乳腺癌her-2基因处于何种状态使用赫赛汀治疗.ppt

赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀注射用曲妥珠单抗注射用曲妥珠单抗注射用曲妥珠单抗注射用曲妥珠单抗注射用曲妥珠单抗注射用曲妥珠单抗靶向靶向基因治疗基因治疗,提高患者生存提高患者生存!HER2HER2是什么？是什么？是什么？是什么？1=1=基因拷贝数基因拷贝数2=2=mRNA 转录转录3=3=细胞表面受体蛋白表达细胞表面受体蛋白表达4=4=细胞外受体功能域释放细胞外受体功能域释放A=HER2 DNAB=HER2 mRNAC=HER2 receptor protein正常正常扩增扩增/过度表达过度表达细胞核细胞核细胞质细胞质细胞膜细胞膜1234CBA人体表皮生长因子受体人体表皮生长因子受体人体表皮生长因子受体人体表皮生长因子受体HER2HER2阳性对治疗的意义阳性对治疗的意义阳性对治疗的意义阳性对治疗的意义Y YYHER2HER2HER2阳性的乳腺癌患者的生存率降低！阳性的乳腺癌患者的生存率降低！阳性的乳腺癌患者的生存率降低！阳性的乳腺癌患者的生存率降低！阳性的乳腺癌患者的生存率降低！阳性的乳腺癌患者的生存率降低！中位生存期中位生存期HER2 HER2 阳性阳性3 3 年年HER2 HER2 阴性阴性67 67 年年Slamon DJ et al.Science 1987;235:17782Slamon DJ et al.Science 1987;235:17782如何筛选适合赫赛汀如何筛选适合赫赛汀治疗的患者？治疗的患者？赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀治疗治疗治疗治疗赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀治疗治疗治疗治疗赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀治疗治疗治疗治疗重新检测重新检测重新检测重新检测FISHFISH患者肿瘤标本患者肿瘤标本患者肿瘤标本患者肿瘤标本赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀全球第一种延长全球第一种延长全球第一种延长全球第一种延长HER2HER2阳性阳性阳性阳性转移性乳腺癌生存的人源化单抗转移性乳腺癌生存的人源化单抗转移性乳腺癌生存的人源化单抗转移性乳腺癌生存的人源化单抗赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀：靶向肿瘤基因的人源化单抗：靶向肿瘤基因的人源化单抗：靶向肿瘤基因的人源化单抗：靶向肿瘤基因的人源化单抗X X用于治疗用于治疗用于治疗用于治疗HER2HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌阳性乳腺癌阳性乳腺癌X X治疗结果治疗结果治疗结果治疗结果X X生存率提高达生存率提高达生存率提高达生存率提高达45%45%X X疗效改善并持续疗效改善并持续疗效改善并持续疗效改善并持续X X维持生活质量维持生活质量维持生活质量维持生活质量95%95%人源化人源化,5%,5%鼠抗，具有高度亲和性鼠抗，具有高度亲和性(K(Kd d=0.1nM)=0.1nM)和和特异性，显著降低免疫原性特异性，显著降低免疫原性(HAMA)HAMA)HER2HER2过度表达过度表达细胞细胞赫赛汀赫赛汀与与HER2HER2受体结合受体结合生生长长信信号号被被阻阻断断抑制肿瘤细胞抑制肿瘤细胞生长生长赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀 作用机理作用机理作用机理作用机理赫赫赛赛汀汀与与过过度度表表达达HER2HER2受受体体的的细细胞表面结合胞表面结合诱诱导导NKNK细细胞胞和和巨巨噬噬细细胞胞攻攻击击肿肿瘤瘤细胞细胞NKNK细细胞胞和和巨巨噬噬细细胞胞释释放放各各种种活活性性因因子子溶解肿瘤细胞溶解肿瘤细胞NK细胞巨噬细胞赫赛汀赫赛汀 作用机理作用机理赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀联合化疗增加抗肿瘤效果联合化疗增加抗肿瘤效果联合化疗增加抗肿瘤效果联合化疗增加抗肿瘤效果去胸腺小鼠人乳腺癌移植瘤模型去胸腺小鼠人乳腺癌移植瘤模型去胸腺小鼠人乳腺癌移植瘤模型去胸腺小鼠人乳腺癌移植瘤模型Baselga J et al.Cancer Res 1998;58:282531Baselga J et al.Cancer Res 1998;58:282531肿瘤体积肿瘤体积(cm3)24201612840515253545515253545时间时间(天数天数)时间时间(天数天数)对照对照赫赛汀赫赛汀阿霉素阿霉素紫杉醇紫杉醇化疗化疗化疗化疗+赫赛汀赫赛汀肿瘤体积肿瘤体积(cm3)24201612840药代动力学药代动力学Y半衰期=28.5 5.0天Y血浆完全清除时间 =体内完全清除药物时间需24周(在赫赛汀在赫赛汀用药后用药后6 6月内使用蒽环类药物时月内使用蒽环类药物时应注意心脏毒性应注意心脏毒性)时间（周数）赫赛汀赫赛汀(g/mL)每周给药每周给药每每3 3周给药周给药140120100806040200147 10 13 16 19 22 25 28 31 34时间(周数)赫赛汀赫赛汀(g/mL)140120100806040200147 10 13 16 19 22 25 28 31 34赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀 每周和每每周和每每周和每每周和每3 3 3 3周给药血清浓度对比周给药血清浓度对比周给药血清浓度对比周给药血清浓度对比赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀 关键性临床介绍关键性临床介绍关键性临床介绍关键性临床介绍赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀 关键性的临床试验关键性的临床试验关键性的临床试验关键性的临床试验1.1.1992199219951995单药应用治疗单药应用治疗单药应用治疗单药应用治疗HER2HER2阳性的转移性乳腺癌阳性的转移性乳腺癌阳性的转移性乳腺癌阳性的转移性乳腺癌2.2.1995199519981998与化疗药物联合应用治疗与化疗药物联合应用治疗与化疗药物联合应用治疗与化疗药物联合应用治疗HER2HER2阳性的转移性乳腺癌阳性的转移性乳腺癌阳性的转移性乳腺癌阳性的转移性乳腺癌3.3.2001-20022001-2002中国注册临床：单药治疗中国注册临床：单药治疗中国注册临床：单药治疗中国注册临床：单药治疗HER2HER2阳性的转移性乳腺癌阳性的转移性乳腺癌阳性的转移性乳腺癌阳性的转移性乳腺癌欧洲上市欧洲上市欧洲上市欧洲上市美国上市美国上市美国上市美国上市Phase III Phase III Phase II Phase II Phase I Phase I muMAbmuMAb4D54D5HER2HER2clonedcloned2000200019981998199519951993199319921992199019901985198520022002中国上市中国上市中国上市中国上市赫赛汀赫赛汀 单药治疗单药治疗HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌研究设计：开放、单组、多中心临床研究研究设计：开放、单组、多中心临床研究研究设计：开放、单组、多中心临床研究研究设计：开放、单组、多中心临床研究蒽环类化疗者蒽环类化疗者94%紫杉醇化疗者紫杉醇化疗者67%放疗者放疗者71%内分泌治疗者内分泌治疗者57%BM或或干细胞移植者干细胞移植者26%进展期转移性乳腺癌进展期转移性乳腺癌HER2HER2阳性阳性 IHC2+/3+IHC2+/3+均接受均接受1-21-2个化疗方案无效个化疗方案无效n=222 Cobleigh MA et al.J Clin Oncol 1999;17(9):2639-48Cobleigh MA et al.J Clin Oncol 1999;17(9):2639-48Cobleigh MA et al.J Clin Oncol 1999;17:263948Cobleigh MA et al.J Clin Oncol 1999;17:263948No.ofresponders(%)REC=Response Evaluation CommitteeREC=Response Evaluation Committee（独立疗效评价委员会）（独立疗效评价委员会）（独立疗效评价委员会）（独立疗效评价委员会）ITT=intent to treatITT=intent to treat（意向治疗）（意向治疗）（意向治疗）（意向治疗）赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀单药治疗单药治疗单药治疗单药治疗HER2HER2阳性乳腺癌有效率阳性乳腺癌有效率阳性乳腺癌有效率阳性乳腺癌有效率疾病进展时间疾病进展时间(n=222)生存期生存期(n=222)中位数中位数=3.1 月月22%病人病情稳定达病人病情稳定达 6 个月个月中位数中位数=13 月月概率概率时间时间(月月)1.00.80.60.40.20时间时间(月月)概率概率1.00.80.60.40.20051015202530051015202530Cobleigh MA et al.J Clin Oncol 1999;17:263948Cobleigh MA et al.J Clin Oncol 1999;17:263948赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀 单药治疗单药治疗单药治疗单药治疗HER2HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌阳性乳腺癌阳性乳腺癌Cobleigh M A et al.,J Clin Oncol,1999,17,263948Cobleigh M A et al.,J Clin Oncol,1999,17,263948 X良好的单药治疗有效率X并具有持久的治疗反应和良好的耐受性赫赛汀赫赛汀 单药治疗单药治疗HER2阳性乳腺癌总结阳性乳腺癌总结赫赛汀赫赛汀联合化疗联合化疗III期临床研究期临床研究方案设计：开放、多中心随机对照临床研究方案设计：开放、多中心随机对照临床研究方案设计：开放、多中心随机对照临床研究方案设计：开放、多中心随机对照临床研究入选病例入选病例入选病例入选病例（n=469n=469）未用过蒽环类未用过蒽环类(AC)(AC)用过蒽环类用过蒽环类赫赛汀赫赛汀+ACn=143ACn=138赫赛汀赫赛汀+紫杉醇紫杉醇n=92紫杉醇紫杉醇n=96转移性乳腺癌转移性乳腺癌转移性乳腺癌转移性乳腺癌(MBC)(MBC)HER2HER2阳性阳性阳性阳性(IHC2+/3+)(IHC2+/3+)MBCMBC尚未化疗尚未化疗尚未化疗尚未化疗可测量病灶可测量病灶可测量病灶可测量病灶KPS60%KPS60%Slamon D et al.N Engl J Med 2001;344;78392Slamon D et al.N Engl J Med 2001;344;78392赫赛汀赫赛汀联合化疗疗效总结联合化疗疗效总结H+AC(n=143)AC(n=138)H+P(n=92)P(n=96)H+CT(n=235)CT(n=234)中位中位 TTP(months)All3+7.8*8.1*6.16.06.9*7.1*3.03.0 7.4*7.8*4.64.6有效率有效率(%)56*60424241*49171750*563231中位缓解时间（月）中位缓解时间（月）9.1*9.36.75.9 10.5*10.94.54.6 9.1*10.06.15.6中位中位 TTF(months)7.2*7.15.65.1 5.8*6.72.92.8 6.9*7.04.54.4生存期（月）生存期（月）26.8 31*21.42122.12518.41825.1*29*20.320*p0.05All:n=4693+:n=349H=赫赛汀赫赛汀 AC=蒽环类蒽环类 P=紫杉醇紫杉醇Slamon D et al.N Engl J Med 2001;344;78392Slamon D et al.N Engl J Med 2001;344;78392IHC3+乳腺癌患者总生存率乳腺癌患者总生存率1.00.80.60.40.2005 10 15 20 25 30 35 40 45 501825时间时间(月月)H+PP 40%H+CT CT p0.051.00.80.60.40.20202905 10 15 20 25 30 35 40 45 50时间时间(月月)生存概率生存概率45%生存概率生存概率Slamon D et al.N Engl J Med 2001;344;78392Slamon D et al.N Engl J Med 2001;344;78392赫赛汀赫赛汀中国注册临床中国注册临床Y目的评价赫赛汀在HER2 2+/3+转移性乳腺癌病人的疗效和安全性Y研究时间X开始时间2001年6月X结束时间2002年6月X获得IDP时间2002年9月赫赛汀赫赛汀中国注册临床疗效总结中国注册临床疗效总结肿瘤反应率肿瘤反应率参加中心参加中心总例数总例数CRPRPDSD总体有效率总体有效率 ITT(%)北京北京 307 医院医院701511/7医科院肿瘤医院医科院肿瘤医院301111/3上海肿瘤医院上海肿瘤医院603303/6天津肿瘤医院天津肿瘤医院1121533/11武汉同济医院武汉同济医院401301/4Total312717529.03 (9/31)赫赛汀赫赛汀 关键性的临床试验总结关键性的临床试验总结Y联合化疗联合化疗(泰素泰素 VS 泰素泰素+赫赛汀赫赛汀)X中位TTP3.0 7.1 月X有效率 17 49%X总生存率18 25 月Y赫赛汀赫赛汀单药单药 (二线二线/三线用药三线用药)X18%肿瘤反应率X中位生存期 16.4 月/反应持续时间 9 月Y赫赛汀赫赛汀单药单药(一线用药一线用药)X35%有效率X中位生存期 24.4 月/反应持续时间 16 月临床安全性临床安全性临床安全性临床安全性输液相关反应输液相关反应Y注射相关发热和寒颤发生率注射相关发热和寒颤发生率40%，多为轻到中度，多为轻到中度Y无常见化疗药物毒性反应如严重恶心、呕吐，也无脱发、无常见化疗药物毒性反应如严重恶心、呕吐，也无脱发、血液系统毒性血液系统毒性寒颤发热疼痛乏力恶心呕吐头痛首次注射后续注射不良事件发生率（%）所有不良反应事件所有不良反应事件所有不良事件所有不良事件(p 0.05)注注:注射相关反应在第二次及以后发生率注射相关反应在第二次及以后发生率5%寒颤寒颤发热发热关节痛关节痛失眠失眠腹泻腹泻咳嗽咳嗽心动过速心动过速意外受伤意外受伤H+P轻度轻度中度中度重度重度P患者患者(%)020406080100患者患者(%)020406080100H+PPSlamon D et al.N Engl J Med 2001;344;78392Slamon D et al.N Engl J Med 2001;344;78392心脏安全性心脏安全性心脏安全性心脏安全性联合研究联合研究 H0648g发生心衰患者人数发生心衰患者人数发生心衰的百分比发生心衰的百分比严重度分级严重度分级%I级级%II级级%III级级%IV级级%未评估未评估H+AC(n=143)38 27%63792AC(n=135)10 7%211.51.51H+P(n=91)11 12%43202P(n=95)1 1%00010赫赛汀赫赛汀安全性总结安全性总结Y心脏毒性目前赫赛汀不应联合蒽环类药物化疗Y严重输液相关反应赫赛汀不推荐用于因晚期肿瘤并发症所至静息时呼吸困难患者 提高总体生存率提高总体生存率提高总体生存率提高总体生存率 延缓疾病进展时间延缓疾病进展时间延缓疾病进展时间延缓疾病进展时间 延长无病生存期延长无病生存期延长无病生存期延长无病生存期 延长治疗失败时间延长治疗失败时间延长治疗失败时间延长治疗失败时间 赫赛汀赫赛汀的关键性临床总结的关键性临床总结赫赛汀赫赛汀 在中国批准的适应症在中国批准的适应症YY治疗治疗HER2HER2过度表达的转移性乳腺癌，作为单一过度表达的转移性乳腺癌，作为单一药物治疗已接受过一个或多个化疗方案的转移药物治疗已接受过一个或多个化疗方案的转移性乳腺癌性乳腺癌YY专利保护期至专利保护期至20162016年年 赫赛汀赫赛汀用法用法YY首剂首剂 4mg/kg4mg/kg，9090分钟内静脉滴注，观察分钟内静脉滴注，观察2 2小时小时YY维持剂量维持剂量 2mg/kg2mg/kg，每周一次，每周一次，3030分钟静脉滴注分钟静脉滴注YY疗程疗程用至疾病进展止用至疾病进展止赫赛汀赫赛汀 溶液的配置溶液的配置YY以针筒抽取以针筒抽取20ml20ml无菌注射用水注入冻晶粉末无菌注射用水注入冻晶粉末瓶中，轻摇使粉末均匀溶解即可，请勿剧烈瓶中，轻摇使粉末均匀溶解即可，请勿剧烈震荡。震荡。YY用赫赛汀用赫赛汀包装配送的无菌注射用水配置的溶包装配送的无菌注射用水配置的溶液在液在2-8 C2-8 C下可保存下可保存2828天，并可多次抽取。天，并可多次抽取。YY将配置好的溶液标示使用期限，配置成的溶将配置好的溶液标示使用期限，配置成的溶液浓度为液浓度为21mg/ml21mg/ml，共约，共约21ml21ml。YY按推荐剂量抽取所需量加入按推荐剂量抽取所需量加入250ml250ml生理盐水生理盐水用于静脉滴注。用于静脉滴注。赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀 的用量和包装的用量和包装的用量和包装的用量和包装所需溶液的体积所需溶液的体积所需溶液的体积所需溶液的体积=体重（体重（体重（体重（KgKg）剂量（剂量（剂量（剂量（4mg/Kg4mg/Kg负荷量或负荷量或负荷量或负荷量或2mg/Kg2mg/Kg维持量）维持量）维持量）维持量）2121（mg/mlmg/ml，配置好溶液的浓度），配置好溶液的浓度），配置好溶液的浓度），配置好溶液的浓度）赫赫赛赛汀汀440mg 冻冻干干粉粉20ml 无无菌菌注注射射用用水水 赫赛汀赫赛汀每周一次方案每周一次方案Continued71421283542495663Day0赫赛汀赫赛汀 2mg/kg1 week2mg/kg2mg/kg2mg/kg2mg/kg2mg/kg2mg/kg2mg/kg2mg/kg2mg/kg2mg/kg2mg/kg赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀 的用法用量的用法用量的用法用量的用法用量 赫赛汀赫赛汀叁周一次方案叁周一次方案8mg/kg 6mg/kg6mg/kg6mg/kg3 week赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀注射用曲妥珠单抗注射用曲妥珠单抗注射用曲妥珠单抗注射用曲妥珠单抗注射用曲妥珠单抗注射用曲妥珠单抗靶向靶向靶向靶向基因治疗基因治疗基因治疗基因治疗,提高患者生存提高患者生存提高患者生存提高患者生存!