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干扰素乙肝临床应用专家建议背背 景景干扰素治疗慢性乙肝对于临床医生的技术要求更高、对干扰素治疗慢性乙肝对于临床医生的技术要求更高、对于患者和临床医生的配合要求更严于患者和临床医生的配合要求更严中华传染病杂志编辑部于中华传染病杂志编辑部于2007.3.22召集全国传染病召集全国传染病和肝病领域的部分临床专家在上海举行了干扰素治疗慢和肝病领域的部分临床专家在上海举行了干扰素治疗慢性乙型肝炎的专题研讨会。性乙型肝炎的专题研讨会。会上专家们就干扰素临床应用中常见的有关问题进行较会上专家们就干扰素临床应用中常见的有关问题进行较为深入的研讨，一致同意最后完成干扰素治疗慢性乙为深入的研讨，一致同意最后完成干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议型肝炎专家建议专家建议专家建议3：治疗对象的选择：治疗对象的选择在有抗病毒指征的患者中，对于在有抗病毒指征的患者中，对于年龄较轻的患者年龄较轻的患者对对于于近近年年内内希希望望生生育育的的患患者者，对对于于不不愿愿意意接接受受长长期期药物治疗的患者药物治疗的患者对对于于机机体体免免疫疫清清除除反反应应较较强强的的患患者者（如如病病毒毒载载量量较较低、低、ALT水平较高、肝脏炎症程度较重）水平较高、肝脏炎症程度较重）应首先考虑推荐干扰素治疗应首先考虑推荐干扰素治疗对对其其中中有有指指征征并并有有条条件件使使用用聚聚乙乙二二醇醇干干扰扰素素-2a的的患患者可优先考虑推荐聚乙二醇干扰素者可优先考虑推荐聚乙二醇干扰素-2a治疗。治疗。专家建议专家建议4：治疗时机的把握：治疗时机的把握（1）对对于于长长期期轻轻度度ALT水水平平升升高高（ALT 1-2 X ULN）或或正常的患者正常的患者:如如果果患患者者年年龄龄较较大大、有有慢慢性性乙乙型型肝肝炎炎或或肝肝癌癌家家族族史史、HBeAg阴阴性性、B型型超超声声或或CT检检查查提提示示肝肝脏脏有有慢慢性性病病变变，建议肝活检。建议肝活检。如如果果活活检检显显示示有有明明显显肝肝脏脏病病理理改改变变，建建议议使使用用包包括括干干扰扰素在内的抗病毒治疗素在内的抗病毒治疗专家建议专家建议4：治疗时机的把握：治疗时机的把握（2）对对于于ALT水水平平明明显显升升高高（10ULN）、考考虑虑使使用用干干扰扰素素治治疗疗的的患患者者，应应当当先先密密切切观观察察病病情情变变化化，特特别别是是ALT和和胆胆红红素素水水平平的的动动态态变变化化，同同时时可可以以适适当当给给予予护护肝肝药药物物等等对症和支持治疗。对症和支持治疗。一旦一旦ALT水平开始下降，特别是降低到水平开始下降，特别是降低到10倍正常值上限以倍正常值上限以下，则可以开始启动干扰素治疗，也可根据患者具体情况下，则可以开始启动干扰素治疗，也可根据患者具体情况先从小剂量开始先从小剂量开始专家建议专家建议4：治疗时机的把握：治疗时机的把握（3）对对于于ALT水水平平明明显显升升高高（10ULN）的的患患者者，如如果果考考虑虑选选择择干干扰扰素素治治疗疗，必必须须由由具具有有丰丰富富干干扰扰素素临临床床治治疗疗经经验验的的专专家家实实施施或或指指导导下下实实施施。治治疗疗过过程程中中应应当当密密切切观观察察病病情变化，必要时调整治疗方案。情变化，必要时调整治疗方案。专家建议专家建议5：治疗剂量和疗程的个体化调整：治疗剂量和疗程的个体化调整（1）治治疗疗后后患患者者外外周周血血白白细细胞胞总总数数1.5109/L、或或中中性性粒粒细细胞胞计计数数0.75109/L、或或血血小小板板计计数数50109/L，应应当当下下调调剂剂量量至至135g继继续续治治疗疗，或或延延长长注注射射间间隔隔时间，同时可采用升血细胞的药物，并加强监测时间，同时可采用升血细胞的药物，并加强监测 如如外外周周血血白白细细胞胞总总数数1.0109/L、或或中中性性粒粒细细胞胞计计数数0.5109/L、或或血血小小板板计计数数2.5109/L，应应当当暂暂停停使使用用，待以上指标回升后再从小剂量开始治疗。待以上指标回升后再从小剂量开始治疗。专家建议专家建议5：治疗剂量和疗程的个体化调整：治疗剂量和疗程的个体化调整（2）对对于于治治疗疗达达到到我我国国指指南南完完全全应应答答标标准准的的患患者者，可可适适当当延延长长疗疗程程，至至少少维维持持治治疗疗6个个月月；对对于于部部分分应应答答患患者者应应当当继继续续治治疗疗，直直至至达达到到完完全全应应答答，再再维维持持治治疗疗，可视具体情况适当延长疗程。可视具体情况适当延长疗程。干扰素足够的剂量有助于提高临床疗效干扰素足够的剂量有助于提高临床疗效Krogsgaard et al.J Hepatol 1996IFN累积剂量累积剂量(MU)HBeAg相对转阴率相对转阴率(+/-IFN)治疗结束后治疗结束后24周时的周时的HBeAg血清转换率：血清转换率：派罗欣暴露量的影响派罗欣暴露量的影响28%获得获得HBeAg血清转换的患者血清转换的患者(%)派罗欣剂量的派罗欣剂量的90%(7776 g)33%17/6070/211派罗欣剂量的派罗欣剂量的90%(7776 g)Lau et al.EASL 2005派罗欣的早期应答和晚期应答患者派罗欣的早期应答和晚期应答患者32%Patients(%)PEGASYS+placebo87/271(58/87)67%(29/87)33%早期应答早期应答(24周之前周之前)晚期应答晚期应答(24周之后周之后)HBeAg转换后巩固治疗的价值：转换后巩固治疗的价值：HBeAg阳性阳性CHBHBsAg血清转换率血清转换率(%)3/583/495/295/2517%20%5%6%派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定获得获得HBeAg血清转换后血清转换后巩固治疗巩固治疗24周周获得获得HBeAg血清转换后血清转换后未巩固治疗未巩固治疗Roche data on file专家建议专家建议6：治疗中的监测、随访和处理：治疗中的监测、随访和处理（1）治治疗疗前前应应当当作作基基线线指指标标测测定定，包包括括HBeAg、HBV DNA定定量量、ALT/AST、TBIL/DBIL、血血常常规规、超超声声或或CT检检查查等等，以以及及空空腹腹血血糖糖、甲甲状状腺腺功功能能（TT3、TT4、TSH）测定。）测定。（2）开开始始治治疗疗后后每每周周监监测测1次次血血常常规规，并并根根据据变变化化适适当当处处理理（见见不不良良反反应应的的认认识识和和处处理理）。指指标标稳稳定定或或改改善后可逐渐延长间隔时间，直至每月监测善后可逐渐延长间隔时间，直至每月监测1次。次。专家建议专家建议6：治疗中的监测、随访和处理：治疗中的监测、随访和处理（3）治治疗疗开开始始后后的的前前3个个月月，应应每每月月1次次监监测测ALT和和HBV DNA，明明显显下下降降后后可可延延长长监监测测间间隔隔时时间间，直直至至每每3个个月月1次，同时监测次，同时监测HBeAg/抗抗-HBe。对对于于达达到到治治疗疗终终点点后后结结束束治治疗疗的的患患者者，应应当当密密切切随随访访，起起初初每每月月1次次，3个个月月后后逐逐渐渐延延长长随随访访时时间间间间隔隔，病病情情稳稳定的患者可每定的患者可每3-6个月随访个月随访1次。次。专家建议专家建议7：治疗疗效的预测：治疗疗效的预测（1）不不应应根根据据聚聚乙乙二二醇醇干干扰扰素素治治疗疗慢慢性性丙丙型型肝肝炎炎的的疗疗效效预预测测规规律律来来进进行行慢慢性性乙乙型型肝肝炎炎的的疗疗效效预预测测，也也不不宜宜根根据据核核苷苷类类似似物物治治疗疗慢慢性性乙乙型型肝肝炎炎的的疗疗效效预预测测规规律律来来预预测测聚聚乙乙二二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效。醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效。在在预预测测或或判判断断聚聚乙乙二二醇醇干干扰扰素素治治疗疗慢慢性性乙乙型型肝肝炎炎是是否否出出现现持持续续应应答答时时，观观察察时时间间不不宜宜过过短短，应应当当6个个月月、甚甚至至更更长长时时间间的的治治疗疗后后，根根据据HBV DNA和和HBeAg定定量量和和定定性性检检测测的动态变化进行综合判断。的动态变化进行综合判断。平均平均HBV DNA(log10拷贝拷贝/mL)*log10比基线降低的数值HBV DNA降低 治疗期间HBeAg血清转换率 治疗结束后24周派罗欣派罗欣拉米夫定拉米夫定 32%P1log,4周周)延迟下降延迟下降(2log,4-32周周)晚期下降晚期下降(2log,32-52周周)治疗结束后下降治疗结束后下降(2log,52-78周周)无下降无下降(1-78周周)周晚期下降(n=24)80726456484032241680Log HBV DNA98765432应答率应答率 31%专家建议专家建议8：不良反应处理和认识：不良反应处理和认识（1）对对干干扰扰素素治治疗疗中中发发生生外外周周血血改改变变的的患患者者按按建建议议5.方方法法处处理理。对对中中性性粒粒细细胞胞明明显显降降低低者者，可可试试用用粒粒细细胞胞集集落落刺刺激激因因子子(G-CSF)或或粒粒细细胞胞巨巨噬噬细细胞胞集集落落刺刺激激因因子子(GM-CSF)治疗。治疗。（2）对对于于治治疗疗过过程程中中发发生生甲甲状状腺腺功功能能相相关关的的指指标标（如如TT3、TT4、TSH）升升高高或或下下降降时时，应应与与相相关关专专科科医医生生会会同同诊诊治治，必要时可根据患者具体情况暂停干扰素治疗。必要时可根据患者具体情况暂停干扰素治疗。说明书中推荐的血液学不良反应的处理原则血液参数PEG IFN-2a粒细胞 750/L 1000/L,继续以50%剂量，并监测粒细胞血小板 75,000/L 50,000/L 25,000/L -降低剂量达50%停药 Curry MP.et al.Clin Liver Dis.2005;9:439-451.展展 望望与与会会专专家家都都提提出出了了许许多多临临床床关关注注的的问问题题，有有的的意意见见和和看看法法有有普普遍遍或或共共性性的的意意义义，有有的的属属于于个个人人的的见见解解和和认认识识，也也有有的只是个人经验。的只是个人经验。本本专专家家建建议议中中收收集集了了具具有有普普遍遍和和共共性性意意义义、得得到到多多数数专专家家认认可可，并并已已达达成成共共识识的的意意见见。另另外外有有些些意意见见一一旦旦有有了了更更进进一一步步的的研研究究结结果果支支持持，本本专专家家建建议议更更新新时时将将会会再再作补充。作补充。其他专家提议其他专家提议关关注注干干扰扰素素和和核核苷苷（酸酸）类类似似物物的的联联合合治治疗疗，包包括括同同步步联联合合治治疗疗或或前前后后序序贯贯联联合合治治疗疗。有有的的初初步步研研究究如如聚聚乙乙二二醇醇干干扰扰素素联联合合阿阿德德福福韦韦酯酯治治疗疗慢慢性性乙乙型型肝肝炎炎，患患者者的的肝肝组组织中织中cccDNA水平下降，且与水平下降，且与HBsAg滴度下降有关。滴度下降有关。聚聚乙乙二二醇醇干干扰扰素素治治疗疗过过程程中中HBeAg或或HBsAg滴滴度度的的动动态态变变化化，认认为为这这种种量量的的变变化化是是抗抗原原消消失失或或血血清清转转换换的的前前提提，具有疗效预测作用。具有疗效预测作用。对对于于治治疗疗过过程程中中定定量量滴滴度度下下降降的的患患者者继继续续治治疗疗，可可能能获获得得更好的疗效。更好的疗效。