最新：三阴性乳腺癌含铂方案临床应用专家共识（完整版）.docx
最新：三阴性乳腺癌含粕方案临床应用专家共识(完整版)摘要三阴性乳腺癌(TN BC)是雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受 体2均为阴性的乳腺癌。这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10.0% 20.8% ,具有特殊的生物学行为，预后较其他类型差。目前,化疗仍是这类 乳腺癌最重要的治疗方式，含粕方案是近年来针对TNBC患者研究最多且 疗效临床医师合理用药，进一步规范诊疗行为。较为显著的方案之一。为了指导临床上更好地应用笆类药物治疗TNBC ,中国妇幼保健协会乳腺 保健专业专家委员会和中国医师协会精准治疗委员会乳腺癌专业委员会 参考国内外相关指南，以及近10年来发表的重要参考文献，结合我国部 分肿瘤中心的数据和临床经验，在专家组讨论的基础上，形本钱共识，以 指导关键词：三阴性乳腺癌；粕类药物；临床应用；专家共识；三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)是雌激素受体、 孕激素受体和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2 , HER2)均为阴性的乳腺癌，针对激素受体的内分泌治疗和阻和 OS(HR=0.68 ; 95%CI:0.43 1.08 , P=0.10)均有获益趋势，但均差异无统计学意义28。同样，在CBCSG006研究BRCA1/2突变TNBC的亚组患者中，顺钳 组 ORR(83.3% vs 37.5% , P=0.086® PFS(8.90 个月 vs 3.20 个月, P=0.459)均有获益，但差异无统计学意义32。据此，BRCA突变可作为 TNBC新辅助化疗中粕类药物优效性的预测因子，而在晚期TNBC和术后 辅助化疗中BRCA突变能否作为粕类药物疗效预测因子仍不明确。目前，针对其他潜在的饴类药物疗效预测因子的相关研究并未取得一 致的结论。TBCRC009研究中对相关生物标志物的疗效预测分析数据显示, p63/p73表达、PIK3cA或p53突变状态、基因表达(PAM50)、HRD检 测均不能预测疗效42。TNT研究中BRCAness表型乳腺癌(包括BRCA1 甲基化，BRCA1 mRNA低表达，HRD及基底样型乳腺癌)亚组分析受样 本量较小的限制，均未能得到理想的阳性结果37。GeparSixto研究显示，HRD可作为预测新辅助化疗pCR的独立因子 (OR=2.60 ,95%CI:1.26-5.37 , P=0.008)9;此外，添加卡粕可使 HRD 患者的pCR率从33.9%提高到63.5%(P=0.001),而非HRD患者的pCR 率仅从20.0%提高至I29.6%(P=0.540)18o同样，PrECOG 0105研究显 示,新辅助治疗后到达pCR的TNBC患者的HRD评分比未到达pCR的 患者更高(P=0.02),说明HRD评分能够很好地预测钳类药物针对TNBC 患者新辅助治疗的疗效40,43。与之相反，基于HRD评分来探讨铀类药物（顺笆）比照TNBC化疗常用 的紫杉类药物（紫杉醇）的TBCRC030研究，结果显示HRD评分与患者的 pCR率并不存在相关关系44。PATTERN研究检测了 12个HRR相关基 因突变情况，发现HRR突变患者具有更长的DFS28O CBCSG006研究 也显示，HRD患者使用顺治相较于紫杉醇具有更高的ORR（71.9% vs 38.7% , PR.008）和更长的 PFSQ0.37 个月 vs 430 个月， P=0.011）32o另外，还有不少小样本临床研究说明，肿瘤浸润淋巴细胞、BRCA1启 动子区甲基化、p53突变、周期蛋白依赖性激酶2表达、E2F3活化等均 能作为治类药物有效的疗效预测因子45,46,47,48o因此,针对笆类 药物疗效预测因子的探索，仍需要更多大样本、多中心的临床研究。综上前仍亟需确定可能受益于钳类治疗的TNBC亚组人群及其有效的治疗反响预测指标。因此，探索多组学层面的分子分型，筛选受益于 笆类治疗的TNBC亚组人群及其有效的治疗反响预测指标是当前研究的重 点。断HER2的靶向治疗均无效。因此，临床病程呈侵袭性，内脏转移和脑转 移概率高，预后较其他类型乳腺癌差。目前，这类特殊类型的乳腺癌仍然 缺乏有效的分类治疗方式。早期TNBC的辅助和新辅助治疗仍采取以紫杉类和葱环类为基础的化 疗方案1。尽管TNBC对以紫杉类和葱环类为基础的化疗方案的敏感性要 高于其他亚型乳腺癌，但随着治疗时间的延长，相当局部的患者会产生耐 药。含笆方案是近年来针对TNBC患者研究最多且疗效较为显著的方案之专家组针对含的方案在TNBC新辅助治疗、辅助治疗及晚期解救治疗 中的临床应用进行讨论，形本钱共识。1.钳类药物的作用机制TNBC 的发生与乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene , BRCA)1及BRCA2的胚系突变状态密切相关2。BRCA1突变在发病年龄 轻或具有乳腺癌家族史的TNBC患者中概率更高分别为20%和34%2O 细胞内的DNA损伤修复通路依据DNA单链损伤或双链损伤可分为两大 类。单链损伤修复主要包括核苗剪切修复、碱基剪切修复和错配修复；双 链损伤修复主要包括同源重组和非同源末端连接。BRCA1/2作为肿瘤抑制因子，通过同源重组修复(homologous recombination repair, HRR)途径，参与DNA双链损伤修复通路，BRCA1/2突变导致同源重组修复缺陷(homologous recombinationdeficiency , HRD)0笆类作为DNA交联剂，进入肿瘤细胞后与DNA交叉联结,干扰肿瘤 细胞DNA复制，导致肿瘤细胞DNA双链断裂。正常的BRCA1基因可通 过DNA损伤修复机制修复化疗药物损伤后的DNA ,导致化疗药物耐药, 而BRCA1基因突变后DNA损伤修复障碍，使TNBC细胞对粕类药物敏 感。因此，含钳方案在BRCA1突变乳腺癌患者治疗中的作用受到学者广泛关注。研究发现，BRCA1突变TNBC患者接受含粕新辅助化疗的病理 完全缓解(pathologic complete response ,pCR)率显著高于非 TNBC 患 者B ,4o而TNBC中BRCA突变比例较其他类型乳腺癌更高，存在更高 比例的DNA损伤修复缺陷和基因组不稳定性,这也可能是TNBC对钳类 等DNA损伤药物更敏感的原因。2厢类在TNBC新辅助治疗中的应用随着研究的不断深入，新辅助化疗在乳腺癌治疗中的价值已逐渐获得 认同。通过术前新辅助化疗可减少微转移灶、缩小肿瘤，降低分期，从而 增加保乳治疗的机会，提高保乳率。一项关于CALGB 40603研究手术相 关数据的分析结果显示含粕的新辅助化疗可提高TNBC患者的保乳率5。此外，假设能到达pCR , TNBC患者那么可获得与非TNBC患者相似的生存期 (P=0.23)6o由此可见新辅助化疗对TNBC患者的重要性。TNBC患者比非TNBC患者对新辅助化疗的敏感性更高，含笆新辅 助化疗方案在TNBC患者中的疗效更为显著。包括GeparSixt。、CALGB 40603、BrighTNess等在内的多项单臂或随机对照临床研究证实了含钳 化疗方案在TNBC中的有效性7,8,9,10,11 , 12 , 13 ,14:在TNBC 新辅助治疗中，联用粕类可显著提高患者pCR率，且TNBC患者较非 TNBC患者pCR率显著增加。一项纳入了 2 109例TNBC患者的系统性 回顾分析说明含钳新辅助化疗方案可显著提高患者的pCR率(OR=1.96 , 95%CI:1.46 2.62 , P<0.001)15o但INFORM研究显示,单纯顺钳新辅助化疗的pCR率低于多柔比星 联合环磷酰胺(23% vs 29%)160另外，有研究说明，在粕类加紫杉类的 基础上，添加PARP抑制剂并没有进一步提高患者的新辅助pCR率12。 此外新辅助pCR率的提高是否带来患者长期预后的改善目前并不清楚。 GeparSixt。研究结果显示，在意环、紫杉醇、贝伐珠单抗三药联合的方 案中加用卡粕,其无病生存期(disease free survival , DFS)显著提高 (HR=0.56 , 95%。:0.340.93 , P=0.022)17 , 18,总生存期(overall survival , OS)也有提高，但差异无统计学意义(HRR.60 ,95%CI:0.32 1.12 , P=0.106)oUMIN000003355研究的随访数据也显示，在新辅助化疗中增加卡粕显著改善TNBC 亚组患者的 DFS(HR=0.22 ,95%CI:0.06 - 0.82 ,P=0.015)和 OS (HR=0.12,95%CI:0.01 0.96 , P=0.046)19e 而 CALGB 40603 研究的长期随访数据结果也提示，联用卡粕并未带来无事件生存期(event free survival , EFS)和OS获益20,210因此，粕类对新辅助治疗后患 者的生存获益还值得进一步探究。见表1。综上所述，含的类方案在TNBC新辅助治疗中效果显著，相对于其他 方案，其pCR率更高，大局部不良反响可耐受，可作为年轻尤其是BRCA 基因突变TNBC患者新辅助治疗的选择方案之一。表1三阴性乳腺癌新辅助治疗中比照含钳化疗方案与非含钳化疗方案的相关临床研究研究组别npCR 率()P值QR(95%('1)UM1N000003355C】P+Cb-> CEF3761.20. 0034. 60(1. 7212. 27)P-CEF3826.3(ieparSixto GBG66191P+ Dox + Bev+Cb15853.20. 0051. 78(1. 142. 78)P+Dox+Bcv15736.9CAL(；B 40603 Alliancet11P+Cb± Bev->ddAC22153.8Pi Bev-ddAC21241.00. 002 91.68(1. 15-2.45)BrighTNesJizP+Cbf ACPf AC16015857.5<0. 0013.01(1.90-4. 77)31.0WSOADAPT 口 3Nab-P+CbNab-P+Gem14617845.90. 0022. 11(1.34-3. 36)28.7NcoCARTE】DCbECH)4461.40. 0332. 52(2.4-43. 1)4438.6INE()RM/TBt'RCO31Cl63CDDP44230.520.79(0. 381.64)AC3829GEICAM/2OO6O3S1EC-DCbEC'-D4729.80. 6060.97(0.40 2. 35)4634.8Martinez 等Cis+ pf Civ+ DoxPf FAC3058.60. 3442.38(0. 856. 64)3139.2NCTO1276769”。PCb444338.614.00.0143. 88(1. 35. 11. 15)EP(；epar( )cto GBG8425PDoxCb20351.70.5181. 14(0. 771.68)iddEPC20048.5ChiCTR-TRC-140050191风DEL6238. 70.0014.34(1.76 10. 68)DE6312.7注：P.紫杉醇；Cb.卡伯；C.环磷酰胺；E.表柔比星；F.氟尿嗜呢；Dox.多柔比星；Bev.贝伐单抗;ddAC.剂量密集型多柔比星加环磷酰胺；NabP. 纳米白蛋白结合型紫杉醇；Gem.吉西他滨；D.多西他赛；Cis/CDDP.顺钳；idd.剂量密集型；L.洛销；pCR.病理完全缓解。3.箱类在TNBC辅助治疗中的应用相比于笆类在TNBC新辅助治疗中的广泛研究，其在辅助治疗中的作用研究较少。2008年Sirohi等4分析了铀类为基础的化疗在TNBC中的 作用，其中包含了接受新辅助、辅助、晚期等不同治疗方案的患者。研究 说明，接受粕类为基础的新辅助或辅助治疗的TNBC患者5年OS率 很二0.1)和5年DFS率(P=0.5)与非TNBC患者差异并无统计学意义，然 而研究并未给出辅助治疗局部的单独数据。一项来自瑞士的单中心回顾性研究探究了卡笆辅助化疗在早期TNBC 患者中的作用，结果显示标准化疗方案联合卡粕并不能带来临床获益，2 组的无局部复发生存期(16.0个月VS15.0个月，P=0.655)、无远处复发 生存期(25.0个月vs 29.5个月，P=0.606)和OS (91.0个月vs 98.0个 月,P=0.208)差异均无统计学意义2刀。2020年公布的m期PATTERN研究比拟了紫杉醇联合卡笆比照传统 CEF-T方案术后辅助化疗的疗效差异28。该研究最终入组了 647例可切 除TNBC患者,325例接受PCb方案化疗,322例接受CEF-T方案化疗。 结果显示,含铀方案组5年DFS明显更长(86.5% vs 80.3% , HR=0.65 , 95%CI:0.44 0.96 , P=0.03),无远处转移生存期(distant disease free survival , DDFS)和无复发生存期(relapse free survival , RFS)均更优； 但2组5年OS率分别为93.4%和89.8%差异无统计学意义(HR=0.71 , 95%CI:0.42 - 1.22 , P=0.22)o另一项探讨含钳化疗方案对EC-T方案辅助治疗TNBC患者的II期随 机非劣效性研究显示紫杉联合卡粕辅助化疗TNBC非劣效于EC-T方案,2组5年DFS率分别为84.4%和85.8%（P=0.712 ,非劣效性P=0.034）,5年OS率分别为93.5%和94.4%29o由于研究较少，且缺乏大样本、前瞻性、多中心研究数据，钳类在TNBC 患者辅助治疗中的作用仍不明确。即使对局部存在BRCA突变的 TNBC患者，大局部专家认为不推荐笆类药物用于这类患者的辅助治疗。4厢类在TNBC晚期治疗中的应用多项研究探究了含柏方案在晚期TNBC患者治疗中的作用。一项比照 多西他赛联合顺锚(TP)和多西他赛联合卡培他滨(TX)一线治疗晚期TN BC 患者疗效的口期临床研究结果显示，TP组总有效率(overall response rate , ORR)显著高于 TX 组(63.0% vs 15.4% , P=0.001) , TP 组无进展 生存期(progression-free survival , PFS)是 TX 组的 2 倍以上(10.9 个月 vs 4.8个月,P<0,001),中位OS也显著提高(32.8个月vs 21.5个月, P=0.027) 30。CBCSG006研究比拟了转移性TNBC含铀联合方案(顺钳 联合吉西他滨，GP)和含紫杉联合方案(紫杉醇联合吉西他滨,GT犯勺治疗 疗效 结果显示GP组中位PFS显著优于GT组(7.73个月vs 6.07个月， P=0.005)31 , 32O止匕外，TBCRC001研究结果显示，西妥昔单抗联合卡粕组临床获益率 显著优于西妥昔单抗单药组33。一项纳入了 1 571例TNBC患者的系统性回顾分析说明,含钠化疗方案可显著提高晚期TNBC患者的PFS(HR=0.628 , 95%CI:0.501 - 0.786 , PcO.OOl)和 OS(HR=0.620 ,95%CI:0.513-0.749 , P<0.001)34o另外，一项对379例晚期TNBC患者的回顾性研究还发现,相比于其 他柏类药物，顺铀显示出更好的疗效（PFS:8.0个月vs4.3个月，P=0.03）35o 一项对495例中国TNBC患者多中心大样本真实世界回顾 性研究说明，在一线化疗中，粕类与非粕类相比ORR较高（53.0% vs 32.1% , P<0.001） , PFS 较长（8.4 个月 vs 6.0 个月,P=0.022） , OS 相 似（19.2个月vs 16.8个月,P=0.439）;而对于二或三线化疗，钳类与非 笆类化疗的ORR、PFS和OS相似36。因此，对于恶性程度较高、负荷 较大、进展较为迅速的晚期TNBC患者，推荐一线使用含钠化疗方案。见 表2。综上所述，含笆类方案在晚期TNBC治疗中具有较好的疗效，是晚期 TNBC一线及多线治疗可选方案之一，但治疗方案的选择需综合考虑患者 药物毒副作用、治疗线数、体质状况等多种因素。表2比照含钳化疗方案与非含钳化疗方案治疗晚期三阴性乳腺癌的相关临床研究研究类别组别nPFS 率()P值OS 率(%)P值Fan等刈U期Docetaxel+ Cisplatin2610.9<0. 00132.80. 027Docetaxel-1- ("apecitabine274.821.5CBCS(；OO63 k 32m期(lemcitabineH-C'isplatin1187.730. 00519.370. 991(emcitabine4-Paclitaxel1186.0718.07TBCRC 0013311期(,etuxinial>+ ('b312.610.4(,etuximab712. 17.5Zhang 等35可顾性PBCT377.8<0. 00119.60.82non-PBC'T384.919.2TNTMU1期('arl)oplatin1883. 10.4012.80. 96Docetaxel1884.412.0Villarreal-Garza 等口8pi顾性PBCT5814.50. 043non-PB('T9510.0ft ： Docetaxel.多西他赛：Cisplatin.顺钠；Capecitabine.卡培他滨；Gemcitabine.吉西他滨：Paclitaxel.紫杉醇；Cetuximab.西妥昔单抗；Cb.卡的;PBCT.含的方案化疗案FS.无进展生存;OS.总生存.5 .柏类药物疗效预测因子尽管含粕方案治疗在TNBC新辅助和晚期治疗中显示良好的疗效，但 随着治疗的进行，其化疗耐药的发生，以及治疗过程中增加的不良反响事 件发生率和经济本钱都是临床研究者所需考虑的问题。因此，探究相关分 子标志物以进一步筛选最可能从该治疗中获益的人群具有重要意义39。BRCA1/2基因突变被认为是含粕方案治疗的一个有效预测因子3 ,4 , 40o然而，一项来自GeparSixt。研究的二次分析结果显示，对于没有 BRCA1/2基因突变的患者，新辅助化疗方案中加入卡笆可显著提高pCR 率(55% vs 36.4%)及DFS ;但是对于携带BRCA1/2基因突变的TNBC患 者,卡钳的加入并没有带来显著临床获益(65.4% vs 66.7%)17O另外，2项系统性回顾分析结果也均显示，BRCA突变患者pCR率和 EFS、OS并未优于BRCA野生型患者15,41。止匕夕卜，TBCRC009研究 显示，尽管BRCA1/2突变型患者的ORR显著高于野生型患者(54.5% vs 19.7% , P=0.02)，但两类人群的 PFS(3.3 个月 vs 2.8 个月,P=0.92)和 OSQ3.7个月vs 10.9个月,P=0.58)差异均无统计学意义42 ; TNT研 究中BRCA突变亚组结果显示,卡柏组ORR优于多西他赛组(68.0% vs 33.3% ,P=0.03) 2组PFS差异亦存在统计学意义(6.8个月vs 4.4个月, P=0.002),而在OS仅得到阴性结果3刀。PATTERN研究BRCA1/2突 变亚组也显示含粕方案组 DFS(HR=0.44 ; 95%CI:0.15 - 0.31 , P=0.14)
