中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕.ppt

（仅代表个人观点）（仅代表个人观点）程鲁榕程鲁榕 中药中药/天然药物注射剂天然药物注射剂 药理毒理研究与关注点药理毒理研究与关注点 一、一、中药注射剂再评价意义中药注射剂再评价意义二、相关法规要求二、相关法规要求三、三、技术要求与关注点技术要求与关注点四、小结四、小结 主要内容 一、一、中药注射剂再评价意义中药注射剂再评价意义 历史问题历史问题 -良莠混杂良莠混杂 管理问题管理问题 -标准难统标准难统 中药注射剂中药注射剂 中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液n n20012001年至今年至今 中药、天然药物注射液造成的中药、天然药物注射液造成的ADEADE约约占整个中药、天然药物品种的占整个中药、天然药物品种的70%,70%,其其在在40004000多种中药、天然药物中所多种中药、天然药物中所占份占份额额 3%3%质量控制质量控制?-中药材质量不规范中药材质量不规范 -提取制备工艺各异提取制备工艺各异 有效成分有效成分?有毒成分有毒成分?中药注射剂中药注射剂 国家标准：百余种国家标准：百余种 批准时间：跨度大批准时间：跨度大 标准：质量统一标准：质量统一 潜在危险的可预测性？潜在危险的可预测性？n鱼腥草注射液鱼腥草注射液 n新鱼腥草素注射液新鱼腥草素注射液 n新鱼腥草素钠注射液新鱼腥草素钠注射液 n新鱼腥草素钠氯化钠注射液新鱼腥草素钠氯化钠注射液 n鱼金注射液鱼金注射液n复方蒲公英注射液复方蒲公英注射液n炎毒清注射液炎毒清注射液鱼腥草及其复方注射剂鱼腥草及其复方注射剂-约约约约3030年研发历史年研发历史年研发历史年研发历史 20052005年年 SFDA SFDA发布发布 n关于加强关于加强葛根素注射剂葛根素注射剂管理的通知管理的通知（国食药监注（国食药监注20056472005647号）中规定号）中规定暂停受理葛根素注射剂的已有国家标暂停受理葛根素注射剂的已有国家标准药品的注册申请。准药品的注册申请。n关于暂停受理关于暂停受理银杏达莫注射液等银杏达莫注射液等117117个品种已有国家标准药品注册申请个品种已有国家标准药品注册申请有有关事宜的通知关事宜的通知 （国食药监注（国食药监注200552200552号）号）20062006年年 SFDA SFDA发布发布 关关于于暂暂停停使使用用和和审审批批鱼鱼腥腥草草注注射射液液等等7 7个注射剂的通告个注射剂的通告；关关于于加加强强中中药药注注射射剂剂注注册册管管理理有有关关事事宜的通知（征求意见稿）宜的通知（征求意见稿）拟对中药注射剂的注册加强管理，并对拟对中药注射剂的注册加强管理，并对已上市的品种进一步完善药品标准，已上市的品种进一步完善药品标准，开展再评价工作。开展再评价工作。中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液 再评价再评价再评价再评价?n n2002-2006 2002-2006 2002-2006 2002-2006 年国家药品不良反应监测中心发布年国家药品不良反应监测中心发布年国家药品不良反应监测中心发布年国家药品不良反应监测中心发布的的的的10 10 10 10 期期期期药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报 涉及：清涉及：清涉及：清涉及：清开灵、双黄连、葛根素、穿琥宁、参麦等开灵、双黄连、葛根素、穿琥宁、参麦等开灵、双黄连、葛根素、穿琥宁、参麦等开灵、双黄连、葛根素、穿琥宁、参麦等7 7 7 7 种种种种中药注射剂的不良反应中药注射剂的不良反应中药注射剂的不良反应中药注射剂的不良反应n n1972-2007 1972-2007 1972-2007 1972-2007 年，中药注射剂发生过敏性休克年，中药注射剂发生过敏性休克年，中药注射剂发生过敏性休克年，中药注射剂发生过敏性休克580580580580例例例例,死亡死亡死亡死亡31313131例例例例(5.34%),(5.34%),(5.34%),(5.34%),排在前排在前排在前排在前10101010位的位的位的位的有双黄连、清开灵、鱼腥草、穿琥宁、刺五加、有双黄连、清开灵、鱼腥草、穿琥宁、刺五加、有双黄连、清开灵、鱼腥草、穿琥宁、刺五加、有双黄连、清开灵、鱼腥草、穿琥宁、刺五加、复方丹参、脉络宁、藻酸双酯钠、黄芪、莪术复方丹参、脉络宁、藻酸双酯钠、黄芪、莪术复方丹参、脉络宁、藻酸双酯钠、黄芪、莪术复方丹参、脉络宁、藻酸双酯钠、黄芪、莪术注射液等。注射液等。注射液等。注射液等。以各种过敏反应占多数，达以各种过敏反应占多数，达以各种过敏反应占多数，达以各种过敏反应占多数，达50%-60%,50%-60%,50%-60%,50%-60%,而最严而最严而最严而最严重者为过敏性休克约占重者为过敏性休克约占重者为过敏性休克约占重者为过敏性休克约占5%-20%5%-20%5%-20%5%-20%李连达;李贻奎;中国现代应用药学,2009年 01期 n n 早期上市的药品早期上市的药品n n 临床缺乏再评价临床缺乏再评价n n 动物研究不完善动物研究不完善 约约70%毒性可预测毒性可预测 30%毒性不可预毒性不可预（科学（科学+多种动物）多种动物）种属差异种属差异 主主/客观原因客观原因参考性参考性局限性局限性 临床风险依存临床风险依存科学科学的的动物动物试验试验 波及中药注射剂企业波及中药注射剂企业 关注中药注射剂的安全和研发关注中药注射剂的安全和研发 注射剂的风险环节注射剂的风险环节 药物研究的全程控制药物研究的全程控制 药物药材药物药材/成分成分/组分纯度组分纯度 工艺过程、质量标准、稳定性工艺过程、质量标准、稳定性 安全试验验证安全试验验证 中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液 资料立题依据不充分资料立题依据不充分 未进行未进行n n药代动力学探索药代动力学探索n n已上市注射剂比较优势已上市注射剂比较优势n n遗传毒研究遗传毒研究n n生殖毒性研究生殖毒性研究 XXX XXX 长毒试验长毒试验n n20052005年结束年结束n n非非GLPGLP试验室试验室n n动物动物 -杂种犬（自发性疾病）杂种犬（自发性疾病）n n观察指标：不全面观察指标：不全面 如血液、生化学指标偏少，未观察电解如血液、生化学指标偏少，未观察电解质，未进行眼科、骨髓等检查质，未进行眼科、骨髓等检查 能口服不注射能口服不注射 能肌注不静注能肌注不静注 能短期不长期能短期不长期 FDAFDA批准批准n阿糖胞苷脂质体注射剂阿糖胞苷脂质体注射剂 治疗淋巴瘤性脑膜炎，原注射剂半衰期较短，治疗淋巴瘤性脑膜炎，原注射剂半衰期较短，需需2 2次次/周周脊椎穿刺，此药仅需脊椎穿刺，此药仅需1 1次次/2/2周周。可缓。可缓慢释药入脑脊液，慢释药入脑脊液，半衰期显著增加半衰期显著增加，且，且分布分布更均匀更均匀 n1 1次次/6/6月，月，醋酸亮丙瑞林储库型控释注射剂醋酸亮丙瑞林储库型控释注射剂 FDAFDA批准批准 首个治疗妇女绝经后骨质疏松的唑来膦酸首个治疗妇女绝经后骨质疏松的唑来膦酸首个治疗妇女绝经后骨质疏松的唑来膦酸首个治疗妇女绝经后骨质疏松的唑来膦酸 输液剂输液剂输液剂输液剂（zoledronic acidzoledronic acidzoledronic acidzoledronic acid，ReclastReclastReclastReclast）原仅口服剂型上市，每日口服，原仅口服剂型上市，每日口服，原仅口服剂型上市，每日口服，原仅口服剂型上市，每日口服，6 6 6 6个月个月个月个月n n 1 1 1 1次次次次/年，年，年，年，15151515分钟静脉滴注。分钟静脉滴注。分钟静脉滴注。分钟静脉滴注。n n3 3 3 3年，年，年，年，7700770077007700多妇女关键性骨折研究多妇女关键性骨折研究多妇女关键性骨折研究多妇女关键性骨折研究-增加骨强度增加骨强度增加骨强度增加骨强度和减少脊柱和髋、腕、臂、腿等骨折。和减少脊柱和髋、腕、臂、腿等骨折。和减少脊柱和髋、腕、臂、腿等骨折。和减少脊柱和髋、腕、臂、腿等骨折。n n是唯一已证实可减少关键部位骨折的药。是唯一已证实可减少关键部位骨折的药。是唯一已证实可减少关键部位骨折的药。是唯一已证实可减少关键部位骨折的药。减少减少减少减少70%70%70%70%脊柱骨折和脊柱骨折和脊柱骨折和脊柱骨折和41%41%41%41%髋骨折的发生。其减少脊柱髋骨折的发生。其减少脊柱髋骨折的发生。其减少脊柱髋骨折的发生。其减少脊柱骨折作用可维持骨折作用可维持骨折作用可维持骨折作用可维持3 3 3 3年。年。年。年。二、二、SFDA相关要求相关要求关于印发中药注射剂安全性再评价生产工艺关于印发中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等评价等7 7个技术指导原则的通知个技术指导原则的通知国食药监办国食药监办20103952010395号号 20102010年年0909月月2929日日 发布发布 附件：附件：附件：附件：1.1.1.1.中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）2.2.2.2.中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）3.3.3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）4.4.4.4.中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）5.5.5.5.企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则（试行）企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则（试行）企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则（试行）企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则（试行）6.6.6.6.中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）7.7.7.7.中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）与毒理研究有关的文件与毒理研究有关的文件附件：附件：3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）价技术原则（试行）6.6.中药注射剂安全性再评价风险效益评价中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）技术原则（试行）附件附件附件附件3 3 3 3 中药注射剂安全性再评价非临床研究评中药注射剂安全性再评价非临床研究评中药注射剂安全性再评价非临床研究评中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）价技术原则（试行）价技术原则（试行）价技术原则（试行）n n目的：系统发现药物潜在安全风险、揭示临床不目的：系统发现药物潜在安全风险、揭示临床不目的：系统发现药物潜在安全风险、揭示临床不目的：系统发现药物潜在安全风险、揭示临床不良反应产生原因、良反应产生原因、良反应产生原因、良反应产生原因、弥补临床安全性研究的局限性弥补临床安全性研究的局限性弥补临床安全性研究的局限性弥补临床安全性研究的局限性、提供药品提供药品提供药品提供药品说明书所列与安全性相关项目说明书所列与安全性相关项目说明书所列与安全性相关项目说明书所列与安全性相关项目的试验依的试验依的试验依的试验依据、提供质量控制项目的试验依据据、提供质量控制项目的试验依据据、提供质量控制项目的试验依据据、提供质量控制项目的试验依据n n根据受试物根据受试物根据受试物根据受试物自身特点自身特点自身特点自身特点，考虑，考虑，考虑，考虑已有药理毒理信息、已有药理毒理信息、已有药理毒理信息、已有药理毒理信息、适应症和人群特点、已有的临床用药信息适应症和人群特点、已有的临床用药信息适应症和人群特点、已有的临床用药信息适应症和人群特点、已有的临床用药信息等设计等设计等设计等设计试验，选择合理试验方法，综合上述信息对结果试验，选择合理试验方法，综合上述信息对结果试验，选择合理试验方法，综合上述信息对结果试验，选择合理试验方法，综合上述信息对结果进行全面分析。进行全面分析。进行全面分析。进行全面分析。n n对于具体的对于具体的对于具体的对于具体的非临床安全性研究非临床安全性研究非临床安全性研究非临床安全性研究项目，应项目，应项目，应项目，应参考其他参考其他参考其他参考其他相关药物研究技术指导原则。相关药物研究技术指导原则。相关药物研究技术指导原则。相关药物研究技术指导原则。n结合已上市同类药的有效性和安全性，结合已上市同类药的有效性和安全性，综合比较，利弊权衡综合比较，利弊权衡，寻找药物的，寻找药物的特点特点（优（优/劣），劣），寻找支持再评价的充分依据。寻找支持再评价的充分依据。补充补充必要的支持性试验。必要的支持性试验。n初步预测该药的临床开发前景。初步预测该药的临床开发前景。n结合结合适应证适应证/功能主治、用药特点、人群、功能主治、用药特点、人群、周期等，评价已有各试验项目和试验结周期等，评价已有各试验项目和试验结论的论的相互衔接相互衔接、融会贯通。注意、融会贯通。注意发现和发现和分析分析各试验间的相关性与安全问题，并各试验间的相关性与安全问题，并进行综合分析、评价。进行综合分析、评价。确认再评价原则确认再评价原则 附件附件附件附件3 3 3 3 中药注射剂安全性再评价中药注射剂安全性再评价中药注射剂安全性再评价中药注射剂安全性再评价非临床研究评价非临床研究评价非临床研究评价非临床研究评价技术原则（试行）技术原则（试行）技术原则（试行）技术原则（试行）一、一般原则一、一般原则n n按照国食药监安按照国食药监安20062006587587号号 关于推关于推进实施进实施 的的通知通知n n20072007年年1 1月月1 1日以前日以前进行的中药注射剂可不进行的中药注射剂可不要求在要求在GLPGLP实验室进行，但须符合实验室进行，但须符合GLPGLP。n n针对临床使用中针对临床使用中发现安全性风险信号而开发现安全性风险信号而开展的非临床安全性研究，可在非展的非临床安全性研究，可在非GLPGLP实验实验室进行，但研究必需遵循室进行，但研究必需遵循GLPGLP。附件：附件：附件：附件：3.3.3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）原则（试行）原则（试行）原则（试行）（二）试验设计（二）试验设计（二）试验设计（二）试验设计n n安全性评价难度大安全性评价难度大安全性评价难度大安全性评价难度大，如免疫毒性虽要求全身主，如免疫毒性虽要求全身主，如免疫毒性虽要求全身主，如免疫毒性虽要求全身主动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差。动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差。动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差。动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差。因此因此因此因此鼓励采用新技术、新方法，但需提供可行鼓励采用新技术、新方法，但需提供可行鼓励采用新技术、新方法，但需提供可行鼓励采用新技术、新方法，但需提供可行性依据。性依据。性依据。性依据。n n中药成份复杂，药代中药成份复杂，药代中药成份复杂，药代中药成份复杂，药代/毒代研究尚未广泛开展，毒代研究尚未广泛开展，毒代研究尚未广泛开展，毒代研究尚未广泛开展，但对揭示药物毒性（毒性靶器官、毒性剂量但对揭示药物毒性（毒性靶器官、毒性剂量但对揭示药物毒性（毒性靶器官、毒性剂量但对揭示药物毒性（毒性靶器官、毒性剂量反应关系）具重要意义，反应关系）具重要意义，反应关系）具重要意义，反应关系）具重要意义，鼓励开展药代鼓励开展药代鼓励开展药代鼓励开展药代/毒代毒代毒代毒代n n必要的动物试验必要的动物试验 -降低临床的投入和风险降低临床的投入和风险 -完善非临床的研究完善非临床的研究 -深入验证安全性和深入验证安全性和/或有效性或有效性 可参照相关指导原则进行可参照相关指导原则进行2007.6 三、三、技术要求与关注点技术要求与关注点附件：附件：附件：附件：3.3.3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）则（试行）则（试行）则（试行）（一）受试物（一）受试物（一）受试物（一）受试物 制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并提供药品自检报告。试验中所用溶媒和法等，并提供药品自检报告。试验中所用溶媒和法等，并提供药品自检报告。试验中所用溶媒和法等，并提供药品自检报告。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。或辅料应标明批号、规格及生产厂家。或辅料应标明批号、规格及生产厂家。或辅料应标明批号、规格及生产厂家。非临床安全性非临床安全性非临床安全性非临床安全性:n n上市前完成上市前完成上市前完成上市前完成-中试或中试以上规模样品中试或中试以上规模样品中试或中试以上规模样品中试或中试以上规模样品n n上市后完成上市后完成上市后完成上市后完成-生产模型样品生产模型样品生产模型样品生产模型样品n n特定目的如针对明显特定目的如针对明显特定目的如针对明显特定目的如针对明显ADR:ADR:ADR:ADR:选择特定样品如相应批选择特定样品如相应批选择特定样品如相应批选择特定样品如相应批次或分离其中各不同成份制成的样品、或相关的次或分离其中各不同成份制成的样品、或相关的次或分离其中各不同成份制成的样品、或相关的次或分离其中各不同成份制成的样品、或相关的标准品等。标准品等。标准品等。标准品等。附件：附件：附件：附件：3.3.3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）则（试行）则（试行）则（试行）（二）试验设计（二）试验设计（二）试验设计（二）试验设计n n临床发现严重临床发现严重临床发现严重临床发现严重ADEADEADEADE、或上市后新发现的、或上市后新发现的、或上市后新发现的、或上市后新发现的ADRADRADRADR，应探索，应探索，应探索，应探索原因，原因，原因，原因，针对性进行非临床安全性研究针对性进行非临床安全性研究针对性进行非临床安全性研究针对性进行非临床安全性研究，并注意研，并注意研，并注意研，并注意研究方法设计。究方法设计。究方法设计。究方法设计。如：针对过敏反应、肝、肾毒性等，试验设计应如：针对过敏反应、肝、肾毒性等，试验设计应如：针对过敏反应、肝、肾毒性等，试验设计应如：针对过敏反应、肝、肾毒性等，试验设计应考虑寻找引起致敏或毒性反应成份、靶器官、剂考虑寻找引起致敏或毒性反应成份、靶器官、剂考虑寻找引起致敏或毒性反应成份、靶器官、剂考虑寻找引起致敏或毒性反应成份、靶器官、剂量毒性反应关系、毒性机理。量毒性反应关系、毒性机理。量毒性反应关系、毒性机理。量毒性反应关系、毒性机理。n n无规范非临床安全性研究，且缺乏充分、规范的临无规范非临床安全性研究，且缺乏充分、规范的临无规范非临床安全性研究，且缺乏充分、规范的临无规范非临床安全性研究，且缺乏充分、规范的临床安全性数据支持的床安全性数据支持的床安全性数据支持的床安全性数据支持的应进行系统的非临床安全性应进行系统的非临床安全性应进行系统的非临床安全性应进行系统的非临床安全性研究。研究。研究。研究。附件：附件：3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）术原则（试行）（二）试验设计（二）试验设计 注射剂辅料注射剂辅料用量超过常规用量用量超过常规用量，应提供非临，应提供非临床安全性试验资料或文献资料。如使用了未床安全性试验资料或文献资料。如使用了未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，应提供可用于注射给药生产或进口的辅料，应提供可用于注射给药途径的依据，途径的依据，必要时提供相关的非临床安全必要时提供相关的非临床安全性试验资料或文献资料。性试验资料或文献资料。文献背景调研文献背景调研-含有马兜铃科属含有马兜铃科属 肾脏毒性、肝脏毒性肾脏毒性、肝脏毒性 -莲必治注射液莲必治注射液 与浓度有关的肾脏损伤与浓度有关的肾脏损伤 -华蟾素的水溶性成分华蟾素的水溶性成分 含大量吲哚生物碱：含大量吲哚生物碱：5-HT 5-HT 静脉非特异性炎症静脉非特异性炎症 蟾蜍色胺蟾蜍色胺 部分敏感者窦性心动过速部分敏感者窦性心动过速 具有小毒、有毒、大毒的中药具有小毒、有毒、大毒的中药具有小毒、有毒、大毒的中药具有小毒、有毒、大毒的中药 n n小毒（小毒（小毒（小毒（24242424种）：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶种）：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶种）：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶种）：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针、吴莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针、吴莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针、吴莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针、吴茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、重楼、茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、重楼、茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、重楼、茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、重楼、急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤虱。急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤虱。急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤虱。急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤虱。n n有毒（有毒（有毒（有毒（38383838种）：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金子种）：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金子种）：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金子种）：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川乌、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白霜、制川乌、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白霜、制川乌、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白霜、制川乌、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、苍耳子、果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、苍耳子、果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、苍耳子、果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、硫磺、雄牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、硫磺、雄牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、硫磺、雄牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、硫磺、雄黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素。黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素。黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素。黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素。n n大毒（大毒（大毒（大毒（10101010种）：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、种）：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、种）：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、种）：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蟊。巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蟊。巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蟊。巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蟊。附件：附件：附件：附件：3.3.3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）则（试行）则（试行）则（试行）（二）（二）（二）（二）试验设计具体要求参见中药、天然药物非临试验设计具体要求参见中药、天然药物非临试验设计具体要求参见中药、天然药物非临试验设计具体要求参见中药、天然药物非临床安全性评价的相关指导原则床安全性评价的相关指导原则床安全性评价的相关指导原则床安全性评价的相关指导原则n n中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则n n中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则n n中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则、n n中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导原中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导原中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导原中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导原则则则则n n中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光敏性）研中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光敏性）研中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光敏性）研中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光敏性）研究技术指导原则究技术指导原则究技术指导原则究技术指导原则n n药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则n n药物生殖毒性研究技术指导原则药物生殖毒性研究技术指导原则药物生殖毒性研究技术指导原则药物生殖毒性研究技术指导原则n n关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知国食药监办关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知国食药监办关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知国食药监办关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知国食药监办2009359200935920093592009359号号号号n n附件附件附件附件2 2 2 2：中药注射剂安全性再评价基本技术要求：中药注射剂安全性再评价基本技术要求：中药注射剂安全性再评价基本技术要求：中药注射剂安全性再评价基本技术要求n n 中药注射剂安全性再评价资料报送要求中药注射剂安全性再评价资料报送要求中药注射剂安全性再评价资料报送要求中药注射剂安全性再评价资料报送要求 资料资料资料资料9.9.9.9.非临床安全性研究资料非临床安全性研究资料非临床安全性研究资料非临床安全性研究资料 9.19.19.19.1安全性研究文献安全性研究文献安全性研究文献安全性研究文献：提供本品非临床安全性研究的文献综述。：提供本品非临床安全性研究的文献综述。：提供本品非临床安全性研究的文献综述。：提供本品非临床安全性研究的文献综述。9.2 9.2 9.2 9.2一般药理学研究一般药理学研究一般药理学研究一般药理学研究：提供本品的一般药理学试验研究资料。：提供本品的一般药理学试验研究资料。：提供本品的一般药理学试验研究资料。：提供本品的一般药理学试验研究资料。9.3 9.3 9.3 9.3急性毒性研究急性毒性研究急性毒性研究急性毒性研究：提供本品的急性毒性试验研究资料。：提供本品的急性毒性试验研究资料。：提供本品的急性毒性试验研究资料。：提供本品的急性毒性试验研究资料。9.4 9.4 9.4 9.4长期毒性研究长期毒性研究长期毒性研究长期毒性研究：提供本品的长期毒性试验研究资料。：提供本品的长期毒性试验研究资料。：提供本品的长期毒性试验研究资料。：提供本品的长期毒性试验研究资料。9.5 9.5 9.5 9.5制剂安全性试验制剂安全性试验制剂安全性试验制剂安全性试验：提供本品的制剂安全性试验研究资料。：提供本品的制剂安全性试验研究资料。：提供本品的制剂安全性试验研究资料。：提供本品的制剂安全性试验研究资料。9.6 9.6 9.6 9.6遗传毒性试验遗传毒性试验遗传毒性试验遗传毒性试验：提供本品的遗传毒性试验研究资料。：提供本品的遗传毒性试验研究资料。：提供本品的遗传毒性试验研究资料。：提供本品的遗传毒性试验研究资料。9.7 9.7 9.7 9.7其它其它其它其它：必要时提供生：必要时提供生：必要时提供生：必要时提供生殖毒性试验、致癌殖毒性试验、致癌殖毒性试验、致癌殖毒性试验、致癌试验、试验、试验、试验、辅料的安全辅料的安全辅料的安全辅料的安全性试验性试验性试验性试验等等等等。n n9.19.1安全性研究文献安全性研究文献 提供本品非临床安全性研究的文献综述提供本品非临床安全性研究的文献综述n n国内外的动物安全性研究国内外的动物安全性研究n n重视结合临床安全性评价的支持力度重视结合临床安全性评价的支持力度 品种再评价审视品种再评价审视 -充分的立题依据充分的立题依据 -临床的综合考虑临床的综合考虑 -科学的试验数据科学的试验数据 -安全有效的支持安全有效的支持 非临床安全性研究的文献综述非临床安全性研究的文献综述 结合药理毒理试验结合药理毒理试验/文献综述和评价文献综述和评价 n背景：结构背景：结构/组分组分/处方、可能作用机制、处方、可能作用机制、适应证适应证/功能主治、给药途径、作用特点功能主治、给药途径、作用特点与同类结构与同类结构/组分药在临床疗效、不良反组分药在临床疗效、不良反应等。应等。n再评价药物的立题依据，与已上市药比较再评价药物的立题依据，与已上市药比较优势及支持该药物进行再评价的相关依据。优势及支持该药物进行再评价的相关依据。n 结合临床，利弊的风险评价是否符合要求？结合临床，利弊的风险评价是否符合要求？如毒性较大的药物如毒性较大的药物:-抗肿瘤药物抗肿瘤药物 -抗高血压药物抗高血压药物 考虑其有效、安全，权衡利弊考虑其有效、安全，权衡利弊 -与已上市药比较，有无优势？与已上市药比较，有无优势？-能否保证受试验者的安全？能否保证受试验者的安全？如某药比上市药的安全范围稍宽，但出现了其他如某药比上市药的安全范围稍宽，但出现了其他药没有的如心、肝、肾或神经毒，是否有存在的药没有的如心、肝、肾或神经毒，是否有存在的必要？必要？XXXXXXn n未提供用本品进行的主要药效学、一般未提供用本品进行的主要药效学、一般药理学、急性毒性、长期毒性、致突变药理学、急性毒性、长期毒性、致突变和生殖毒性试验和生殖毒性试验n n文献资料文献资料 物质基础：与文献资料的一致性？物质基础：与文献资料的一致性？给药途径：与本品不一致给药途径：与本品不一致 资料的替代资料的替代资料的替代资料的替代 附件附件附件附件6 6 6 6：中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）（试行）（试行）（试行）风险效益评价的基本要求风险效益评价的基本要求风险效益评价的基本要求风险效益评价的基本要求（一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且达（一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且达（一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且达（一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且达到生产规模的产品进行的相应研究。到生产规模的产品进行的相应研究。到生产规模的产品进行的相应研究。到生产规模的产品进行的相应研究。（二）应完成以下几方面的研究内容：（二）应完成以下几方面的研究内容：（二）应完成以下几方面的研究内容：（二）应完成以下几方面的研究内容：1 1 1 1非临床安全性研究非临床安全性研究非临床安全性研究非临床安全性研究（1 1 1 1）如果没有充分、规范的临床安全性数据支持如果没有充分、规范的临床安全性数据支持如果没有充分、规范的临床安全性数据支持如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进行应进行应进行应进行一般药理、急毒、长毒、遗传毒性、制剂一般药理、急毒、长毒、遗传毒性、制剂一般药理、急毒、长毒、遗传毒性、制剂一般药理、急毒、长毒、遗传毒性、制剂安全性、生殖毒性和致癌试验。安全性、生殖毒性和致癌试验。安全性、生殖毒性和致癌试验。安全性、生殖毒性和致癌试验。（2 2 2 2）对临床使用中）对临床使用中）对临床使用中）对临床使用中发现的安全性风险信号发现的安全性风险信号发现的安全性风险信号发现的安全性风险信号，尤其，尤其，尤其，尤其是非预期的严重不良事件，需是非预期的严重不良事件，需是非预期的严重不良事件，需是非预期的严重不良事件，需针对性开展非临床针对性开展非临床针对性开展非临床针对性开展非临床安全性研究。安全性研究。安全性研究。安全性研究。9.2 9.2 一般药理学研究一般药理学研究 提供本品的一般药理学试验研究资料。提供本品的一般药理学试验研究资料。一般药理学试验一般药理学试验 中枢神经系统、呼吸系统中枢神经系统、呼吸系统 心血管系统或其他相关系统心血管系统或其他相关系统 试验结果评价与结论试验结果评价与结论 结结合合其其他他试试验验结结果果，评评价价对对临临床床试试验验或或其他试验可能的安全关联和提示其他试验可能的安全关联和提示 n n9.2 9.2 一般药理学研究一般药理学研究n n试验项目完善试验项目完善n n剂量设计剂量设计 n n观察时间观察时间n n观察指标观察指标n n结果评价结果评价 一般药理学研究一般药理学研究n n剂量设计：完全同药效剂量设计：完全同药效n n试验项目：收缩压和舒张压？试验项目：收缩压和舒张压？n n指标：呼吸、心率加快等，但在长毒指标：呼吸、心率加快等，但在长毒中未见中未见-原因？原因？n n时间观察：未观察指标变化恢复时间时间观察：未观察指标变化恢复时间评价：补充并提供符合要求的试验评价：补充并提供符合要求的试验 一般药理学研究一般药理学研究n n小鼠试验：不规范（动物数小鼠试验：不规范（动物数/组别少）组别少）n n小鼠和犬剂量：均偏低小鼠和犬剂量：均偏低n n犬：家犬？犬：家犬？n n项目：机能协调试验？项目：机能协调试验？与阈下剂量戊巴比妥钠催眠协同？与阈下剂量戊巴比妥钠催眠协同？n n心血管影响：缺具体测定数据，仅有图心血管影响：缺具体测定数据，仅有图n n阳性对照组：未设阳性对照组：未设 一般药理学研究一般药理学研究 注射用注射用XXXXXXn n辅料对照：羟丙基辅料对照：羟丙基环糊精环糊精？n n心电图指标：心电图指标：QTQT间期等重要指标间期等重要指标？n n猫：实验动物猫：实验动物？n n途径：与临床静脉滴注不同途径：与临床静脉滴注不同n n剂量：与药效完全相同剂量：与药效完全相同n n小鼠小鼠/猫：均未观察药后猫：均未观察药后30min30min内变化内变化 9.3 9.3 急性毒性研究急性毒性研究 提供本品的急性毒性试验研究资料。提供本品的急性毒性试验研究资料。附件附件附件附件2 2 2 2：20052005年年7 7月月1 1日以后进行的急性毒性试验应采用啮日以后进行的急性毒性试验应采用啮齿类和非啮类两种动物。齿类和非啮类两种动物。急性毒性急性毒性 不同动物单次给药的毒性反应不同动物单次给药的毒性反应 给给药药剂剂量量和和途途径径、对对某某系系统统、器器官官或或指指标标的的毒毒性性反反应应及及