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幽门螺杆菌的发现过程幽门螺杆菌的发现过程 20052005年年1010月月3 3日日，诺诺贝贝尔尔奖奖评评审审委委员员会会宣宣布布，将将该该年年的的诺诺贝贝尔尔生生理理和和医医学学奖奖颁颁发发给给澳澳大大利利亚亚科科学学家家巴巴里里 马马歇歇尔尔（Barry Barry J.J.MarshallMarshall）和和罗罗宾宾 沃沃伦伦（J.J.Robin Robin WarrenWarren），以以表表彰彰他他们们“发现了幽门螺杆菌以及这种细菌在胃炎和胃溃疡等疾病中扮演的角色（The Bacterium Helicobacter pylori and Its Role in Gastritis and Peptic Ulcer Disease）。”这这是是一一个个似似乎乎颇颇令令人人感感到到“失失望望”的的获获奖奖：因因为为与与之之前前多多年年“曲曲高高和和寡寡”的的获获奖奖成成果果相相比比，今今年年的的获获奖奖成成果果显显得得有有点点平平淡淡。但但是是幽幽门门螺螺杆杆菌菌的的发发现现，实实实实在在在在地地开开创创了了人人类类对对胃胃溃疡等疾病的有效治疗方法，提高了人类的健康水平。溃疡等疾病的有效治疗方法，提高了人类的健康水平。但但是是，在在二二十十世世纪纪八八十十年年代代以以前前，正正统统医医学学界界认认为为，胃胃溃溃疡疡是是由由于于长长期期食食用用辛辛辣辣食食物物、饮饮食食不不规规律律以以及及工工作作压压力力等等原原因因造造成成的的。其其实实，早早在在二二十十世世纪纪初初，很很多多研研究究者者都都在在活活体体组组织织样样本本中中就就发发现现了了螺螺旋旋状状的的微微生生物物，并并在在19661966年年出出版版的的著著名名“生生理理学学手手册册”中中刊刊登登了了带带有有幽幽门门螺螺杆杆菌菌的的组组织织切切片片的的照照片片。但但是是，始始终终没没有有引引起起人人们们的的重重视视，人人们们一一直直将将依依多多的的发发现现当当作作一一个个特特例例，因因为为，主主流流医医学学界界认认为为，在在胃这样的极度酸性的环境中是不可能有微生物存在的。胃这样的极度酸性的环境中是不可能有微生物存在的。WarrenWarren把把自自己己的的发发现现拿拿给给同同事事们们看看，但但同同事事们们都都说说看看不不到到！他他就就在在医医院院宣宣传传他他的的观观点点，并并且且在在医医院院内内部部刊刊物物发发表表了了文文章章，认认为为胃胃炎炎和和溃溃疡疡病病与与螺螺旋旋菌菌感感染染有有关关。据据说说当当时时被被许许多多同同事事嘲嘲笑笑，大大家家都都觉觉得得他他是是在在胡胡说说八八道道，医医学学界界更是对此不屑一顾。更是对此不屑一顾。19811981年，年，MarshallMarshall的到来，开始了两人的合作！的到来，开始了两人的合作！19821982年年,马马歇歇尔尔成成功功地地从从数数份份活活检检样样本本中中培培养养出出幽幽门门螺螺杆杆菌菌。当当两两人人提提出出幽幽门门螺螺杆杆菌菌感感染染导导致致胃胃炎炎，并并进进一一步步引引起起溃溃疡疡时时，医学界仍然是一片反对，而且这种反对态度持续多年。医学界仍然是一片反对，而且这种反对态度持续多年。19831983年年马马歇歇尔尔写写论论文文投投给给某某杂杂志志，但但遭遭到到编编辑辑部部的的拒拒绝绝：“我我们需要们需要5656篇文章，而你是第篇文章，而你是第6767篇。篇。19841984年年7 7月月，马马歇歇尔尔决决定定用用自自己己的的胃胃做做实实验验，他他把把6060毫毫升升的的幽幽门门螺螺杆杆菌菌培培养养液液喝喝了了下下去去！1414天天后后，马马歇歇尔尔出出现现了了明明显显的的恶恶心、呕吐症状，心、呕吐症状，1010天后的胃镜检查发现他确实患了胃炎。天后的胃镜检查发现他确实患了胃炎。“尝起来，就像坏掉的鸡肉。”（2006.3.21在上海交大的报告）“这意味着我的论文属于其中水平最烂的20。”（2006.3.27在浙大的报告）19841984年年，两两人人合合著著的的正正式式论论文文在在柳柳叶叶刀刀杂杂志志发发表表，标志着这一研究成果终于得到主流学界的承认。标志着这一研究成果终于得到主流学界的承认。幽门螺杆菌的致病机制幽门螺杆菌的致病机制幽门螺杆菌的致病机制幽门螺杆菌的致病机制1.基因学说基因学说 HPHP基基因因多多态态性性是是造造成成HPHP感感染染后后不不同同临临床床结结局局主主要要的的原原因因，现现在在认认为为与与空空泡泡毒毒素素A A（VacAVacA）基基因因和和细细胞胞毒毒相相关关基基因因（CagACagA）及其基因表达的蛋白质与致病有关。）及其基因表达的蛋白质与致病有关。VacAVacA和和CagACagA蛋蛋白白是是HPHP毒毒素素的的主主要要标标志志。部部分分革革兰兰阴阴性性和和阳阳性性致致病病菌菌的的染染色色体体上上毒毒力力因因子子基基因因的的特特殊殊区区域域称称为为“致致病病岛岛（pathogenicity pathogenicity islandisland）”。CagACagA致致病病岛岛是是HPHP的的主主要要毒毒力力因因子子。CagACagA基基因因序序列列的的拓拓展展研研究究发发现现，CagACagA是是CagCag致致病病岛岛中中基基因因之之一一，CagE是诱导胃上皮细胞产生白介素8（IL-8）的主要基因，IL 是诱发胃黏膜炎症的主要细胞因子。2.漏项学说（Leak Roof Hypothesis）“尿尿素素-尿尿素素酶酶-氨氨系系统统”被被认认为为是是HPHP感感染染致致胃胃黏黏膜膜损损伤伤的的一一种种病病理理生生理理机机制制。HPHP产产生生的的尿尿素素酶酶、过过氧氧化化物物酶酶、脂脂酶酶等等及及其其产产物物氨氨、羟羟氨氨以以及及细细胞胞毒毒素素等等，可可损损伤伤胃胃黏黏膜膜，主主要要损损伤伤胃胃窦窦部部黏黏膜膜，受受损损伤伤的的细细胞胞表表面面pHpH升升高高，从从而而阻阻滞滞氢氢离离子子由由黏黏膜膜向向胃胃腔腔内内分分泌泌，并并促促使使氢氢离离子子逆逆向向扩扩散散，进进一一步步破坏了胃黏膜屏障。破坏了胃黏膜屏障。3.促胃液素联系学说（Gastrin Link Hypothesis）研研究究发发现现HPHP阳阳性性的的慢慢性性胃胃炎炎及及十十二二指指肠肠溃溃疡疡患患者者的的血血清清促促胃胃液液素素水水平平较较HPHP阴阴性性的的患患者者高高，清清除除HPHP可可使使其其血血清清促促胃胃液液素素下下降降，认认为为“氨氨-促促胃胃液液素素-酸酸系系统统”是是HPHP使使胃胃内内促促胃胃液液素素-酸酸正正常常负负反反馈馈机机制制失失衡衡，从从而而造造成成胃胃黏黏膜膜损损伤伤及及十十二二指指溃溃疡疡形形成成的的原原因因。但但HPHP致致高高促促胃胃液液素素血血症症及及胃胃肠肠黏黏膜膜损损伤伤的的确确切切机机制制尚尚不不十十分分清清楚楚。促促胃胃液液素素、生生长长抑抑素素分分别别是是由由胃胃窦窦部部G G细细胞胞及及D D细细胞胞分分泌泌的的一一对对相相互互拮拮抗抗激激素素它它们们共共同同调调节节胃胃酸酸、胃胃蛋蛋白白酶酶的的分分泌泌。在在胃胃、十十二二指肠溃疡发病中具有重要作用。指肠溃疡发病中具有重要作用。4.免疫学说 作作为为一一种种长长期期定定植植于于人人体体胃胃黏黏膜膜表表面面的的细细菌菌。HPHP可可通通过过多多种种细细菌菌的的黏黏附附、毒毒力力因因子子对对黏黏膜膜细细胞胞的的直直接接损损伤伤，以以及及机机体体对对细细菌菌的的免免疫疫反反应应而而导导致致的的免免疫疫和和（或或）炎炎症症性性组组织织损损伤伤等等机机制制而而引引起起消消化化性性溃溃疡疡、慢慢性性胃胃炎炎、胃胃癌癌、胃胃MALTMALT淋淋巴巴瘤瘤的的发发生生。HPHP感感染染后后，宿宿主主的的免免疫疫应应答答反反应应在在胃胃黏黏膜膜炎炎症症和和损损害害方方面面也也起起着着一一定定的的作作用用。局局部部的的细细胞胞免免疫疫和和体体液液免免疫疫反反应应，激激活活T T细细胞胞、巨巨噬噬细细胞胞和和补补体体反反应应，使使中中性性粒粒细细胞胞和和单单核核细细胞胞释释放放出出IL-2IL-2，IL-6IL-6，TNF-TNF-以以及及激激活活氧氧自自由由基基和和一氧化氮的释放，导致炎症和细胞损伤。一氧化氮的释放，导致炎症和细胞损伤。体会：体会：1、不要低估小的、基础的实验，兢兢业业做好自己的工作，就是最大的功德；“不积硅步，无以致千里不积硅步，无以致千里”；“没有小实验，只有小问题没有小实验，只有小问题”；“360 “360行，行行出状元行，行行出状元”。2、突破传统；“所有进步都意味着与社会的战争所有进步都意味着与社会的战争”；“自信心是创新的重要条件自信心是创新的重要条件”；“态度决定一切：有态度决定一切：有责任心的人才能完成突破责任心的人才能完成突破”。3、科学研究需要牺牲精神，但不是指拿自己的身体做实验。Let Let me me clarify clarify here,here,while while it it is is true true that that MacFarlane Burnet injected injected himself himself with with the the rabbit rabbit myxoma myxoma virus,virus,and and I I did did actually actually infect infect myself myself with with Helicobacter Helicobacter pyloripylori,I I dont dont suggest suggest to to other other aspiring aspiring Aussie Aussie scientists scientists that that this this process process will will guarantee guarantee a a Nobel Nobel Prize.Prize.But But to to young young people people listening listening tonight tonight I I would would say,say,find find passion passion in in your your work work whatever whatever it it is.is.If,If,like like me,me,you you are are working working in in the the area area of of science,science,I I can can promise promise you you that it can be the most exciting and rewarding of careers.that it can be the most exciting and rewarding of careers.科科学学研研究究中中最最大大的的牺牺牲牲精精神神，是是敢敢于于冒冒着着终终身身一一事事无无成成的的危危险险，做做一一些些旁旁人人不不愿愿意意做做的的事事情情。自自然然界界中中有有很很多多人人类类未未知知的的领领域域，需需要要开开拓拓者者。我我们们即即使使不不能能开开创创一一片片新新的的天天地地，也也希希望望自自己己能能够够成成为为一一个个指指示示牌牌，告告诉诉后后来来者者：此此路路不通。不通。结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！28
