2022高同型半胱氨酸血症的诊断、治疗与预防专家共识（全文）.docx

2022高同型半胱氨酸血症的诊断、治疗与预防专家共识（全文）为进一步规范高同型半胱氨酸血症的诊断与治疗，中国妇幼保健协会、北 京医学会罕见病分会、中国医师协会、中华预防医学会、深圳罕见病代谢 组学精准医学工程研究中心及罕少疾病杂志编辑部就高同型半胱氨酸 血症的诊断、治疗和防控策略进行讨论，并参考国内外的经验及指南，达 成以下共识。病因及分类遗传性高同型半胱氨酸血症分为酶缺陷和辅酶缺陷两大类，酶缺陷以胱硫 醒B-合成酶、亚甲基四氢叶酸还原酶、蛋氨酸腺苗转移酶缺陷最为常见, 辅酶缺陷以钻胺素和叶酸代谢障碍最为常见。非遗传性高同型半胱氨酸血症的原因有如营养不良、长期素食导致的营养 素缺乏（如叶酸、维生素B6、钻胺素、甜菜碱缺乏I衰老、慢性胃肠疾 病、肝病、肾病、恶性肿瘤、药物（如异烟明、甲氨蝶岭）以及不良生活 方式（如长期吸烟、酗酒等X诊断与鉴别诊断不同病因导致的高同型半胱氨酸血症患者体内生化代谢异常有所差异，需通过病史调查、血液及尿液代谢分析、维生素测定、基因分析等检查鉴别 诊断。(1)病史调查：一般资料、病症、体征，调查个人史、饮食习惯、用药 史、家族史。对于哺乳期婴儿，需调查母亲的饮食与营养状况及疾病史, 以鉴别母亲营养不良导致的婴儿继发性高同型半胱氨酸血症。(2)血浆或血清总同型半胱氨酸：推荐检测总同型半胱氨酸浓度作为确 诊高同型半胱氨酸血症的关键方法。(3 )血液维生素测定：检测血清叶酸、钻胺素、维生素B6水平，鉴别是 否营养因素缺乏导致的继发性高同型半胱氨酸血症。(4)血液氨基酸、游离肉碱及酰基肉碱谱：采用串联质谱法，可确诊一 些疾病，如胱硫醛如合成酶缺乏症及高蛋氨酸血症患者蛋氨酸显著增高, 甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症患者丙酰肉碱增高，蛋氨酸正常或 降低，亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症患者丙酰肉碱正常，蛋氨酸正常或降 低。(5)尿有机酸：需采用气相色谱质谱法，甲基丙二酸血症合并同型半胱 氨酸血症患者尿液甲基丙二酸显著增高，胱硫醒如合成酶缺乏症及高蛋氨 酸血症患者尿有机酸正常。(6 )脏器功能评估：如肝肾功能、眼部、心电图、超声心动图、脑CT及MRI、精神行为评估等，了解患者脏器受损的情况。(7 )基因分析：可采用高通量测序或Sanger测序等技术，明确遗传性高同型半胱氨酸血症的基因缺陷。遗传缺陷性高同型半胱氨酸血症的诊断与治疗胱硫酸B-合成酶缺乏症(CBS )患者多于学龄前青少年期发病，主要表现为智力运动落后或倒退、近视、 晶状体脱位、马凡综合征体型、血栓及心脑血管病，患者血、尿总同型半 胱氨酸和蛋氨酸显著升高，可通过新生)筛查检出高蛋氨酸血症被发现, 通过CBS基因分析确诊。根据患者对维生素B6治疗的反响，CBS分为轻型的维生素B6反响型和 较严重的维生素B6无反响型。为判断维生素B6的有效性，患者可连续服 用2 6周维生素B6 100mg/B 500mg/H ,检测用药前后的血总同型 半胱氨酸，假设治疗后血总同型半胱氨酸50pmol/L ,为维生素B6反响型; 假设降幅超过20% ,考虑为维生素B6局部反响型;假设降幅低于20% ,那么为 维生素B6无反响型。治疗目标是血总同型半胱氨酸50|jmol/Lo 推荐采用最小剂量维生素B6，一般不大于10mg/（ kg日），总量500mg/ 日，以减少外周神经炎等副作用。对于维生素B6局部反响型或无反响型 患者可给予维生素B6 50lOOmg/日,同时需限制蛋氨酸摄入，给予不 含蛋氨酸的特殊医学配方粉，根据血总同型半胱氨酸和蛋氨酸水平动态调 整饮食。甜菜碱有助于改善蛋氨酸代谢,儿童150200mg/（ kg日， 成人69g/B，每日分23次口服。为保证营养，可给予叶酸（15mg/ 日）、钻胺素等维生素。对于维生素B6无效型患者，可选择肝移植治疗。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR ）缺乏症MTHFR缺乏症患者的血同型半胱氨酸浓度差异显著，严重患者新生儿期 血同型半胱氨酸显著增高，而轻症患者随着病程进展血同型半胱氨酸逐渐 升高，同一名患者可以经历血同型半胱氨酸从正常到显著增高的演变。患 者血蛋氨酸浓度偏低或正常，少数患者合并叶酸缺乏及巨幼细胞性贫血, 确诊需依靠MTHFR基因检测。MTHFR缺乏症的治疗需根据患者个体情况，给予叶酸或亚叶酸（5 30mg/B ）、钻胺素（0.52mg/日维生素B （ 30lOOmg/日甜 菜碱（16g/H ）及蛋氨酸（4050mg/kg日）,并对症治疗,多数患 者好转或康复。细胞内钻胺素代谢障碍 患者临床表型差异较大，可自胎儿到成年发病，可导致脑、心、肾、血液、 眼等多系统损害，引起智力运动发育落后或倒退、癫痫、脑积水、肺动脉 高压、肾功能不全、溶血尿毒综合征、血栓等多种疾病，常合并巨幼细胞 性贫血、低蛋氨酸血症，血清叶酸、钻胺素水平正常，血液总同型半胱氨 酸及尿甲基丙二酸显著增高。cbIC型钻胺素治疗有效，急性期静脉注射或肌内注射甲钻胺（110mg/ 日）、或肌内注射腺昔钻胺或羟钻胺（110mg/日），静滴或口服左卡尼 汀100300mg/kg日，静脉补液，纠正代谢性酸中毒，对症治疗，一般 无需限制天然蛋白质。病情稳定后，钻胺素长期维持，根据个体情况每次 肌注110mg，每周13次;口服左卡尼汀3050mg/kg日，将血液 游离肉碱水平维持在30100umol/L;口服甜菜碱16g/日;合并贫血的 患儿可口服叶酸或亚叶酸515mg/日;对严重蛋氨酸缺乏的患者，可补充 蛋氨酸，对于合并脑积水的患者，必要时手术治疗。cbIX型患者生化表型为尿液甲基丙二酸增高，可伴或不伴高同型半胱氨酸血症，尿有机酸分析及基因分析是诊断的关键。患者病情严重，常表现为 重度智力运动障碍、难治性癫痫，伴不同程度的畸形、锥体外系病症等, 目前尚无有效的方法，采用针对cbIC型的方法无明显效果，预后不良。钻胺素吸收和转运障碍内因子、转钻胺素蛋白I （ TC I 转钻胺素蛋白口（ TC 口）参与 钻胺素的吸收和转运，每个蛋白或其受体功能缺陷均可导致钻胺素缺乏。其中TC II缺乏症和转钻胺素受体缺乏症常导致甲基丙二酸血症和高同型 半胱氨酸血症。TC 口缺乏症TC II缺乏症可导致胎儿死亡、发育落后、腹泻、巨幼细胞性贫血、全血细胞减少症、神经精神异常以及免疫功能低下等，生化表 型为甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症。肌内注射或口服钻胺素可有 效改善患者病情。转钻胺素受体（TCblR ）缺乏症患者早期通常无病症，血中丙酰肉碱升 高，总同型半胱氨酸水平正常到中度升高，少数患者出现视网膜血管闭塞 性疾病，视力丧失。肌内注射或口服钻胺素可有效改善患者病情。叶酸吸收和代谢障碍患者常在婴幼儿期发病，表现为巨幼细胞性贫血、生长发育障碍、腹泻、 口腔溃疡、智力运动落后、癫痫、行为异常、低丙种球蛋白血症等，局部 患者伴颅内钙化。患者脑脊液5-甲基四氢叶酸显著降低，伴或不伴高同型 半胱氨酸血症。由于叶酸与叶酸受体结合阻碍叶酸转运，不推荐应用叶酸 治疗，口服或肌注亚叶酸有效。5 ,10-亚甲基四氢叶酸脱氢缺乏症患者主要临床表现为溶血尿毒综合征、 巨红细胞症、癫痫、听力障碍、视网膜病变、轻度智力低下、所有亚群淋 巴细胞减少和低T细胞受体切除环，生化表型为高同型半胱氨酸血症、低 蛋氨酸血症，血叶酸、钻胺素水平正常。亚叶酸、钻胺素和甜菜碱为有效 治疗方法，可显著改善病症和生化异常，但不能纠正视网膜病变。对于免 疫功能低下的患者，可补充免疫球蛋白，预防性应用甲氧茉咤和磺胺甲恶 理预防严重感染。原发性高蛋氨酸血症多种酶缺陷可导致原发性高蛋氨酸血症，蛋氨酸腺苜转移酶I /m (MAT I/m )缺乏症最常见，可通过新生儿筛查检出，总同型半胱氨酸 浓度大多正常，少局部轻中度增高。蛋氨酸腺苜转移酶I /m缺乏症患者在婴幼儿期大多无明显病症，随着病程 进展及血液蛋氨酸、总同型半胱氨酸持续增高，少数患者出现脑水肿、脑 白质脱髓鞘病变、智力运动发育缓慢或倒退、精神异常、癫痫及体臭等。关于原发性高蛋氨酸血症的治疗方法目前尚不明确。建议对于血蛋氨酸浓 度超过800pmol/L的患者限制蛋氨酸摄入，争取使血蛋氨酸降至500p mol/L以下。对于有病症的患者，蛋氨酸超过600|jmol/L时，需限制蛋 氨酸摄入，假设限制蛋氨酸饮食治疗期间出现病症和/或体征，可补充腺昔蛋 氨酸(400 1600mg/8 )。低蛋氨酸饮食可能对局部患者有益，如果患 者血液蛋氨酸持续高于800umol/L ,应考虑肝移植治疗。非遗传缺陷所致获得性高同型半胱氨酸血症的治疗多种非遗传性疾病可导致高同型半胱氨酸血症，例如营养不良、素食、偏 食、衰老、嗜烟、长期饮酒、慢性胃肠疾病、肝胆疾病、肾病、恶性肿瘤、 药物(甲氨蝶岭、避孕药等)，引起获得性叶酸、钻胺素、维生素B6或甜 菜碱缺乏，需在针对病因治疗的基础上，均衡饮食，补充叶酸、钻胺素、 维生素B6或甜菜碱，改善营养代谢状况。遗传咨询和产前诊断高同型半胱氨酸血症不仅损害患者多脏器功能，也会影响精子、卵子及胚 胎的发育，导致胎儿先天畸形或功能缺陷，通过三级防控可有效降低本病 导致的伤残及出生缺陷。(1 )新生儿筛查及高危筛查：采用液相串联质谱法检测血液氨基酸及肉 碱谱，可以检出胱硫醛B-合成酶缺乏症、甲基丙二酸血症合并同型半胱氨 酸血症及高蛋氨酸血症等疾病，血清或血浆总同型半胱氨酸测定、维生素 检测、尿有机酸分析可进一步鉴别病因。(2)家族成员的风险及携带者筛查：患者的父母、同胞等家族成员应进 行基因筛查及血液总同型半胱氨酸测定，发现携带者及病症早期的患者, 应早期干预。补充叶酸、钻胺素等维生素有助于提高生殖质量，预防出生 缺陷。成年患者在准备生育之前，需检测配偶的基因，假设配偶未携带相同 基因的致病变异，那么后代患高同型半胱氨酸血症的风险较低。假设配偶为致 病基因变异携带者，那么后代有50%可能为高同型半胱氨酸血症患者，应进 行产前诊断。(3)产前诊断：遗传性高同型半胱氨酸血症产前诊断的必要条件是家族 中的先证者基因诊断明确。通常在母亲妊娠914周采取胎盘绒毛，或于 妊娠16-22周通过羊膜腔穿刺获取羊水，检测胎儿基因。胚胎植入前诊 断将辅助生殖与遗传诊断相结合，通过对植入前胚胎的基因分析，挑选正 常的胚胎移植，可阻止家族中遗传性高同型半胱氨酸血症再发。