药物性肝损伤诊治指南(摘录).pdf

药物性肝损伤诊治指南（药物性肝损伤诊治指南（20152015 年）摘录年）摘录中华医学会肝病学分会药物性肝病学组药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。我国目前报道的 DILI 发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者，其中急性 DILI 约占急性肝损伤住院比例的 20%；由于缺乏面向普通人群的大规模 DILI 流行病学数据，故尚不清楚 DILI 在人群中的确切发病率。已知全球有 1100 多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和 TCM-NM-HP-DS等。国内有报道相关药物涉及 TCM（23%）、抗感染药（17.6%）、抗肿瘤药（15%）、激素类药（14%）、心血管药物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制剂（4.7%）、镇静和神经精神药物（2.6%）等。国内报道较多的与肝损伤相关的 TCM-NM-HP-DS有何首乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。但由于组分复杂，很难确定究竟是哪些成分引起肝损伤。一、一、危险因素危险因素(一)宿主因素：包括遗传学因素和非遗传学因素。1.遗传学因素：药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性与 DILI 相关。不同种族的患者对 DILI 的易感性可能存在差异。2.非遗传学因素：（1）年龄：高龄可能是 DILI 的重要易感因素；（2）性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更高的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特点；（3）妊娠：妊娠期 DILI 常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU 可致孕妇暴发性肝炎，病死率高，FDA 已给予黑框警示；（4）基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生 DILI 的证据有限。但一旦发生，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加 ART 或抗结核药发生 DILI 的风险。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些 DILI 的易感因素，也是影响 HIV感染者 DILI 发病率和病死率的重要因素。自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI 的易感性，特别是使慢性 DILI 的发生风险增加。糖尿病是某些药物引起DILI 的易感因素。肿瘤及心脏病也是慢性 DILI 的可能危险因素。(二)药物因素药物相互作用是临床上 DILI 风险增加不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或 APAP（对乙酰氨基酚）等药物同时使用时，DILI 的发生率将增加。中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加 DILI 发生风险的重要因素。(三)环境因素过量饮酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及异烟肼等引起 DILI 的风险。二、二、发病机制发病机制DILI 发病机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果，迄今尚未充分阐明。通常可概括为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用。药物的直接肝毒性是指摄入体内的药物和/或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂量依赖性，通常可预测，也称固有型 DILI。三、三、DILIDILI 的临床分型和表现的临床分型和表现(一)DILI 的临床分型1.固有型和特异质型:基于发病机制分型。固有型DILI 具有可预测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显著。特异质型（IDILI）具有不可预测性，现临床上较为常见，个体差异显著，与药物剂量常无相关性，动物实验难以复制，临床表现多样化。特异质型分为免疫特异质性和遗传特异质性。免疫特异质性 DILI 有两种表现：超敏性，起病较快（用药后1-6 周），临床表现为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等，再次用药可快速导致肝损伤；药物诱发的自身免疫性损伤，发生缓慢，体内可能出现多种自身抗体，可表现为AIH 或类似原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多无发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等表现。遗传特异质性 DILI 通常无免疫反应特征，起病缓慢（最晚可达 1 年左右），再次用药未必快速导致肝损伤。2.急性 DILI 和慢性 DILI：基于病程分型。慢性 DILI 定义：DILI 发生 6 个月后，血清 ALT、AST、ALP 及 TBil 仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。临床上，急性 DILI 占绝大多数，其中 6%-20%可发展为慢性。胆汁淤积型 DILI 相对易于进展为慢性。3.肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型：基于受损靶细胞类型分类。（1）肝细胞损伤型：ALT3 ULN，且 R5；（2）胆汁淤积型：ALP2ULN，且R2；（3）混合型：ALT3 ULN，ALP2 ULN，且2R5。若 ALT和 ALP 达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”。R（ALT 实测值/ALT ULN）/（ALP 实测值/ALP ULN）。在病程中的不同时机计算R 值，有助于更准确地判断 DILI 的临床类型及其演变。肝血管损伤型DILI 相对少见，发病机制尚不清楚，靶细胞可为肝窦、肝小静脉和肝静脉主干及门静脉等的内皮细胞，临床类型包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）、紫癜性肝病（PH）、巴德-基亚里综合征（BCS）、可引起特发性门静脉高压症（IPH）的肝汇管区硬化和门静脉栓塞、肝脏结节性再生性增生（NRH）等。(二)DILI 的临床表现急性 DILI 的临床表现通常无特异性。潜伏期差异很大，可短至 1 至数日、长达数月。多数患者可无明显症状，仅有血清 ALT、AST 及 ALP、GGT 等肝脏生化指标不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。慢性 DILI 可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH样 DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征等。少数患者还可出现SOS/VOD 及肝脏肿瘤等。SOS/VOD 可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。四、四、实验室、影像和病理检查实验室、影像和病理检查(一)实验室检查过敏特异质患者可能会出现嗜酸性粒细胞增高（5%）。血清 ALT、ALP、GGT 和 TBil 等改变是目前判断是否有肝损伤和诊断 DILI 的主要实验室指标。血清 ALT的上升较 AST 对诊断 DILI 意义可能更大，其敏感性较高，而特异性相对较低，一些急性DILI 患者 ALT可高达正常值上限 100 倍以上，但也应注意某些 DILI 未必出现血清 ALT显著上升。对于ALP 升高，应除外生长发育期儿童和骨病患者的非肝源性 ALP 升高。血清 GGT 对胆汁淤积型/混合型 DILI的诊断灵敏性和特异性可能不低于 ALP。血清 TBil 升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝损伤较重。其中，血清白蛋白水平下降需除外肾病和营养不良等病因，凝血功能下降需除外血液系统疾病等病因。通常以凝血酶原时间国际标准化比率（INR）1.5 判断为凝血功能下降，也可参考凝血酶原活动度（PTA）等指标加以判断。(二)影像检查急性 DILI 患者，肝脏超声多无明显改变或仅有轻度肿大。药物性ALF 患者可出现肝脏体积缩小。少数慢性DILI 患者可有肝硬化、脾脏肿大和门静脉内径扩大等影像学表现，肝内外胆道通常无明显扩张。(三)病理组织学检查经临床和实验室检查仍不能确诊 DILI 或需进行鉴别诊断时，行肝活检病理组织学检查有助于进一步明确诊断和评估病损程度。五、五、诊断诊断DILI 的诊断仍属排他性诊断。首先要确认存在肝损伤，其次排除其他肝病，应结合用药史、临床特征和肝脏生化学指标动态改变的特点、药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进行综合分析，再通过因果关系评估（RUCAM，表 1）来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。诊断流程（图 1）。RUCAM 量表仍是当前设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的 DILI 诊断工具。RUCAM 根据评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为 5 级。极可能（Highly probable）：8 分；很可能（Probable）：6-8 分；可能（Possible）：3-5 分；不太可能（Unlikely）：1-2 分；可排除（Excluded）：0分。目前国际上通常将急性 DILI 的严重程度分为 1-5 级。完整的 DILI 诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM 评分结果、严重程度分级。有基础肝病背景或存在多种肝损伤病因的患者，应用具有潜在肝毒性的药物时应注意更密切的监测。诊断 DILI 时应十分慎重，需排除原有肝病的发作和加重，仔细甄别肝损伤的最可能原因，以便正确治疗。六、六、DILIDILI 的治疗的治疗DILI 的基本治疗原则是：（1）及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；（2）应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；（3）根据DILI 的临床类型选用适当的药物治疗；（4）ALF/SALF 等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。目前无证据显示 2 种或以上抗炎保肝药物对 DILI 有更好的疗效，因此尚不推荐 2 种或以上抗炎保肝药物联用。在抗结核治疗等 DILI 发生风险相对高的治疗中，目前也无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少 DILI 的发生，但应在用药期间，特别是用药的前 3 个月加强生化检测，及时发现肝损并给予合理的治疗。(一)停药DILI 的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物，对固有型 DILI可停药或减少剂量。美国 FDA 于 2013 年制定了药物临床试验中出现 DILI 的停药原则。出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物：（1）血清 ALT 或 AST8 ULN；（2）ALT或 AST5 ULN，持续 2 周；（3）ALT或 AST3 ULN，且TBil2 ULN 或 INR1.5；（4）ALT或 AST3 ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（5）。上述原则适用对象为药物临床试验受试者，且有待前瞻性系统评估，因此在临床实践中仅供参考。(二)药物治疗对成人药物性 ALF 和 SALF 早期，建议尽早选用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。视病情可按 50-150mg/(kgd)给药，疗程至少3d。对于儿童药物性 ALF/SALF，暂不推荐应用 NAC。糖皮质激素应用于 DILI 的治疗应十分谨慎，需严格掌握适应证，充分权衡治疗获益和可能的风险。宜用于治疗免疫机制介导的DILI。伴有自身免疫特征的 AIH 样 DILI（AL-DILI）多对糖皮质激素治疗应答良好，且在停用糖皮质激素后不易复发。异甘草酸镁可用于治疗 ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI。轻-中度肝细胞损伤型和混合型 DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂（甘草酸二铵肠溶胶囊或复方甘草酸苷等）；炎症较轻者，可试用水飞蓟素；胆汁淤积型 DILI 可选用熊去氧胆酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高级别的循证医学证据支持。(三)肝移植对出现肝性脑病和严重凝血功能障碍的 ALF/SALF，以及失代偿性肝硬化，可考虑肝移植。七、七、DILIDILI 的预后的预后急性 DILI 患者大多预后良好。慢性 DILI 的预后总体上好于组织学类型相似的非药物性慢性肝损伤。胆汁淤积型 DILI 一般在停药 3 个月-3 年恢复；少数患者病情迁延，最终可出现严重的胆管消失及胆汁淤积性肝硬化，预后不良。药物性 ALF/SALF 病死率高。八、八、DILIDILI 的风险管理的风险管理目前已有多种方法用于 DILI 的风险管理，主要包括：（1）对药物肝毒性在说明书中给予黑框警示、警告和预防措施。（2）上市后严密监测药物不良反应，在监测和评价过程中充分引入药物警戒理念。我国现已建成拥有 34 个省级药品不良反应监测中心、20万基层用户和超过660万份个案报告的国家ADR监测系统，ADR 个案报告可通过基层单位自发上报，为其及时发现和快速应对提供了良好的技术和制度保障。（3）遵循临床指南合理用药。控制药物处方量，避免滥用药物。（4）用药期间定期进行肝脏生化学检测。（5）加强用药知情同意管理，促使患者对 DILI 保持警觉。表 1RUCAM 简化评分标准图 1 药物性肝损伤（DILI）诊断流程图