中药新药研发概述须知.ppt

20(S)-原人参二醇原人参二醇 有效成分有效成分 丹参酚酸丹参酚酸 有效部位有效部位 桑桑 叶叶 15g 桑白皮桑白皮 15g 黄黄 芩芩 12g 栀栀 子子 9g 枇杷叶枇杷叶 12g 全瓜蒌全瓜蒌 9g 薤薤 白白 9g 远远 志志 6g 石菖蒲石菖蒲 12g 款冬花款冬花 12g 丹丹 参参 15g 浙贝母浙贝母12g复方复方中药新药开发须知广州蓝韵医药研究有限公司广州蓝韵医药研究有限公司临床前研究（临床前研究（1.5-5年）年）临床试验（临床试验（1-3年）年）试生产期（试生产期（2年）年）标准试行（标准试行（2年）年）标准转正：标准转正：可行性可行性 完善、提高完善、提高稳定性：室温稳定性：室温 加速加速药理：一般药理药理：一般药理 主要药效主要药效毒理：一般毒性毒理：一般毒性 （急毒长毒）（急毒长毒）特殊毒性特殊毒性 （三致试验等）（三致试验等）复方、单方复方、单方粗提物、部位、成分粗提物、部位、成分I期临床：期临床：初步临床药理及人体安全性评价初步临床药理及人体安全性评价人体的耐受程度和药动人体的耐受程度和药动II期临床：期临床：治疗作用初评阶段治疗作用初评阶段初评药物的治疗作用和安全性初评药物的治疗作用和安全性为为III期设计和剂量提供依据期设计和剂量提供依据随机盲法对照等方法随机盲法对照等方法 III期临床：期临床：治疗作用确证阶段治疗作用确证阶段进一步验证药物治疗作用和安全性进一步验证药物治疗作用和安全性为注册申请审查提供充分依据为注册申请审查提供充分依据足够样本量的随机盲法对照试验足够样本量的随机盲法对照试验药药品注册管理品注册管理办办法（局法（局28号令）、技号令）、技术术指指导导原原则则及相关及相关规规定（定（药药学、学、临临床）床）IV期临床：期临床：新药上市后应用研究阶段新药上市后应用研究阶段广泛使用的疗效和不良反应广泛使用的疗效和不良反应工艺：前处理工艺：前处理 提取纯化提取纯化 制剂成型制剂成型 中试研究中试研究批临床批临床批生产批生产质标：性状质标：性状 鉴别鉴别 检查检查 含量测定含量测定2中药新药研究示意全图中药新药研究示意全图政策法规及技术依据政策法规及技术依据药品管理法新药审批办法（卫生部颁布施行）新药审批办法（有关中药部分的修订和补充规定）（卫生部颁布施行）中药新药研究指南（中药新药研究指南（19941994年底卫生部发布）年底卫生部发布）新药审批办法（药监局重新颁布施行）中药新药研究的技术要求（中药新药研究的技术要求（1999.111999.11药监局颁布施行）药监局颁布施行）药品管理法（国务院重新颁布施行）药品管理法实施条例（国务院颁布施行）药品注册管理办法（试行）（药监局颁布施行）药品注册管理办法（药监局颁布施行）“中药、中药、天然药物天然药物研究研究相关相关技术指导原则技术指导原则”（20052005年开始药监局年开始药监局相继颁布施行）相继颁布施行）药品注册管理办法（药监局颁布施行）药品注册管理办法（药监局颁布施行）中国药典中国药典20052005年版、部颁标准年版、部颁标准32007年年药品注册管理办法药品注册管理办法 修订情况修订情况保持政策的连续性保持政策的连续性 修订目的是为了贯彻实施行政许可法，修订办法(试行)中不符合行政许可法的条款，尽可能减少因政策变动给注册申请人造成的不必要的损失。及时总结完善办法及时总结完善办法(试行试行)试行期间发现的问题试行期间发现的问题 为更好地服务管理，进一步规范药品注册行为，此次对原办法(试行)的有关条款和内容进行了适当的调整和完善。修订注意问题修订注意问题 1、尊重历史，保护好中药文化内涵资源并有效延用 2、尊重科学，承认中药的科学性，数千年的人体临床实践结晶 3、尊重现实，根据中药产业现状引导产业进步 4、尊重“存在优先”规则，实事求是的提出相关要求 5、正确处理好中药注册管理与中药基础研究的关系4要求要求掌握中药新药的含义与注册管理规定掌握中药新药的含义与注册管理规定熟悉中药新药研究的程序和方法、内容熟悉中药新药研究的程序和方法、内容了解中药新药研究现状、意义与指导思想了解中药新药研究现状、意义与指导思想5内容内容概述概述选题与设计选题与设计制备工艺研究制备工艺研究质量标准研究质量标准研究稳定性研究稳定性研究6病种选择：病种选择：心脑血管疾病（包括高血压、高脂血症）心脑血管疾病（包括高血压、高脂血症）抗肿瘤药抗肿瘤药 肝炎防治药肝炎防治药 抗病毒性疾病（包括抗爱滋病）抗病毒性疾病（包括抗爱滋病）免疫功能调节药（系统性红斑狼疮等）免疫功能调节药（系统性红斑狼疮等）功能紊乱调节药（包括抗抑郁焦虑、神经衰弱、月经不调）功能紊乱调节药（包括抗抑郁焦虑、神经衰弱、月经不调）急性热病用药（包括抗感染和镇静药）急性热病用药（包括抗感染和镇静药）延缓衰老药延缓衰老药 抗风湿病类药（包括类风湿药等）抗风湿病类药（包括类风湿药等）补益养生保健类药补益养生保健类药 其他其他考核中药新药设计考核中药新药设计7处方选择：处方选择：单方最好、便于设计单方最好、便于设计 可根据兴趣自由选择可根据兴趣自由选择 市场现有品种或自选品种市场现有品种或自选品种设计设计方案与内容方案与内容：选题选题前处理提取纯化（浓缩干燥）成型中试前处理提取纯化（浓缩干燥）成型中试质标稳定性（药理毒理临床）质标稳定性（药理毒理临床）完成完成时间时间：1月月10号前交稿号前交稿8实例格式：实例格式：*的药学研究的药学研究目的意义目的意义(为什么做为什么做?)制备工艺制备工艺(如何做如何做?)原料前处理（一）原料的鉴定与检验（二）药材的炮制与加工原料前处理（一）原料的鉴定与检验（二）药材的炮制与加工提取纯化（一）工艺路线设计提取纯化（一）工艺路线设计 （二）工艺条件选择（二）工艺条件选择(提取纯化浓缩干燥提取纯化浓缩干燥)（三）评价指标确定（三）评价指标确定 （四）实验方法选择（四）实验方法选择9制剂研究制剂研究（一）剂型选择（一）剂型选择（二）制剂处方研究（二）制剂处方研究 1 1、制剂处方前研究、制剂处方前研究 2 2、辅料的选择、辅料的选择 3 3、制剂处方筛选研究、制剂处方筛选研究（三）制剂成型工艺研究（三）制剂成型工艺研究 1 1、制剂成型工艺研究的原则、制剂成型工艺研究的原则 2 2、制剂成型工艺研究评价指标的选择、制剂成型工艺研究评价指标的选择 3 3、实验方法、实验方法10中试研究：批次、数量、设备等相关要求中试研究：批次、数量、设备等相关要求质量标准质量标准 名称、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量测定、功能与主治、名称、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量测定、功能与主治、用法与用量等用法与用量等稳定性稳定性:室温、加速等室温、加速等（药效学）：（药效学）：主要药效学和一般毒理学主要药效学和一般毒理学（毒理学）：（毒理学）：急毒、长毒急毒、长毒11概述概述含义含义与现状与现状指导思想指导思想药品注册管理办法药品注册管理办法 药品的注册申请分类药品的注册申请分类 中药注册申请分类及说明中药注册申请分类及说明 申报资料项目及说明申报资料项目及说明 申报资料项目的具体要求申报资料项目的具体要求实例：枕中健脑液的临床前研究实例：枕中健脑液的临床前研究12中药是指在我国中药是指在我国传统医药理论指导（原：中医药）传统医药理论指导（原：中医药）下使用的药用物质及其制剂。下使用的药用物质及其制剂。药品注册申请包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注药品注册申请包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请。册申请。新药申请，是指新药申请，是指未曾在中国境内上市销售未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。的药品的注册申请。对已上市药品对已上市药品改变剂型、改变给药途径、改变剂型、改变给药途径、增加新适应症增加新适应症的药品注册按照新的药品注册按照新药申请的程序申报。药申请的程序申报。注册分类注册分类 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂 2.新发现的药材及其制剂新发现的药材及其制剂 3.新的中药材代用品新的中药材代用品 4.药材新的药用部位及其制剂药材新的药用部位及其制剂 5.未在国内上市销售的从植物、动物、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂矿物等物质中提取的有效部位及其制剂 6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂（单味药（单味药成分或部位）成分或部位）7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂 8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂 9.仿制药仿制药 注册分类注册分类16的品种为新药，注册分类的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报按新药申请程序申报中药新药中药新药广义上包括创新药、改剂药、改给药途径药、增加新适应症药，即广义上包括创新药、改剂药、改给药途径药、增加新适应症药，即1-8类；类；从形式上包括新成分、新药材从形式上包括新成分、新药材 、新部位和新制剂。狭义上即指创新药，即、新部位和新制剂。狭义上即指创新药，即1-6类。类。1-9类可统称中药新制剂类可统称中药新制剂13含义 1.品种品种 1982年部省批年部省批172新药新药 1985年年1-10月月27省即批省即批679新药新药 1986年卫生部整顿品种，撤消地标，拟设部标年卫生部整顿品种，撤消地标，拟设部标 1987-1998批准批准1065新药新药 1989-1998 陆续公布部标陆续公布部标1-20册（中药成方制剂册（中药成方制剂4052种）种）16和和18册为保护品种册为保护品种100种、种、169种种 1992公布部标药材第公布部标药材第1册册101种种 1985-1995一类新药一类新药26个个 2007年年“一年批一万种新药一年批一万种新药”（包括新药包括新药1113个，改剂药个，改剂药1198个，仿制药个，仿制药8000多个多个）14现状2.剂型剂型 科学化、新型化、高效化等方向，传统第一代剂型向现代第二代第三代发展科学化、新型化、高效化等方向，传统第一代剂型向现代第二代第三代发展膏丹丸散传承膏丹丸散传承汤剂改现代剂型（五苓散颗粒、小青龙合剂、枕中健脑口服液、生脉注射液）汤剂改现代剂型（五苓散颗粒、小青龙合剂、枕中健脑口服液、生脉注射液）丸剂改现代剂型（银翘解毒片、藿香正气软胶囊、苏冰滴丸、清开灵注射液）丸剂改现代剂型（银翘解毒片、藿香正气软胶囊、苏冰滴丸、清开灵注射液）黑膏药改橡胶硬膏剂（伤湿止痛膏）黑膏药改橡胶硬膏剂（伤湿止痛膏）双黄连冻干粉针（双黄连冻干粉针（2000版药典首载）、天花粉粉针、康莱特注射液等注射剂版药典首载）、天花粉粉针、康莱特注射液等注射剂复方丹参滴丸等采用固体分散技术复方丹参滴丸等采用固体分散技术化药有的剂型中药都有，中药还有少数传统特有剂型（糕剂、胶剂等）化药有的剂型中药都有，中药还有少数传统特有剂型（糕剂、胶剂等）15 剂型沿革剂型沿革第一代：简单加工供口服或外用的传统剂型第一代：简单加工供口服或外用的传统剂型“膏丹丸散膏丹丸散”第二代：第二代：19世纪以后发展起来的现代剂型世纪以后发展起来的现代剂型“片胶囊注射剂气雾剂等片胶囊注射剂气雾剂等”第三代：以控制释放速度为目的的第三代：以控制释放速度为目的的“缓控释制剂缓控释制剂”第四代：欲集中药物于靶器官、靶组织、靶细胞达高效低毒的第四代：欲集中药物于靶器官、靶组织、靶细胞达高效低毒的“靶向制靶向制剂剂”第五代：反映时辰生物学技术生理节律同步的第五代：反映时辰生物学技术生理节律同步的脉冲式给药脉冲式给药；据所接收的反；据所接收的反馈信息自动调节释放药量的馈信息自动调节释放药量的自调式给药自调式给药。16 3.技术设备技术设备 新技术、新设备新技术、新设备 粉碎：超细粉碎技术与设备（灵芝微粉）粉碎：超细粉碎技术与设备（灵芝微粉）提取：多功能提取罐（同时提取挥发油）、超临界流体萃取（当归挥发油）提取：多功能提取罐（同时提取挥发油）、超临界流体萃取（当归挥发油）分离：膜分离（日本汉方颗粒）、大孔树脂吸附（浸出物分离：膜分离（日本汉方颗粒）、大孔树脂吸附（浸出物5）、高速离心）、高速离心 浓缩干燥：真空浓缩、薄膜浓缩、多效浓缩、干燥（喷雾、冻干、沸腾）浓缩干燥：真空浓缩、薄膜浓缩、多效浓缩、干燥（喷雾、冻干、沸腾）制粒：流化床一步制粒、喷雾干燥制粒制粒：流化床一步制粒、喷雾干燥制粒 成型：固体分散技术、包封技术、悬浮薄膜包衣成型：固体分散技术、包封技术、悬浮薄膜包衣17 4.质量控制质量控制 指标客观化多样化，内容全面化，方法现代化指标客观化多样化，内容全面化，方法现代化 性状、鉴别、检查、含量测定性状、鉴别、检查、含量测定 TLC、TLCSCAN、HPLC、GC、UV、比色法、比色法 中药注射剂指纹图谱（中药注射剂指纹图谱（2000）5.稳定性稳定性 室温留样、经典恒温法为主的加速试验室温留样、经典恒温法为主的加速试验18 总体情况总体情况 从经验开发向现代科学技术开发转变；中国从经验开发向现代科学技术开发转变；中国5000多种制剂多种制剂国际市场占有率低（国际市场占有率低（3-5，不含中国），日本，不含中国），日本210个汉方个汉方制剂国际市场占有率高（制剂国际市场占有率高（80，不含中国），不含中国）改进完善方面改进完善方面 物质基础物质基础 作用机理作用机理 体内转运体内转运 生物利用度生物利用度 构效关系构效关系 疗效保证疗效保证 急重病症需要的速效剂型急重病症需要的速效剂型19 1.坚持中医药理论指导，功能主治为研发主线坚持中医药理论指导，功能主治为研发主线 中医对证、整体治疗、多成分、多靶点、多途径中医对证、整体治疗、多成分、多靶点、多途径 西医对症、局部治疗、单成分、单靶点西医对症、局部治疗、单成分、单靶点 附件一强调理论指导，中药按中医药理论指导，天然药物按现代医药附件一强调理论指导，中药按中医药理论指导，天然药物按现代医药理论指导理论指导 温中散寒、回阳救逆温中散寒、回阳救逆“四逆汤四逆汤”有显著持久的强心作用，毒性为附子有显著持久的强心作用，毒性为附子1/4 单用附子单用附子“消旋去甲基乌药碱消旋去甲基乌药碱”强心作用不明显、不持久强心作用不明显、不持久 四逆汤整体作用，四逆汤整体作用，“附子无干姜不热，得甘草则性缓附子无干姜不热，得甘草则性缓”20指导思想 2.充分利用现代科学知识和手段充分利用现代科学知识和手段 新动物模型等现代药理手段新动物模型等现代药理手段 新技术、新设备、新辅料、新剂型等现代药学手段新技术、新设备、新辅料、新剂型等现代药学手段 现代临床研究手段现代临床研究手段 中医气血相互依存、补气生血理论，中医气血相互依存、补气生血理论，“气血双补泡腾颗粒气血双补泡腾颗粒”处方处方 小鼠小鼠“血虚血虚”模型，血红蛋白（模型，血红蛋白（Hb）指标）指标 全方药理作用优于补气药组（黄芪、党参）和补血药组（当归、阿胶）全方药理作用优于补气药组（黄芪、党参）和补血药组（当归、阿胶）21 3.以有效安全可控稳定为核心以有效安全可控稳定为核心 有效：临床为基础，动物为先导，临床作后盾有效：临床为基础，动物为先导，临床作后盾 安全：理法方药理论保证，科学合理制备，合理给药安全：理法方药理论保证，科学合理制备，合理给药 可控稳定：有成分论不唯成分论可控稳定：有成分论不唯成分论22药品注册管理办法药品注册管理办法药品的注册申请分类药品的注册申请分类中药注册申请分类及说明中药注册申请分类及说明申报资料项目及说明申报资料项目及说明申报资料的具体要求申报资料的具体要求23药物性质药物性质 附件附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求中药、天然药物注册分类及申报资料要求附件附件2：化学药品注册分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求附件附件3：生物制品注册分类及申报资料要求生物制品注册分类及申报资料要求 申请性质申请性质 新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请每类药物都有不同申请种类，每一申请种类都有不同种类药物每类药物都有不同申请种类，每一申请种类都有不同种类药物 24药品的注册申请分类药品的注册申请分类附件附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求中药、天然药物注册分类及申报资料要求中药和天然药物明确定义与区分，强调了不同指导理论，传统医药理中药和天然药物明确定义与区分，强调了不同指导理论，传统医药理论涵盖了中医药理论和民族医药理论等。论涵盖了中医药理论和民族医药理论等。五种申请类型五种申请类型中药材、饮片、部位、成分和制剂中药材、饮片、部位、成分和制剂五种形式；新药涉及的新原料药加五种形式；新药涉及的新原料药加强了管理强了管理(分类分类1、2、4、5)，核发药品批准文号，核发药品批准文号(原不发文号原不发文号)，2002年后已上市未发文号的，可按补充申请的方式申请补发。年后已上市未发文号的，可按补充申请的方式申请补发。注册分类有注册分类有9类类(新成分、新药材、新代用品、新药用部位、新有效部新成分、新药材、新代用品、新药用部位、新有效部位、新复方位、新复方、改途径、改途径、改剂、仿制、改剂、仿制)25中药注册申请分类及说明中药注册申请分类及说明 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然（未经化学修饰）（未经化学修饰）的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的的90%以上以上（纯度）（纯度）有效成份：结构确证、药代、生物利用度或溶出度等有效成份：结构确证、药代、生物利用度或溶出度等；发文号；发文号葛根素及其制剂：野葛，异黄酮，葛根素及其制剂：野葛，异黄酮，97，05药典二部药典二部；血管扩张药，葛根；血管扩张药，葛根素注射液、葛根素葡萄糖注射液、葛根素氯化钠注射液素注射液、葛根素葡萄糖注射液、葛根素氯化钠注射液如有由如有由同类同类成份组成的已在国内上市销售的有效部位及其制剂，则应当与该成份组成的已在国内上市销售的有效部位及其制剂，则应当与该有效部位进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。有效部位进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。(黄连素及黄连素及衍生物衍生物-黄连生物碱，葛根素及衍生物黄连生物碱，葛根素及衍生物-葛根黄酮葛根黄酮)26 2.新发现的药材及其制剂新发现的药材及其制剂 指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称（统称“法定标准法定标准”）收载的药材及其制剂）收载的药材及其制剂 疗效确切、无标准的中药、民族药，如傣药材疗效确切、无标准的中药、民族药，如傣药材1700多种，多种，上标的仅上标的仅64种种27 3.新的中药材代用品新的中药材代用品 指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处毒性药材或处于濒危状态于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质药材的未被法定标准收载的药用物质 采用化学或生化方法制成的人工麝香、人工牛黄；采用化学或生化方法制成的人工麝香、人工牛黄；生物技术培育的金水宝（发酵虫草菌粉，生物技术培育的金水宝（发酵虫草菌粉，05药典一部药典一部“金金水宝胶囊水宝胶囊”，慢性支气管炎等）、紫草细胞培养物；，慢性支气管炎等）、紫草细胞培养物；动物体内人工干预或人工建立仿生环境培育的人工牛黄、动物体内人工干预或人工建立仿生环境培育的人工牛黄、引流熊胆。引流熊胆。28 申报还应提供与被替代药材申报还应提供与被替代药材药效学对比药效学对比试验资料，并应提供试验资料，并应提供人体人体耐受性试验以及通过相关制剂进行耐受性试验以及通过相关制剂进行临床等效性临床等效性研究的试验研究的试验资料，如果代用品为单一成份，尚应当提供资料，如果代用品为单一成份，尚应当提供药代动力学试验药代动力学试验资资料及文献资料。料及文献资料。新中药材代用品批准后，申请使用该代用品的制剂应按新中药材代用品批准后，申请使用该代用品的制剂应按补充补充申请申请办理，但应严格限定在被批准的可替代的功能范围内。办理，但应严格限定在被批准的可替代的功能范围内。新中药材代用品的功能替代，应当从国家药品标准中选取能新中药材代用品的功能替代，应当从国家药品标准中选取能够充分反映被代用药材功效特征的中药制剂作为够充分反映被代用药材功效特征的中药制剂作为对照药对照药进行比进行比较研究，每个功能或主治病证需经过较研究，每个功能或主治病证需经过2种以上中药制剂进行验证，种以上中药制剂进行验证，每种制剂临床验证的病例数不少于每种制剂临床验证的病例数不少于100对；对；29 4.药材新的药用部位及其制剂药材新的药用部位及其制剂 指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂；药用资源范围扩大，综合利用药用资源范围扩大，综合利用 提取紫杉醇的红豆杉由皮发展到用枝用叶；提取紫杉醇的红豆杉由皮发展到用枝用叶；三七传统用根，现同时用叶三七传统用根，现同时用叶30野生红豆杉野生红豆杉-紫杉醇紫杉醇：（1）一般散生在海拔）一般散生在海拔2500-3000米的深山密林中米的深山密林中 （2）成材需）成材需50-250年年 （3）1kg100年树龄的树皮，仅能获得年树龄的树皮，仅能获得50100mg紫杉醇。紫杉醇。（4）国际市场上每）国际市场上每kg售价在售价在40万美元以上据测算万美元以上据测算 （5）全世界的野生红豆杉全部砍伐用于提取紫杉醇，只能挽救）全世界的野生红豆杉全部砍伐用于提取紫杉醇，只能挽救12.5万个生命。万个生命。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂有效部位及其制剂 指国家药品标准中未收载的从指国家药品标准中未收载的从单一单一植物、动物、矿物等物植物、动物、矿物等物质中提取的质中提取的一类或数类一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的有效部位含量应占提取物的50以上以上（纯度（纯度，不再有复方），不再有复方）人参中的人参多糖、人参多糖注射液（国家中成药标准汇人参中的人参多糖、人参多糖注射液（国家中成药标准汇编口腔肿瘤儿科分册，增强机体免疫功能，用于减轻肿瘤编口腔肿瘤儿科分册，增强机体免疫功能，用于减轻肿瘤放化疗引起的副作用）放化疗引起的副作用）316.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂6.1中药复方制剂中药复方制剂：传统医药理论指导下组方，包括：来：传统医药理论指导下组方，包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等6.2天然药物复方制剂天然药物复方制剂：现代医药理论指导下组方，适应：现代医药理论指导下组方，适应症用现代医学术语表述症用现代医学术语表述6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂：中药：中药化药（化药（Vc银翘片）银翘片），天然药物化药，以及中药，天然药物化药，以及中药+天然药天然药物物+化药化药32方中如含有无法定标准的药用物质，还应按相应注册分类方中如含有无法定标准的药用物质，还应按相应注册分类要求提供相关申报资料；（三七叶片要求提供相关申报资料；（三七叶片-三七叶）三七叶）小柴胡汤小柴胡汤（05版药典版药典“颗粒颗粒”、部颁、部颁13册册“浓缩丸浓缩丸”、部颁、部颁12册册“丸丸”、部颁、部颁8册册“片片”，寒热往来，寒热往来“少阳证少阳证”）；）；中药复方制剂，根据处方来源和组成、功能主治、制备工中药复方制剂，根据处方来源和组成、功能主治、制备工艺等可减免部分试验资料，具体要求另行规定；艺等可减免部分试验资料，具体要求另行规定；33 关于印发中药注册管理补充规定的通知关于印发中药注册管理补充规定的通知 国食药监注国食药监注20083号号 2008年年01月月07日发布日发布 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局），总后卫生部药品监督管理局：为遵循中医药研究规律，体现中药注册特点，规范中药注册行为，促进中医药和民族医药事业发展，根据药品注册管理办法的有关规定，国家局组织制定了中药注册管理补充规定，现予印发，请遵照执行。国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局 二二八年一月七日八年一月七日34第七条来源于第七条来源于古代经典名方古代经典名方的中药复方制剂，是指目前仍广泛应用、的中药复方制剂，是指目前仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的清代及清代以前医籍所记载的方剂。疗效确切、具有明显特色与优势的清代及清代以前医籍所记载的方剂。（一）该类中药复方制剂的（一）该类中药复方制剂的具体目录具体目录由国家食品药品监督管理局由国家食品药品监督管理局协助有关部门制定并发布。协助有关部门制定并发布。（二）符合以下条件的该类中药复方制剂，（二）符合以下条件的该类中药复方制剂，可仅提供非临床安全可仅提供非临床安全性研究资料，并直接申报生产：性研究资料，并直接申报生产：1处方中不含毒性药材或配伍禁忌；处方中不含毒性药材或配伍禁忌；2处方中药味均有法定标准；处方中药味均有法定标准；3生产工艺与传统工艺基本一致；生产工艺与传统工艺基本一致；4给药途径与古代医籍记载一致，日用饮片量与古代医籍记载给药途径与古代医籍记载一致，日用饮片量与古代医籍记载相当；相当；5功能主治与古代医籍记载一致；功能主治与古代医籍记载一致；6适用范围不包括危重症，不涉及孕妇、婴幼儿等特殊用药人适用范围不包括危重症，不涉及孕妇、婴幼儿等特殊用药人群。群。（三）该类中药复方制剂的药品说明书中须注明处方及功能主治（三）该类中药复方制剂的药品说明书中须注明处方及功能主治的具体来源，说明本方剂的具体来源，说明本方剂有长期临床应用基础有长期临床应用基础，并经非临床安全性评，并经非临床安全性评价。价。（四）该类中药复方制剂（四）该类中药复方制剂不发给新药证书不发给新药证书。35医院制剂医院制剂-雅解（百解胶囊）雅解（百解胶囊）功能主治功能主治 清热解毒、定心安神。用于保护肝肾功能，解除有害物质对人体的损害。清热解毒、定心安神。用于保护肝肾功能，解除有害物质对人体的损害。也用于治疗热毒炽盛引起的咽喉肿痛、口舌生疮、也用于治疗热毒炽盛引起的咽喉肿痛、口舌生疮、面部疔疖面部疔疖、斑疹、便、斑疹、便秘等。秘等。研究基础研究基础（1）云南省食品药品监督管理局云南省食品药品监督管理局“滇药制字（滇药制字（Z）05K02252”医院制剂；医院制剂；（2）相关药理、毒理试验完成；）相关药理、毒理试验完成；（3）初步制剂质量标准研究；）初步制剂质量标准研究；（4）配方药材均为）配方药材均为中国药典中国药典或或云南省中药材标准云南省中药材标准品种。品种。36天然药物复方制剂天然药物复方制剂应当提供多组份药效、毒理相互影响的试验资料及应当提供多组份药效、毒理相互影响的试验资料及文献资料；文献资料；中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂报临床时应提供中药、天报临床时应提供中药、天然药物和化学药品间药效、毒理相互影响（然药物和化学药品间药效、毒理相互影响（增效、减毒或互补作用增效、减毒或互补作用）的比较性研究试验资料及文献资料，以及中药、天然药物对化学药品的比较性研究试验资料及文献资料，以及中药、天然药物对化学药品生物利用度影响的试验资料；生物利用度影响的试验资料；报生产报生产时应通过临床试验证明其组方的必要性，并提供中药、天然药时应通过临床试验证明其组方的必要性，并提供中药、天然药物对化学药品物对化学药品人体生物利用度人体生物利用度影响的试验资料。处方中含有的化学药影响的试验资料。处方中含有的化学药品（单方或复方）必须被国家药品标准收载。品（单方或复方）必须被国家药品标准收载。37 7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂 （非新药非新药）指不同指不同给药途径给药途径或或吸收部位吸收部位之间相互改变的制剂之间相互改变的制剂 指指口服、外用、吸入等口服、外用、吸入等之间的改变，不包括局部给药改全身之间的改变，不包括局部给药改全身给药给药改变给药途径，必须改变给药途径，必须提高和提高和完善完善质量标准质量标准如治疗胸痹（冠心病）的丹参片（如治疗胸痹（冠心病）的丹参片（口服口服）改丹参注射液（）改丹参注射液（注注射射），治疗休克等疾病的参附注射液（），治疗休克等疾病的参附注射液（注射注射）改参附滴丸）改参附滴丸（口服口服）38 8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂（改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂（非新药非新药）指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂 壮阳的一柱天酒（壮阳的一柱天酒（口服酒剂口服酒剂）改制成一柱天胶囊（）改制成一柱天胶囊（口服硬胶囊口服硬胶囊）关于实施药品注册管理办法有关事项的通知关于实施药品注册管理办法有关事项的通知(国食药监注国食药监注2005328号号)：除：除靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型外的外的其他简单改变剂型的申请以及其他简单改变剂型的申请以及增加新适应症增加新适应症的注册申请，应当由的注册申请，应当由具备相应生产条件的具备相应生产条件的药品生产企业提出药品生产企业提出，批准后，将不再发给新，批准后，将不再发给新药证书。药证书。39可以依据可以依据试行标准试行标准改剂型，依据的原标准处方、剂量、制改剂型，依据的原标准处方、剂量、制法应明确法应明确应当说明新制剂的应当说明新制剂的优势和特点优势和特点。新制剂的。新制剂的功能主治或适应功能主治或适应症症原则上应与原制剂相同，其中无法通过药效或临床试验原则上应与原制剂相同，其中无法通过药效或临床试验证实的，应当提供相应的资料。证实的，应当提供相应的资料。应根据工艺变化的情况和药品的特点，应根据工艺变化的情况和药品的特点，免除或进行免除或进行不少于不少于100对的临床试验；对的临床试验；409.仿制药仿制药指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物 允许仿制已过监测期（或专利保护期）的中药成方制剂所用允许仿制已过监测期（或专利保护期）的中药成方制剂所用原料原料仿制药应与被仿制品种一致，必要时还应当仿制药应与被仿制品种一致，必要时还应当提高质量标准提高质量标准。视情况需要，进行不少于视情况需要，进行不少于100对的临床试验；（如对的临床试验；（如注射剂注射剂）复方丹参片复方丹参片有有30多个厂家多个厂家41申报资料项目共分四部分、申报资料项目共分四部分、33项项 （一）综述资料（一）综述资料6项项（1-6）（二）药学研究资料（二）药学研究资料12项（项（7-18）（三）药理毒理研究资料（三）药理毒理研究资料10项项（19-28）（四）临床研究资料（四）临床研究资料5项项（29-33）42申报资料项目及说明申报资料项目及说明资资料料分分类类资资料料项项目目注册分注册分类类及及资资料料项项目要求目要求1 12 23 34 45 56 67 78 89 96.16.16.26.26.36.3综综述述资资料料1 12 23 34 45 56 6药药学学资资料料7 78 89 91010111112121313“”：必报：必报“”：免报：免报“”：可用文献综述：可用文献综述代替代替试验研究或按规定可试验研究或按规定可减免减免试验研究试验研究“”：具：具法定标准法定标准中药材、天然药物可不提供；中药材、天然药物可不提供；“*”：按申报资料项目说明和申报资料具体要求。：按申报资料项目说明和申报资料具体要求。申申报报资资料料项项目目表表43资资料料分分类类资资料料项项目目注册分注册分类类及及资资料料项项目要求目要求1 12 23 34 45 56 67 78 89 96.16.16.26.26.36.3药药学学资资料料14141515161617171818药药理理毒毒理理资资料料1919*2020*2121*2222*23232424*2525*2626*2727*2828*临临床床资资料料29293030*3131*3232*3333*44综述资料综述资料 1、药品名称药品名称中文名中文名：复方丹参片：复方丹参片汉语拼音名汉语拼音名：Fufang Danshen Pian命名依据命名依据:复方君药丹参剂型复方君药丹参剂型（不要求英文）（不要求英文）452、证明性文件证明性文件（复印件）（复印件）申请人申请人证明文件、药品生产许可证、证明文件、药品生产许可证、GMP认证认证证书，申请生产应提供样品制备车间的证书，申请生产应提供样品制备车间的GMP认证证书；认证证书；专利专利及其权属状态说明及侵权声明；及其权属状态说明及侵权声明；麻醉药品、精神药品、医用毒性药品研制麻醉药品、精神药品、医用毒性药品研制立项批文立项批文；申请生产申请生产应提供药物临床试验批件；应提供药物临床试验批件；药品药品包装材料包装材料和容器注册证或进口包装材料和容器注册证或进口包装材料和容器注册证；和容器注册证；其他证明文件（其他证明文件（如石斛等如石斛等濒危物种濒危物种）。）。如为如为进口申请进口申请，还应提供相关文件，还应提供相关文件46 3、立题目的与依据立题目的与依据：古、现代文献资料综述：古、现代文献资料综述 (一般包括病证一般包括病证/理法方药理法方药/市场等市场等)4、对对主主要要研研究究结结果果的的总总结结及及评评价价：主主要要综综合合评评价价安安全全性性、有有效性、质量可控性等效性、质量可控性等中中药药、天天然然药药物物综综述述资资料料撰撰写写的的格格式式和和内内容容的的技技术术指指导导原原则则对主要研究结果的总结及评价对主要研究结果的总结及评价 5、药药品品说说明明书书样样稿稿、起起草草说说明明及及最最新新参参考考文文献献：最最新新文文献献主主要是有关安全性和有效性等方面要是有关安全性和有效性等方面 中药、天然药物药品说明书指导原则中药、天然药物药品说明书指导原则 6、包装、标签设计样稿包装、标签设计样稿 5、6两项申报生产时必报两项申报生产时必报477.药学研究资料综述药学研究资料综述：所有药学所有药学/方法与结论方法与结论中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则技术指导原则 药学研究资料综述药学研究资料综述 8.药材来源及鉴定依据药材来源及鉴定依据：药材来源药材来源药材来源药材来源并非购货渠道，科、属、产地并非购货渠道，科、属、产地 鉴定依据鉴定依据鉴定依据鉴定依据地方标准要提供复印件地方标准要提供复印件鉴定依据要写清，特别是鉴定依据要写清，特别是地方标准地方标准最好附上复印件最好附上复印件48药学研究资料药学研究资料9.药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。技术、产地加工和炮制方法等。10.药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。料。11.提供植物、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子提供植物、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。等。新药材需提供新药材需提供9-11，无法定标准药材需