2022子宫腺肌病合并不孕的辅助生殖助孕策略（全文）.docx

2022子宫腺肌病合并不孕的辅助生殖助孕策略(全文)摘要子宫腺肌病是育龄妇女常见的疾病，是导致不孕的重要原因之一。本文拟 针对子宫腺肌病合并不孕患者的诊治难点，基于子宫腺肌病与不孕的关系、 子宫腺肌病对辅助生殖助孕结局的影响，分别从子宫腺肌病合并不孕患者 的辅助生殖助孕指征与时机、预处理方案、促排卵方案、胚胎移植策略等 方面阐述观点。【关键词】生殖技术，辅助；子宫腺肌病；不孕症子宫腺肌病是育龄妇女常见的妇科疾病，其临床表现为进行性加重的痛经、 月经异常、不孕等。子宫腺肌病可以通过改变子宫肌层结构和功能、子宫 局部炎症和免疫功能紊乱，使子宫内膜容受性和血供受损，从而影响胚胎 着床和妊娠结局,然而其中具体的作用机制仍然有待进一步明确。有研究 报道，在接受辅助生殖技术(assisted reproductive technology , ART )治疗的不孕症人群中子宫腺肌病的患病率为24.4%，其中“0岁的女性为29.7% , <40岁的女性为22% 11子宫腺肌病合并不孕的患者是否需要ART助孕、如何评估以及决定ART助孕的时机和胚胎移植策略是目前 整个诊疗过程的难点。一 子宫腺肌病合并不孕患者进行ART助孕的指征与时机 判断，制定个体化的助孕方案。做出是先取卵获得胚胎后续进行子宫腺肌 病患者胚胎着床环境整治后行FET ,还是先进行预处理改善子宫内膜容受 性后进行取卵和鲜胚移植的抉择是子宫腺肌病合并不孕的治疗关键。对于 鲜胚移植周期而言超长方案或长方案优于拮抗剂或GnRH-a短方案的促 排卵周期。由于合并免疫异常、内分泌代谢异常，以及子宫腺肌病本身存 在的不良子宫环境，必须经合适的预处理后进行选择单囊胚移植是助孕成 功、平安出生健康活婴的核心要义。经药物保守治疗子宫体积2妊娠12 周的弥漫性增大或之6 cm的腺肌瘤体积缩小不理想患者需要生殖科、妇科、 产科、影像科等多学科医生的良好沟通、有效衔接、通力合作，以改善该 类患者的临床结局。对于子宫腺肌病合并不孕的患者，首先应该排除其他原因可能导致的不孕, 可以按照不孕症诊治流程进行男女双方不孕原因排查，比方男方精液常规 检查、卵巢储藏功能检查、生殖道、输卵管通畅度检查、子宫形态、宫腔 形态等检查。在诊疗过程中确认子宫腺肌病为主因后需结合患者年龄、子 宫腺肌病病变严重程度、卵巢功能情况等因素综合分析，选择个体化的治 疗方案。2021年发表的子宫腺肌病伴不孕症诊疗中国专家共识也对 子宫腺肌病伴不孕患者的ART助孕指征提出了系统建议2 L对于子宫腺肌病伴不孕患者，假设明确合并卵巢储藏功能减退或年龄35岁， 或伴有卵巢内异囊肿复发型或深部浸润型子宫内膜异位症、输卵管阻塞、 男性因素不育等明确ART指征，或合并排卵障碍者成功诱导排卵3个周 期和/或宫腔内人工授精(intrauterine artificial insemination , IUI) 3 个周期仍无法获得妊娠者，应考虑行体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET )技术助孕。假设子宫腺肌病伴不 孕合并I /口期轻度子宫内膜异位症且未合并其他不孕因素的卵巢功能良 好的患者，首选手术治疗，术后促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRH-a )治疗 36 个 月，试孕半年未妊娠那么应积极行IVF-ET助孕。除卵巢功能减退或者子宫 因素(如宫腔息肉、子宫黏膜下肌瘤、弥漫性子宫腺肌病子宫异常增大者 等)不宜取卵周期行胚胎移植者，建议在IVF-ET促排卵前GnRH-a治疗 36个月。对于年龄435岁且卵巢储藏正常未合并其他不孕因素的子宫腺肌病伴不孕患者，何时开始ART助孕是诊治过程中的难点。子宫腺肌病的病变程度影响胚胎的着床和妊娠过程，临床上最简便直观的监测指标即超声下测量 子宫的体积或腺肌病灶大小，目前对于ART助孕前理想的子宫体积大小仍 没有一致结论。有共识指出，假设上述患者子宫体积妊娠12周，可考虑行GnRH-a治疗36个月后期待自然妊娠，停药超过12个月未孕,应考虑IVF-ET助孕假设子宫体积2妊娠12周或腺肌瘤26 cm ,GnRH-a治疗36个月后仍无法接近正常，可以改保守性手术加GnRH-a治疗36个月或 更长时间，待子宫体积接近正常及子宫瘢痕修复后，期待自然妊娠不超过6个月或直接IVF-ET 2 1根据我国近期的研究证据显示，在鲜胚移植或冻融胚胎移植(frozen-thawed embryo transfer, FET )前子宫体积控 制在90.0098.81 cm3 (约妊娠6周)以下将显著降低流产率，提高活 产率3-4 L因此，我们建议对于这类患者，应尽可能缩小子宫体积，以 改善IVF-ET的临床结局。对于子宫体积之妊娠12周的弥漫性增大的患者, 如果经过GnRH-a治疗46个周期体积缩小不理想者建议生殖科医生、 影像学科医生和妇科医生进行多学科讨论，可先行IVF积累冻存胚胎，后 续GnRH-a治疗和/或手术治疗待子宫体积接近正常再行FET。综上，对于子宫腺肌病合并不孕的患者，根据不孕夫妇的具体情况，建议 适当放宽IVF指征，实施个体化助孕方案，并缩短试孕时间。二.子宫腺肌病对ART助孕结局的影响子宫腺肌病可能通过改变正常的子宫肌层结构和功能、改变正常的子宫蠕 动、蜕膜化紊乱，并可伴有局部炎症和免疫功能，使得子宫内膜容受性降 低，从而导致不孕。早在1995年核磁共振成像(magnetic resonance imaging , MRI)下子宫腺肌病征象与低生育力的关系就已被报道5 1 研究者在狒狒中观察到子宫腺肌病与终生不孕紧密相关(OR=20.6 I 6 L 虽然目前的研究结论对子宫腺肌病的ART助孕结局存在争议，但普遍认为, 子宫腺肌病患者的早期流产率显著升高7-9 1局部观点认为，子宫腺肌 病的负面影响表现在子宫腺肌病患者的IVF着床率、临床妊娠率、持续妊 娠率和活产率均明显降低，且流产率增加7 , 10-111而另外的观点认 为 羟过GnRH-a预处理的子宫腺肌病在IVF治疗后的着床率和临床妊娠 率并没有显著降低，但流产率仍然较对照组显著增加12-13 L出现以上 争议的原因一方面是由于大多数研究并未按照子宫腺肌病严重程度和病 变位置进行严格分型，另一方面那么是由于是否采用GnRH-a预处理及不同 促排卵方案本身对子宫腺肌病助孕临床妊娠率的差异。值得注意的是，在 局部女性中存在影像学提示子宫腺肌病但并没有病症的情况，这种情况似 乎并不影响IVF后的临床妊娠率、流产率和活产率14-15 L不管是新鲜胚胎移植还是FET,同样经过GnRH-a预处理，局灶性子宫腺 肌病患者的临床妊娠率优于弥漫型13 近期的一项研究通过MRI将子 宫腺肌病分为三型，各型的临床妊娠率差异并无统计学意义，而内部型和 外部型的流产率均低于浸润全层型16 L既往有证据说明，MRI中测量 的结合带厚度增加与IVF的着床失败概率显著相关17 ,但由于结合带 厚度受到月经周期、年龄和生育史的影响，用以监测子宫腺肌病病情变化可实施性不高且不经济。随着近年来经阴道超声的开展，其敏感度和特异 度与MRI相当，因此目前已成为初诊患者评估病情以及治疗过程中跟踪病 情的经济、便捷的检查方法18子宫体积大小是临床上衡量子宫腺肌病程度最简便直观的监测指标，对于临床诊疗具有实际指导意义，然而目 前对于子宫体积与妊娠结局的研究较少。既往研究提示子宫肌层增厚对 IVF-ET结局的不利影响，子宫肌壁22.50 cm组患者种植率、临床妊娠率、 活产率显著低于子宫肌壁2.00 cm组,而流产率显著增高，即使是子宫 肌壁轻度增厚(2.002.49 cm),这种不利影响仍然存在19 1近期我 国的回顾性研究提示，不管是鲜胚移植还是FET ,子宫腺肌病患者的子宫 体积均与IVF/卵胞质内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection , ICSI) -ET活产率有明确的负相关。而值得注意的是，在与对照组临床妊 娠率相近的情况下，子宫体积大小的负面影响主要表现在流产率显著升高, 从而导致最终的活产率降低3-4 L而其中子宫体积接近育龄期正常女性 的子宫腺肌病合并不孕症患者，其新鲜胚胎移植的妊娠率、活产率、流产 率与单纯管性因素不孕患者相似3 1,以上结论仍需设计完善的大型前瞻性队列研究来证实。此外"余了降低临 床妊娠率及增加妊娠丧失的风险以外，子宫腺肌病也增加产科相关并发症 的发生从而影响妊娠结局，包括子痫前期和早产11 所以，子宫腺肌 病不仅影响胚胎的着床环境，对于整个孕期的风险也应当引起重视和加强 管理。三.子宫腺肌病合并不孕患者实施ART助孕前的预处理方案 子宫腺肌病ART助孕前预处理的目的是改善子宫的胚胎着床和发育环境, 减小子宫体积，以提高妊娠率和活产率，降低流产率。尽管目前对于移植 前理想的子宫体积大小目前仍没有一致结论，结合近期研究相关证据，我 们建议尽可能通过预处理将子宫体积控制在妊娠6周以内再行鲜胚或冻胚 移植以改善妊娠结局3-4 1预处理的方法主要包括保守手术或GnRH-a 预处理两种方式，恰当的预处理对于提高ART助孕结局至关重要。临床上 衡量子宫腺肌病程度最简便直观的监测指标即子宫的体积大小，然而，对 于移植前理想的子宫体积大小目前仍没有一致结论。GnRH-a降调节是最常用的预处理方法，由于其无侵入性且可在启动促排 卵前或FET移植周期前进行，更具有可操作性。FET移植周期之前进行 GnRH-a降调节，可能更具本钱效益。长期GnRH-a治疗可减少子宫腺肌 病的局部表现，提高子宫内膜的容受性，从而增加胚胎着床的机会，其机 制是长时间低雌激素环境引起子宫肌层交界区改变，包括减少组织炎症和 血管生成，暂时失活子宫腺肌病组织，减少子宫体积，使局部失调的子宫 功能恢复正常20 0已有充分证据说明，在鲜胚移植和FET前GnRH-a 降调均能改善妊娠结局21-23基于充分的证据说明GnRH-a预处理 对于ART助孕结局的益处，建议在拟行鲜胚移植的促排卵周期及FET前 至少使用1支3.75 mg长效GnRH-a进行预处理。对于GnRH-a预处理 的时间尚无明确规范，应根据患者个体情况灵活制定用药时间。基于子宫 体积大小对于子宫腺肌病妊娠结局的负面影响3-4 ,控制子宫腺肌病患 者的子宫体积仍是提高IVF-ET临床结局的关键。因此,从子宫体积的缩 小程度来决定GnRH-a的预处理时间有一定的临床意义。目前，对子宫腺肌病患者实施保存子宫的保守性手术究竟能否改善生育机 会尚存在争议8 , 24-25 L对于子宫体积较大且GnRH-a不敏感的患 者，子宫腺肌病灶呈局灶性的，可考虑采用手术治疗,手术方式包括楔形 切除术、三瓣法、双瓣法等26 但手术创伤大，由于此病的疾病特征 是病灶深入肌层的侵袭性生长，手术在试图彻底切除病灶的同时，也可能 造成正常组织的切除，导致子宫肌层缺损，子宫容积缩小，术后形成的瘢 痕子宫会增加相应的妊娠风险。因此，在决定是否手术及手术方案时，应 当综合影像科、妇科等多学科协作讨论的意见,对患者进行充分的知情告 知，慎重评估手术可能带来的益处和弊端。此外，本中心数据显示(待发表)，对于子宫腺肌病合并桥本甲状腺炎的 不孕患者，即使甲状腺功能正常，也建议优甲乐补充预处理，维持促甲状 腺激素(thyroid stimulating hormone , TSH ) <2.5 mU/L 有利于提高 IVF-ET的优质胚胎率、临床妊娠率,改善妊娠结局。四.子宫腺肌病合并不孕患者ART助孕的促排卵方案选择对于卵巢功能正常的子宫腺肌病合并不孕患者，可用于IVF/ICSI的促排卵 方案主要包括GnRH-a超长方案、长方案、短方案和拮抗剂方案。尽管近 年来拮抗剂促排卵方案逐渐成为大多数生殖中心的主流方案，然而这一方 案和短方案一样似乎并不适合拟行鲜胚移植的子宫腺肌病患者。Thalluri 等27 报道使用拮抗剂方案促排卵后鲜胚移植的子宫腺肌病IVF患者临 床妊娠率显著降低。相反，长方案及超长方案似乎更能改善鲜胚移植的妊 娠结局。长方案促排卵后进行鲜胚移植的子宫腺肌病患者其着床率、临床 妊娠率和活产率与对照组相比无显著差异28 ，且显著优于短方案22 1 超长方案可使子宫腺肌病患者获得与对照组类似的临床妊娠率，且优于短 方案及长方案，而使用短方案或拮抗剂方案促排卵时临床妊娠率的降低和 流产率的升高更显著 29-30 1因此，拟行鲜胚移植的子宫腺肌病患者建 议采用超长方案促排卵。然而,对于子宫腺肌病伴卵巢储藏功能减退患者，GnRH-a长时间降调节 抑制卵巢活性，局部患者可能面临卵巢低反响或自此绝经的风险。因此, 建议应用GnRH拮抗剂方案或常规短方案或微刺激方案先行促排卵攒胚, 如23个促排卵周期治疗失败也可改用GnRH-a长降调节预处理及超长 方案。无论选择何种方案，应在治疗前充分告知患者相关风险。五.子宫腺肌病合并不孕患者的胚胎移植策略目前对于子宫腺肌病患者选择新鲜或冻胚移植的优劣尚无充分的循证医 学证据。新鲜周期中高雌激素水平可能加重子宫腺肌病病情，局部雌激素 敏感患者即使经过长期GnRH-a预处理后，在促排卵期间仍可能出现子宫 腺肌病病情进展，妊娠结局较差。FET那么会使患者到达妊娠的时间延长、 增加患者冷冻胚胎的费用及胚胎解冻失活的风险。由于子宫腺肌病患者的 子宫体积大小对于鲜胚移植或冻胚移植的妊娠结局均有不利影响，因此必 须在开始促排卵周期或FET前进行充分的预处理。对于年轻、卵巢功能正常的患者，可考虑行GnRH-a降调节的超长方案促 排卵，进行鲜胚移植。对于年龄偏大或卵巢功能低下的患者，GnRH-a预 处理可能影响卵巢功能，可考虑先行取卵攒胚，预处理后再行FET 31 L然而，局部患者存在GnRH-a不敏感，或预处理半年以上仍然无法到达预 期子宫体积，也可酌情考虑手术治疗或继续GnRH-a治疗后择期行FET0 FET前的预处理至关重要，我们建议在进行FET前GnRH-a或保守手术预 处理缩小子宫体积,再择期行FET 13, 21 L在决定移植策略时，应 充分考虑利弊与患者的妊娠等待时间，综合权衡后决定移植时机。此外，由于子宫腺肌病子宫环境不良，流产风险、胎儿宫内生长受阻、妊 娠期高血压疾病、早产、产科出血等产科并发症增多29 , 32 ,多胎妊 娠的产科风险更大，建议行单囊胚移植33 L六.总结子宫腺肌病合并不孕的诊治是临床棘手问题，应首先按照不孕症的诊疗规 范进行相应的检查和综合评估，排查是否合并其他不孕因素，再结合患者 的年龄、卵巢储藏功能、子宫腺肌病病变严重程度、子宫大小等进行综合