗显示出良好疗效，已成为一 线治疗首选。局部进展期直肠癌患者中，新辅助放疗、放化疗基础上，增 加同步化疗强度，或将术后辅助化疗提至术前，或联合免疫治疗，可增加 病理学降期，有助于器官保存，改善患者生存。转移性结直肠癌患者，根 据患者身体情况，尽可能选用强效治疗方案，可到达较好的客观反响率, 改善长期生存。前治疗分为两大类：(1 )初始可切除结直肠癌，采用新辅助治疗。(2 )初始不可切除结直肠癌，采用转化治疗即经过综合治疗，转化为可切除，再 行手术治疗2 1笔者从这两方面进行深入阐述。一、可切除结直肠癌的新辅助治疗(-)无远处转移直肠癌的新辅助治疗.新辅助放化疗、新辅助放疗、新辅助化疗国内外诊断与治疗指南均推荐 T3期或淋巴结转移阳性的中低位直肠癌 接受新辅助放疗或放化疗。放疗作用于局部使肿瘤降期,可分为长程放疗 和短程放疗。长程放疗常联合化疗，总剂量为45.050.4 Gy ,辅以5氯 尿口密陡或卡培他滨为主的化疗，且多在放化疗治疗结束后68周行直肠癌 根治术。在间隔期进行含奥沙利的的双药方案化疗，可以在术前杀灭微转 移灶预防术后远处转移，还能提高放疗敏感性，增加疾病控制3 L短程 放疗是指针对直肠肿瘤位置及淋巴引流区5 d总剂量25 Gy的放疗，多在 放疗后1周内行根治术。短程放疗较长程放疗联合放化疗更少出现急性不 良反响，但短程放疗不能使肿瘤降期，而且短程放疗后再手术的晚期并发 症发生率较高。对于保存肛门括约肌有困难的患者，新辅助放化疗期间增加同步化疗强度, 有助于提高肿瘤退缩率。FOWARC研究结果显示：新辅助放化疗期间使 用mF0LF0X6 (奥沙利粕+亚叶酸钙+5氧尿11密咤)化疗方案，可使病理 学完全缓解(pathological complete response , pCR )率从单纯 5氯尿 嘲定组的14.0%增加至27.5% 4 1 CinClare研究结果也显示：新辅助 放化疗中联合卡培他滨和伊立替康，可将pCR率从对照组的15%增加至 试验组的30% 5 I治疗期间需要关注化疗相关不良反响。此外,FOWARC 研究还纳入单纯mFOLFOX6新辅助化疗组，发现未接受放疗患者与接受 放疗患者比拟，虽然pCR率偏低，但局部复发和长期生存比拟，差异无 统计学意义，因此可以让局部患者防止接受放疗6L.全程新辅助治疗(total neoadjuvant treatment, TNT )局部进展期直肠癌新治疗模式TNT逐渐被研究者重视，将直肠癌术后辅 助化疗提至术前，即术前进行新辅助化疗和同步放化疗，有利于病理学降 期，有助于器官保存，还可作用于隐匿的微转移病灶，获得更好的生存结 局7-8 I TNT根据化疗与放疗的时间顺序，分为诱导化疗和巩固化疗两 型。有多项研究在短程放疗基础上序贯巩固化疗。POLISH II研究将患者随机 分入短程放疗+FOLFOX巩固化疗3个周期+手术组和长程放化疗+手术 组，结果显示：两组主要研究终点R0切除率及pCR率、总生存比拟，差 异均无统计学意义9 北欧RAPIDO研究结果显示：短程放疗+全剂量 巩固化疗69个周期+手术组与对照组长程放化疗+手术+辅助化疗治疗 组比拟，疾病相关治疗失败率从30.4%显著降低至23.7% ,远处转移发生 率从26.8%降低至20.0% ,而pCR率是对照组的2倍10 L国内多中 心STELLAR研究头对头比拟短程放疗序贯巩固化疗4个周期和同步放化 疗，再接受手术治疗和辅助化疗，结果显示：两组患者3年无疾病生存率 分别为64.5%和62.3% ( P <0.001 )，而3年总生存率分别为86.5%和 75.1% ( P=0.033 )11 ；上述研究结果均说明对于中低位局部进展期直 肠癌患者，短程放疗序贯化疗可作为标准同步放化疗的替代方案。除了在短程放疗基础上序贯巩固化疗，还有研究在长程放化疗基础上增加 诱导化疗。PRODIGE 23研究在长程放化疗+手术+术后mFOLFOX6辅助化疗12个周期的基础上，将术后辅助化疗的半数6个周期移到术前， 并增加为三药mFOLFIRINOX(伊立替康+奥沙利笆+亚叶酸钙+氟尿呦定) 方案进行诱导化疗，到达主要终点TNT组3年无疾病生存率显著优于放 化疗组(75.7%比68.5%P=0.034 )，而pCR率从12.1 %上升至27.8% , 术后化疗>3级不良反响率从74.1 %下降至44.4%。因此，研究者认为术 前三药方案诱导化疗，具有较好的耐受性和较高的pCR率，且平安性可 接受121此外，德国CAO/ARO/AIO-12研究头对头比照诱导化疗+放化疗和放化 疗+巩固化疗，随后均接受手术治疗，结果显示：先行放化疗的巩固化疗 组pCR率更高，且放化疗依从性更好，放化疗期间不良反响更低，但两 组长期肿瘤学结果比拟，差异无统计学意义13.新辅助免疫治疗PD-1单克隆抗体等免疫治疗在错配修复缺陷(mismatch repair deficient, dMMR )和微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high ,MSI-H ) 实体瘤治疗中展现出良好疗效。一项单臂研究纳入13例d M M R直肠癌患 者，接受PD-1单克隆抗体治疗，结果显示：接受3个月评估的12例患 者,客观缓解率达100% ,而完成诱导化疗的7例患者均到达临床完全缓 解，并且正在接受未进行化放疗或手术的观察，说明新辅助PD-1单克隆 抗体单药在dMMR直肠癌中有效且耐受性良好，可以防止放化疗和手术 141而在微卫星稳定直肠癌患者中，免疫治疗联合放疗也获得良好效果。日本 Voltage研究采取新辅助放化疗序贯PD-1单克隆抗体，随后接受根治性 手术和术后辅助治疗，结果显示：37例微卫星稳定直肠癌患者中，11例(30% )到达pCR, 14例(38% )获得主要病理学缓解，1例到达临床完全缓解，进行等待观察未行手术；5例MSI-H患者中，3例(60% )达到pCR , 3例发生免疫相关严重不良事件。因此，其有望成为未来非手术治疗的候选疗法15 1意大利Avana研究在局部进展期直肠癌患者中,进行新辅助放化疗叠加6个周期PD-L1单克隆抗体治疗，结果显示：pCR 率达23% ,且61.5%的患者获得主要病理学反响,34级非免疫不良事 件和免疫相关不良事件发生率分别为8%和4% 161美国NRG-GI002研究在TNT基础上增加免疫治疗，将局部晚期直肠癌患者随机分入接受 新辅助FOLFOX治疗4个月，然后长程放化疗联合或不联合PD-1单克隆 抗体，再接受手术治疗两个组，结果显示：两组患者新辅助直肠评分分别 为11.53分和14.08分,两者比拟，差异无统计学意义；两组pCR率分 别为31.9%和29.4% , 34级不良反响发生率分别为48.2%和37.3% , 因此，TNT基础上增加免疫治疗未能提高新辅助直肠评分171与上述 研究在长程放化疗基础上联合免疫治疗不同，新近国内单臂研究那么在短程 放疗的基础上增加免疫治疗，接受短程放疗后，联合CAPOX （奥沙利粕+ 卡培他滨）和PD-1单克隆抗体新辅助治疗，继之行延迟手术，结果显示： 10例患者接受手术，R0切除率为100% , pCR率达60% （ 6/10 ）,其中错配修复完整(mismatch repair proficient, pMMR )患者 pCR 率为56% (5/9), dMMR患者为100% (1/1 ),显示较好疗效18L目前,国内外还有多项研究针对微卫星稳定局部进展期直肠癌，探讨新辅助治疗 中放疗、放化疗联合免疫治疗的治疗模式19（二）无远处转移结肠癌的新辅助治疗无远处转移结肠癌的新辅助治疗包括全身化疗、局部灌注化疗和免疫治疗FOxTROT研究纳入1 052例可切除结肠癌患者，按照2 ： 1比例随机分至试验组（术前6周FOLFOX方案新辅助化疗+手术+术后18周FOLFOX 方案化疗）和对照组（手术+术后24周FOLFOX方案化疗），结果显示: 两组患者2年后治疗失败率分别为14%和18% ,两者比拟,差异无统计 学意义,而试验组59%出现肿瘤学退缩，其中4%到达pCR ,因此,认为 新辅助化疗提高结肠癌手术效果，可作为治疗方案选择20 1还有荟萃 分析纳入5项随机试验和2项观察性研究，结果显示：在可切除结肠癌患 者中，新辅助治疗组无疾病生存时间和总生存时间均显著优于对照组，而 腹腔感染和吻合口漏等围手术期并发症以及化疗相关并发症比拟，差异均 无统计学意义，因此，认为新辅助化疗可作为有效的替代方法21 此外，笔者牵头的多中心研究纳入口期和m期结直肠癌患者，随机分为术前 加行经肝动脉和肿瘤区域动脉灌注化疗的试验组和对照组，结果显示：试 验组患者5年无疾病生存率达77% ,明显优于对照组的65% ,且累积肝 转移发生率也显著低于对照组，而两组之间治疗相关的并发症和病死率比 较，差异均无统计学意义，因此才隹荐可在有条件的医学中心谨慎开展22 1免疫治疗在可切除结肠癌患者中也显示一定疗效。荷兰Niche研究纳入40例早期结肠癌患者，术前接受短程PD-1单克隆抗体加细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（ cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 ,CTLA-4 ）单克隆抗体治疗，4周后均行根治术，结果显示：dMMR患者缓解率 到达100% ,其中pCR占60% ,而pMMR患者中也有27%产生良好的 病理学应答，且3-4级免疫相关不良事件发生率为13%23 1我国PICC研究纳入dMMR/MSI-H的局部进展期结直肠癌患者，术前使用3个月抗PD-1单克隆抗体或联合环氧合酶-2抑制剂治疗，结果显示：联合治疗组 pCR率高达88% , PD-1单克隆抗体单药治疗组pCR率为65% ,入组患 者在治疗期间均无疾病进展，出现2 3级不良反响率仅为3% ,且最终都接 受根治术,因此，该研究证实dMMR/MSI-H患者术前接受PD-1单克隆 抗体的高效性和平安性24 1（三）可切除结直肠癌肝转移的新辅助治疗在可切除结直肠癌肝转移患者中，施行新辅助化疗有以下优点：（1 ）提供 窗口期，观察有无出现无法切除新转移灶，减少非必要手术。（2）增加 R0手术切除机会，增加术后剩余肝脏体积。（3 ）作为评价化疗方案敏感 性的依据，指导术后化疗方案的选择。（4）疗效可作为预后评估的一个指 标。（5 ）联合术后辅助化疗，可改善接受治愈性手术患者的预后。但也存 在缺点：（1 ）化疗可能会造成肝脏损伤，可能增加肝切除术后的并发症。（2）影像学检查消失的转移灶仍应切除，但术中无法精确定位肝脏转移 灶。（3 ）治疗期间转移灶进展等25 LEORTC 40983研究（EPOC研究）纳入可切除结直肠癌肝转移患者，随 机分入围手术期FOLFOX4化疗+手术组和单纯手术组，结果显示：围手 术期化疗组与单纯手术组比拟，3年无进展生存率从28.1 %明显提升至 35.4% ,中位无进展生存时间从11.7个月提高至18.7个月，但两组中位 总生存时间分别为54.3个月和61.3个月,两组比拟,差异无统计学意义 26 1基于这项研究，推荐可切除结直肠癌肝转移患者，考虑FOLFOX 方案行新辅助治疗，尤其是存在不良预后因素的患者。随后有研究进一步 探索，围手术期化疗方案，是否可以加用靶向治疗，从而提高疗效。New EPOC研究纳入KRAS野生型可切除结直肠癌肝转移患者，随机分入围手 术期化疗加西妥昔单克隆抗体组和围手术期单纯化疗组，结果显示：化疗 加西妥昔单克隆抗体组和单纯化疗组的中位无进展生存时间分别为15.5 个月和22.2个月，两组比拟，差异无统计学意义，但中位总生存时间为 55.4个月，明显差于单纯化疗组的81.0个月,说明加用西妥昔单克隆抗 体缩短总生存时间，因此，认为西妥昔单克隆抗体不应用于可切除结直肠 癌肝转移患者的新辅助治疗27 L随后也有多位国际知名专家从手术质 量控制、纳入手术结局未满足预期研究目标的患者、数据不完整、入组患 者及其接受方案的多样性等多个方面，对New EPOC研究结果提出质疑28 1因此，在新辅助化疗中是否联合靶向治疗，仍有待大规模RCT证 实。同样，对于dMMR/MSI-H可切除结直肠癌肝转移患者，帕博利珠单克隆 抗体或者PD-1单克隆抗体+CTLA/单克隆抗体等免疫治疗，可作为新辅 助治疗方案选择。二、初始不可切除结直肠癌的转化治疗对于初始不可切除结直肠癌患者，如果身体合适，在多学科团队模式下, 采取积极的综合治疗，将初始不可切除转化为可切除，对于提高手术切除