人卫版药理学第8版-43-人工合成抗菌药演示教学.ppt

人卫版药理学第人卫版药理学第8 8版版-43-43-人工合成抗菌药人工合成抗菌药人工合成抗菌药人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugsl喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药(quinolones)quinolones)l磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药(sulfonamides)sulfonamides)l其他合成类抗菌药其他合成类抗菌药(others)(others)u甲氧苄啶（甲氧苄啶（trimethoprimtrimethoprim）u硝基呋喃类（硝基呋喃类（nitrofuransnitrofurans）u硝基咪唑类（硝基咪唑类（nitronidazolesnitronidazoles）学习要求学习要求1掌握喹诺酮类药物抗菌作用、作用机制、临床掌握喹诺酮类药物抗菌作用、作用机制、临床应用和不良反应；掌握磺胺类的抗菌作用、作应用和不良反应；掌握磺胺类的抗菌作用、作用机制、应用、主要不良反应及其防治；掌握用机制、应用、主要不良反应及其防治；掌握甲硝唑的应用；甲硝唑的应用；2熟悉熟悉TMP抗菌机理及与磺胺药合用的根据和意抗菌机理及与磺胺药合用的根据和意义；义；3了解呋喃坦啶和呋喃唑酮的作用特点及应用。了解呋喃坦啶和呋喃唑酮的作用特点及应用。第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药quinolonesquinolonesThe fluoroquinolone market is heavily dominated by ciprofloxacin and levofloxacin,which together command 65%($3.3 billion)of global sales.The broad spectrum of pathogen activity exhibited by these compounds,alongside their wide range of available formulations,creates significant challenges for companies looking to introduce novel products.HistoryThe evolution of quinolones actually emanated from the discovery of nalidixic acid in 1962 as a by-product of antimalarial research,the first representative of the quinolones which was found effective against some Gram-negative Gram(-).Nalidixic acid became the lead compound for medicinal chemists for structural modifications to get many newer fluoroquinolones in order to get rid of its three major shortcomings i)narrow spectrum covering Gram(-)organisms only(ii)Achieves inadequate tissue levels for systematic infections and(iii)Bacterial resistance development.一、概述一、概述l喹诺酮类抗菌药含有喹诺酮类抗菌药含有4-4-喹诺酮喹诺酮母核、人工合成。母核、人工合成。l优点：优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性交叉抗药性 等。等。l已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类氟喹诺酮类）。【发展概况与分代发展概况与分代】分代分代 代表药代表药 第一代第一代(1962-1969)(1962-1969)萘啶酸萘啶酸(nalidixic acid)(nalidixic acid)第二代第二代(1969-1979)(1969-1979)吡哌酸吡哌酸(pipemidic acid,PPA(pipemidic acid,PPA）第三代第三代(1980-1996)(1980-1996)诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin)(norfloxacin)(氟喹诺酮类氟喹诺酮类)第四代第四代(1997-)(1997-)莫西沙星莫西沙星(moxifloxacin)(moxifloxacin)(新型氟喹诺酮类新型氟喹诺酮类)【各代喹诺酮类的主要特点各代喹诺酮类的主要特点】分代分代 抗菌特点抗菌特点 感染适应症感染适应症 血浓血浓 活性活性 抗菌谱抗菌谱 耐药性耐药性 毒性毒性第第1 1代代 窄窄(G(G-;对铜绿无对铜绿无)+泌尿系泌尿系第第2 2代代 扩大扩大(G(G-,铜绿铜绿,部分部分G G+)+泌尿泌尿,肠道肠道第第3 3代代 广谱广谱 +各种敏感菌各种敏感菌 (G (G-,G,G+,衣衣,支支,军军,分枝分枝)第第4 4代代 广谱广谱 +各种敏感菌各种敏感菌 (G (G-,G G+,衣衣,支支,军军,厌氧厌氧)各代喹诺酮类药物的主要特性各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势发展趋势 分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G(G-,除铜绿除铜绿)第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G(G-,铜绿铜绿,部分部分G G+)第第3 3代代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G(G-,G,G+,支支,衣衣,军军,分枝分枝,部分厌氧菌部分厌氧菌)第第4 4代代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G(G-,G,G+,支支,衣衣,军军,分枝分枝,厌氧菌厌氧菌)药动学特性包括：药动学特性包括：口服口服F F，药物血浓和组织中浓度，药物血浓和组织中浓度，t t1/21/2X XN NR ROCOOH1 12 23 34 45 56 67 78 8【构效关系构效关系】l基本结构基本结构:4-:4-喹诺酮喹诺酮l3-3-羧基和羧基和4-4-酮基是活性所必需酮基是活性所必需l在在C C6 6、N N1 1、C C7 7、C C8 8引入不同的基团引入不同的基团 改变抗菌谱、改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNSCNS毒性毒性形成各形成各具特点的喹诺酮类药物。具特点的喹诺酮类药物。【构效关系构效关系】lC C6 6引入氟；引入氟；lN N1 1引入环丙基；引入环丙基；lC C7 7引入哌嗪环；引入哌嗪环；lC C7 7引入甲基哌嗪环；引入甲基哌嗪环；lC C7 7引入甲基哌嗪环引入甲基哌嗪环 +C +C8 8引入氟；引入氟；lC C8 8引入氯或氟；引入氯或氟；l甲氧基取代甲氧基取代C C8 8氟或氯氟或氯XNOCOOH12345678F环丙基环丙基哌嗪环哌嗪环F甲氧基甲氧基 甲基甲基哌嗪环哌嗪环【构效关系构效关系】lC C6 6引入氟引入氟抗菌活性抗菌活性 5-100 5-100倍倍,与与gyrasegyrase的的 亲和性亲和性2-172-17倍，倍，如全部氟喹诺酮类。如全部氟喹诺酮类。lN N1 1引入环丙基引入环丙基抗菌活性抗菌活性，对衣原体、支原体作用对衣原体、支原体作用,如环丙沙星如环丙沙星 等。等。lC C7 7引入哌嗪环引入哌嗪环抗铜绿、金葡抗铜绿、金葡,如诺氟如诺氟,环丙环丙【构效关系构效关系】lC C7 7引入甲基哌嗪环引入甲基哌嗪环口服口服F F,穿透力穿透力,如氧氟、左氧氟如氧氟、左氧氟。lC C7 7引入甲基哌嗪环引入甲基哌嗪环 +C C8 8引入氟引入氟 脂溶性、口服脂溶性、口服F F、t t1/21/2、抗菌谱及抗菌活性、抗菌谱及抗菌活性，如洛美，如洛美-、氟罗、氟罗-。lC C8 8引入氯或氟引入氯或氟抗菌活性、光敏反应抗菌活性、光敏反应,如洛美沙星如洛美沙星l甲氧基取代甲氧基取代C C8 8的氟或氯的氟或氯光敏反应光敏反应,如莫西如莫西沙星。沙星。【Mechanism of Action】important1.1.主要机制：主要机制：通过抑制细菌通过抑制细菌DNADNA回旋酶回旋酶(G(G-菌）菌）和拓扑异构酶和拓扑异构酶(G(G+菌）菌）,干扰细菌干扰细菌DNADNA复制，复制，杀灭细菌。杀灭细菌。（1 1）DNADNA回旋酶回旋酶(gyrase)(gyrase)（2 2）拓扑异构酶拓扑异构酶(topoisomerase)IV(topoisomerase)IV 【Mechanism of Action】important2.2.其他可能机制其他可能机制:（1 1）抑制细菌）抑制细菌RNARNA及蛋白质合成；及蛋白质合成；（2 2）诱导菌体）诱导菌体DNADNA错误复制；错误复制；（3 3）抗菌后效应（）抗菌后效应（PAEPAE）。）。（4 4）新近研究发现：新近研究发现：新型氟喹诺酮类可能同时作用于新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrAgyrA和和gyrBgyrBDNA回旋酶的作用回旋酶的作用lDNADNA复制、转录、重组与修复均要求复制、转录、重组与修复均要求DNADNA为负超螺旋状为负超螺旋状l但在但在DNADNA复制和转录时复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋负超螺旋结构必须先解旋，导，导致致正超螺旋状正超螺旋状DNADNA形成。形成。DNADNA回旋酶的功能回旋酶的功能在于在于使正超使正超螺旋状螺旋状DNADNA恢复负超螺旋结构。恢复负超螺旋结构。l细菌细菌DNADNA回旋酶为四聚体回旋酶为四聚体(A(A2 2B B2 2)，作用于正超螺旋，作用于正超螺旋DNADNA：A A亚基亚基切断后侧双链切断后侧双链(开口活性开口活性,nicking activity)B B亚基亚基介导介导ATPATP水解供能、前侧双链后移水解供能、前侧双链后移 A A亚基亚基封闭切口封闭切口(封口活性封口活性,closing activity)l最终使正超螺旋变为负超螺旋。最终使正超螺旋变为负超螺旋。DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点回旋酶与喹诺酮类作用靶点DNA回旋酶回旋酶切断后侧双链切断后侧双链在前侧封闭切口在前侧封闭切口Quinolones Quinolones()()正超螺旋正超螺旋DNADNA负超螺旋负超螺旋DNADNAp喹诺酮类抑制喹诺酮类抑制 DNA DNA 回旋酶回旋酶切口活性切口活性与与封口活性封口活性。疑问疑问喹诺酮类药物能否影响人体喹诺酮类药物能否影响人体DNADNA复制？复制？p哺乳动物真核细胞中不含哺乳动物真核细胞中不含DNADNA回旋酶，而含有回旋酶，而含有概念及机制上相似的概念及机制上相似的拓扑异构酶拓扑异构酶，喹诺酮类，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。菌的选择性高，而对人体的不良反应少。拓扑异构酶拓扑异构酶的作用机制的作用机制l拓扑异构酶拓扑异构酶(topoisomease)topoisomease)(四聚体四聚体C C2 2E E2 2)为解链为解链酶，可在酶，可在 DNA 复制时将环连的子代复制时将环连的子代DNADNA解环连解环连拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV解环连解环连喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV解环连解环连Quinolones Quinolones p喹诺酮类喹诺酮类抑制抑制拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV的解环连的解环连活性活性阻碍细菌阻碍细菌DNA复制复制细菌死亡。细菌死亡。()【Resistance】特特 点：点：本类之间有交叉耐药性。本类之间有交叉耐药性。耐药菌耐药菌:金葡菌，肠球菌，大肠，铜绿假。金葡菌，肠球菌，大肠，铜绿假。机机 制制:1.1.gyrAgyrA基因突变或拓扑异构酶变异；基因突变或拓扑异构酶变异；2.2.外膜通透性降低；如外膜通透性降低；如OmpFOmpF缺失。缺失。3.3.外排体系增强（外排泵）外排体系增强（外排泵）。研究进展：研究进展：DNADNA回旋酶抑制剂回旋酶抑制剂2-Pyridone2-Pyridone；外排泵抑制剂外排泵抑制剂 MC-207110 MC-207110。二、常用氟喹诺酮类药物二、常用氟喹诺酮类药物诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin)norfloxacin)环丙沙星环丙沙星(ciprofloxacin)ciprofloxacin)氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin)ofloxacin)左氧氟沙星左氧氟沙星(levofloxacin)levofloxacin)洛美沙星洛美沙星(lomefloxacin)lomefloxacin)氟罗沙星氟罗沙星(fleroxacin)fleroxacin)司氟沙星司氟沙星(sparfloxacin)sparfloxacin)培氟沙星培氟沙星(pefloxacin)pefloxacin)依诺沙星依诺沙星(enoxacin)enoxacin)莫西沙星莫西沙星(moxifloxacin)moxifloxacin)吉米沙星吉米沙星(gemifloxacin)gemifloxacin)加替沙星（加替沙星（gatifloxacingatifloxacin）（后三种为第四代）（后三种为第四代）三、氟喹诺酮类的共性三、氟喹诺酮类的共性体内过程体内过程抗菌作用抗菌作用临床应用临床应用不良反应不良反应用药注意用药注意【Pharmacokinetics】1.吸收：吸收：PO吸收良好，但可螯合多价阳离子如吸收良好，但可螯合多价阳离子如 Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等等 使生物利用度使生物利用度。2.分布：分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织浓度肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织浓度血浓血浓 脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度血浓。血浓。3.代谢与排泄：代谢与排泄：培氟培氟-主要肝代谢、胆汁排泄；主要肝代谢、胆汁排泄；氧氟、左氧氟、洛美氧氟、左氧氟、洛美70%原形肾排；原形肾排；其他药物肝肾清除均很重要。其他药物肝肾清除均很重要。【Antibacterial Action】important抗菌性质：抗菌性质：广谱杀菌广谱杀菌抗抗 菌菌 谱：谱：对对需氧的需氧的G-菌菌(包括铜绿假包括铜绿假)有强大杀灭作用；有强大杀灭作用；对对大多数大多数G+菌菌(包括金葡菌和产酶金葡包括金葡菌和产酶金葡)作用良好作用良好对对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用（第有作用（第4代抗厌氧菌作用代抗厌氧菌作用最强最强）。）。【Clinical Uses】important1、泌尿生殖道感染、泌尿生殖道感染:（1）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、前列腺炎等前列腺炎等 均有效；均有效；（2）淋病：）淋病：首选首选环丙环丙-、氧氟、氧氟-、内酰胺类内酰胺类（3）铜绿假单胞菌性尿道炎：）铜绿假单胞菌性尿道炎：首选首选环丙沙星环丙沙星 【Clinical Uses】important2、呼吸系统感染：、呼吸系统感染：(1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染:首选首选左氧氟左氧氟-、莫西沙星，或、莫西沙星，或+万古霉素；万古霉素；(2)支原体、衣原体、军团菌感染：支原体、衣原体、军团菌感染：左氧氟沙星、莫西沙星左氧氟沙星、莫西沙星 替代大环内酯类。替代大环内酯类。(3)结核病和非典型分枝杆菌感染：结核病和非典型分枝杆菌感染：环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。【Clinical Uses】important3、肠道感染及伤寒：、肠道感染及伤寒：菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：首选首选 伤寒、副伤寒：伤寒、副伤寒：首选首选氟喹诺酮类氟喹诺酮类/头孢曲松头孢曲松4、流脑鼻咽部带菌者、流脑鼻咽部带菌者 的的 根除治疗。根除治疗。5、除、除诺氟沙星诺氟沙星外，均可用于：外，均可用于：铜绿所致骨与关节感铜绿所致骨与关节感染、染、G-杆所致皮肤及软组织感染、化脑、克雷伯杆所致皮肤及软组织感染、化脑、克雷伯菌属、肠菌属、沙雷菌属引起的败血症。菌属、肠菌属、沙雷菌属引起的败血症。【Adverse Reaction】important1 1、胃肠反应：、胃肠反应：环丙、氧氟、培氟环丙、氧氟、培氟-易引起。易引起。2 2、中枢神经系统毒性、中枢神经系统毒性:兴奋兴奋。表现头痛、失眠、重。表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病有精神病/癫痫病史、与茶碱类癫痫病史、与茶碱类/NSAIDNSAID合用合用 机制：机制：Quinolones抑制抑制GABAGABA与受体结合。与受体结合。Quinolones抑制抑制茶碱类茶碱类代谢。代谢。NSAID使使Quinolones对对GABA抑制增强抑制增强【Adverse Reaction】important3、皮肤反应及光敏反应：、皮肤反应及光敏反应：28%(司氟、氟罗、司氟、氟罗、洛美洛美 最多见；最多见；莫西莫西-无，无，左氧氟左氧氟-极低极低)。表现：表现：皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休克。糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休克。机制机制：（1）过敏反应；过敏反应；（2）光敏性与产生光敏性与产生1O2有关。有关。【Adverse Reaction】4.心脏毒性：心脏毒性：喹诺酮类药物的心脏毒性主要表现喹诺酮类药物的心脏毒性主要表现为心律紊乱和为心律紊乱和QT间期延长。间期延长。其发生频率随药物品种不同而异，司帕沙星和格其发生频率随药物品种不同而异，司帕沙星和格帕沙星对心脏毒性大于其他同类药物帕沙星对心脏毒性大于其他同类药物,并有剂量依并有剂量依赖性。赖性。喹诺酮类药物引起心脏毒性的机制尚不清楚。喹诺酮类药物引起心脏毒性的机制尚不清楚。新药的心脏毒性在临床前均进行严格的研究。新药的心脏毒性在临床前均进行严格的研究。【Adverse Reaction】important5、软骨损害：、软骨损害：（1）幼龄动物负重关节软骨损害。）幼龄动物负重关节软骨损害。（2）儿童用药后出现关节肿痛。）儿童用药后出现关节肿痛。（培氟、氟罗（培氟、氟罗-多见；多见；诺氟、环丙诺氟、环丙-无）无）；6、跟腱炎、肝肾功异常、跟腱炎、肝肾功异常全球近全球近2020年撤出市场的喹诺酮类药物年撤出市场的喹诺酮类药物 药物药物 上市时间上市时间 上市国家上市国家 撤市原因撤市原因替马沙星替马沙星 1992 1992 美国美国 溶血性贫血、溶血性贫血、低血糖、肾衰低血糖、肾衰格帕沙星格帕沙星 1997 1997 德国德国 Q-TQ-T间期延长间期延长曲伐沙星曲伐沙星 1998 1998 美国美国 肝脏毒性肝脏毒性阿拉沙星阿拉沙星 1998 1998 美国美国 肝脏毒性肝脏毒性加替沙星加替沙星 1999 1999 美国美国 血糖紊乱血糖紊乱【Caution】important1.不宜常规用于孕妇、授乳妇、不宜常规用于孕妇、授乳妇、18岁以下少年儿童岁以下少年儿童2.禁用于精神病史禁用于精神病史/癫痫病史者、喹诺酮类过敏者癫痫病史者、喹诺酮类过敏者3.慎与茶碱类、慎与茶碱类、NSAID 合用合用 或或 避免合用。避免合用。4.与抗酸药、含金属离子药物合用时与抗酸药、含金属离子药物合用时,须间隔须间隔2-4h5.用药期间避免日照（环丙、氟罗、洛美、司氟用药期间避免日照（环丙、氟罗、洛美、司氟-)四、常用氟喹诺酮类药物的特点四、常用氟喹诺酮类药物的特点诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸氟哌酸,淋克星淋克星)1.第一个用于临床第一个用于临床的氟喹诺酮类药；的氟喹诺酮类药；2.口服口服 F 较低，较低，t1/2为为3-4h；3.主用于敏感菌引起的肠道、泌尿道感染主用于敏感菌引起的肠道、泌尿道感染 和和 淋病，淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染；外用可治疗皮肤及眼部感染；4.对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌无效。无效。环丙沙星环丙沙星(ciprofloxacin,环丙氟哌酸环丙氟哌酸,悉得欢悉得欢)1.体外抗菌活性体外抗菌活性最强（对最强（对G-菌）菌）；2.对对铜绿假、肠球菌、肺炎链球菌、葡球菌、铜绿假、肠球菌、肺炎链球菌、葡球菌、军团菌、淋球菌军团菌、淋球菌 抗菌活性高；抗菌活性高；3.对氨基糖苷类对氨基糖苷类/第第3代头孢耐药菌仍敏感。代头孢耐药菌仍敏感。4.对多数厌氧菌对多数厌氧菌不敏感不敏感。氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸氟嗪酸,奥氟星奥氟星,泰利必妥泰利必妥)1.胆汁中浓度高胆汁中浓度高(为血浓的为血浓的7倍倍)，存在明显的肝肠循存在明显的肝肠循环，消除半衰期达环，消除半衰期达16小时，小时，尿中原形尿中原形70%；2.对结核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌对结核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌 有效。有效。左氧氟沙星左氧氟沙星(levofloxacin，利复星利复星)1.第三代中安全性、有效性第三代中安全性、有效性最优最优；2.抗菌活性是氧氟抗菌活性是氧氟-2倍，对厌氧菌、支原体、衣原倍，对厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌体、军团菌 有较强杀灭作用，对有较强杀灭作用，对MRSA 有活性有活性第第2 2节节 磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药sulfonamides一、概述一、概述u磺胺类药物简称磺胺类药物简称磺胺磺胺，是一类具有，是一类具有对氨基对氨基苯磺酰胺苯磺酰胺结构的药物，也是结构的药物，也是第一类第一类可有效可有效治疗全身性细菌感染的化学治疗药物。治疗全身性细菌感染的化学治疗药物。【发展与应用概况发展与应用概况】n19071907年，年，首先合成了一种橘红色的首先合成了一种橘红色的 SN SN 偶氮染偶氮染料料“百浪多息百浪多息(Prontosil)(Prontosil)”；n19321932年，年，G GDmagk Dmagk 发现发现百浪多息百浪多息对老鼠链球对老鼠链球菌感染非常有效。菌感染非常有效。n19351935年，年，Dmagk Dmagk 公开发表了百浪多息的抗菌作公开发表了百浪多息的抗菌作用，并于用，并于19391939年年获得了诺贝尔医学奖。获得了诺贝尔医学奖。n对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺是磺胺药的基本结构。是磺胺药的基本结构。【发展与应用概况发展与应用概况】l1935年年1943年，年，是是SN发展的发展的第一个兴盛时期第一个兴盛时期，大部分大部分SN是在本时期合成，包括用于全身感染的、是在本时期合成，包括用于全身感染的、用于肠道感染的、和用于肠道感染的、和 外用外用 SN。l由于由于SN的优点的优点(抗菌谱广、口服方便、对泌尿系感抗菌谱广、口服方便、对泌尿系感染、沙眼、鼠疫疗效显著、价廉染、沙眼、鼠疫疗效显著、价廉等等)，成为，成为40年代年代 和和 50年代初期年代初期 治疗感染性疾病的主要药物，尤其治疗感染性疾病的主要药物，尤其在一些发展中国家应用更广泛。在一些发展中国家应用更广泛。【发展与应用概况发展与应用概况】l1944 1954年年，由于青霉素和其他抗生素相继，由于青霉素和其他抗生素相继发现并用于临床，使发现并用于临床，使 SN 的发展进入低潮，的发展进入低潮，10年年期间仅合成数种期间仅合成数种 SN 药。药。l直到直到1969年年，SN 与与 TMP 的协同作用被发现的协同作用被发现，使使 SN 又在临床重新受到重视。又在临床重新受到重视。l近年近年,由于抗生素和喹诺酮类快速发展、由于抗生素和喹诺酮类快速发展、SN的耐的耐药性和不良反应，使药性和不良反应，使SN的临床应用受到限制。的临床应用受到限制。【化学与分类化学与分类】（一）化学：（一）化学：苯环苯环,对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺 对位氨基对位氨基,磺酰胺磺酰胺H2NSO2HNR（二）（二）药物分类药物分类1、根据临床用途分类：、根据临床用途分类：(1)全身性感染用药（肠道易吸收类）全身性感染用药（肠道易吸收类）(2)肠道感染用药（肠道难吸收类）：肠道感染用药（肠道难吸收类）：柳氮磺胺吡啶（柳氮磺胺吡啶（sulfalazine,SASP）(3)局部感染用药（外用类）：局部感染用药（外用类）：磺胺醋酰（磺胺醋酰（sulfacetamide,SA)磺胺米隆（磺胺米隆（sulfamylon,SML）磺胺嘧啶银（磺胺嘧啶银（sulfadizine silver,SD-Ag）（二）（二）药物分类药物分类2 2、根据血浆、根据血浆t t1/21/2将肠道易吸收类分为：将肠道易吸收类分为：短效类短效类(t1/21/224h):磺胺多辛（磺胺多辛（SDM）磺胺甲氧嘧啶（磺胺甲氧嘧啶（SMD）【Antibacterial Spectrum】抗菌谱：抗菌谱：广谱抑菌广谱抑菌（多数（多数G+、G-菌）菌）敏感：敏感：A 组链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎球菌、组链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、淋球菌、鼠疫杆菌鼠疫杆菌（链霉素首选）（链霉素首选）次敏：次敏：G-杆菌：杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、流感、伤寒布鲁、流感、伤寒（SMZ）、铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌（SML、SD-Ag）沙眼衣原体沙眼衣原体 疟原虫疟原虫（SDM）无效：无效：G+杆菌；杆菌；立克次体立克次体、螺旋体、支原体、螺旋体、支原体【Antibacterial Spectrum】选择性：选择性：SD脑膜炎球菌脑膜炎球菌 SMZ伤寒、副伤寒伤寒、副伤寒 SDM疟原虫、麻风、结核疟原虫、麻风、结核 SML、SD-Ag铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌【Mechanism of Action】importantl抑制细菌二氢蝶酸合酶，阻碍细菌二氢叶酸合抑制细菌二氢蝶酸合酶，阻碍细菌二氢叶酸合成，使细菌核酸、蛋白质合成障碍，抑制细菌成，使细菌核酸、蛋白质合成障碍，抑制细菌生长繁殖。生长繁殖。l对磺胺敏感的细菌不能直接利用外源性叶酸，对磺胺敏感的细菌不能直接利用外源性叶酸，需利用自身代谢产物对氨苯甲酸（需利用自身代谢产物对氨苯甲酸（PABA）合）合成叶酸。成叶酸。【Mechanism of Action】importantlSN与与PABA结构相似，可与结构相似，可与PABA竞争竞争二氢蝶二氢蝶酸合酶酸合酶，阻止细菌，阻止细菌 FH2 合成，从而发挥抑菌作合成，从而发挥抑菌作用（慢效抑菌剂）。用（慢效抑菌剂）。SNPABA 作用机制作用机制 谷氨酸谷氨酸 食物叶酸食物叶酸 +二氢蝶酸合酶二氢蝶酸合酶 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶二氢蝶啶 二氢叶酸二氢叶酸 四氢叶酸四氢叶酸 +对氨苯甲酸对氨苯甲酸 一碳单位一碳单位 (PABA)核酸合成核酸合成()()磺磺磺磺 胺胺胺胺砜砜砜砜 类类类类对氨水杨酸对氨水杨酸对氨水杨酸对氨水杨酸()()甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤乙胺嘧啶乙胺嘧啶乙胺嘧啶乙胺嘧啶SN 与与 PABAu化学结构相似，相互竞争化学结构相似，相互竞争二氢蝶酸合酶；二氢蝶酸合酶；u注意：注意：PABA与酶的亲和力比与酶的亲和力比SN强数千倍强数千倍（5000-25000倍），使用倍），使用 SN 应应首剂加倍；首剂加倍；脓液及坏死组织脓液及坏死组织中含有大量中含有大量PABA；普鲁卡因普鲁卡因在体内水解产生在体内水解产生PABA，SN作用作用。【Resistance】机制：机制：1.细菌合成细菌合成 PABA 增加；增加；2.细菌二氢蝶酸合酶结构改变；细菌二氢蝶酸合酶结构改变；3.细菌细胞膜通透性细菌细胞膜通透性；4.细菌改变代谢途径，直接利用外源性叶酸；细菌改变代谢途径，直接利用外源性叶酸；特点：特点：1.耐药性一旦产生，通常为永久性，不可逆；耐药性一旦产生，通常为永久性，不可逆；2.各磺胺药之间有交叉耐药。各磺胺药之间有交叉耐药。【Pharmacokinetics】1.吸收：吸收：肠道易吸收的肠道易吸收的SN主要在胃和小肠吸收主要在胃和小肠吸收90%2.分布：分布：广泛，血浆蛋白结合率为广泛，血浆蛋白结合率为25%-95%，结合率，结合率低的低的SN易通过血脑屏障，如易通过血脑屏障，如 SD；3.代谢：代谢：主要在肝乙酰化主要在肝乙酰化/与葡糖醛酸结合而失活；与葡糖醛酸结合而失活；SASP在肠道水解在肠道水解,使对位氨基游离而发挥作用。使对位氨基游离而发挥作用。4.排泄：排泄：主要肾排主要肾排,原形、乙酰化物、葡糖醛酸结合物原形、乙酰化物、葡糖醛酸结合物形式，形式，SN 及乙酰化物及乙酰化物在碱性尿液中溶解度在碱性尿液中溶解度。【Clinical Uses】1、流脑、流脑 首选首选磺胺嘧啶磺胺嘧啶(SD)，大剂量青霉素，大剂量青霉素 次选氯霉素、第二、三代头孢菌素次选氯霉素、第二、三代头孢菌素2、呼吸道感染、呼吸道感染 选用中、短效选用中、短效 如如SD，SMZ+TMP3、尿路感染、尿路感染 SIZ，SMZ+TMP【Clinical Uses】4 4、肠道感染、肠道感染 溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎SASPSASP 肠炎、菌痢肠炎、菌痢SMZ+TMPSMZ+TMP 伤寒伤寒SMZ+TMPSMZ+TMP5 5、外用（、外用（1 1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤 SMLSML，SD-AgSD-Ag（后者强、刺激性小、（后者强、刺激性小、兼有收敛作用）兼有收敛作用）（2 2）眼部感染眼部感染 SASA6 6、疟疾预防、疟疾预防 SDMSDM（防疟片（防疟片2 2号：号：SDM+SDM+乙胺嘧啶）乙胺嘧啶）【Adverse Reaction&Caution】1.1.泌尿系损害：泌尿系损害：最主要，最主要，SDSD，SMZ SMZ 易引起。易引起。注意：注意：适当增加饮水量同服等量适当增加饮水量同服等量 NaHCONaHCO3 3；连用连用1w 1w 者需定期查尿；者需定期查尿；肾功减退者禁用。肾功减退者禁用。2.2.过敏反应：过敏反应：药热、皮疹、多形红斑药热、皮疹、多形红斑/剥脱性皮炎剥脱性皮炎 注意：注意：对对 SN SN 过敏者禁用；过敏者禁用；各各 SN SN 之间有交叉过敏。之间有交叉过敏。important【Adverse Reaction&Caution】3.3.骨髓抑制：骨髓抑制：久用抑制骨髓造血久用抑制骨髓造血白细胞、血小白细胞、血小板减少，甚至再障致死。板减少，甚至再障致死。注意：注意：应定期查血。应定期查血。4.4.神经系统反应：神经系统反应：头晕、头痛、乏力、失眠等。头晕、头痛、乏力、失眠等。注意：注意：用药期间不宜从事高空作业用药期间不宜从事高空作业/驾驶。驾驶。important【Adverse Reaction&Caution】5.5.其他：胃肠反应、肝损害：其他：胃肠反应、肝损害：恶心、呕吐、上腹不恶心、呕吐、上腹不适、食欲适、食欲，急性肝坏死。，急性肝坏死。注意：注意：饭后服用或同服饭后服用或同服 NaHCO3;NaHCO3;肝功能肝功能者禁用。者禁用。早产儿、新生儿黄疸、核黄疸：早产儿、新生儿黄疸、核黄疸：SN SN 与血浆蛋白结合，与血浆蛋白结合，置换胆红素置换胆红素血游离胆红素血游离胆红素。注意：注意：早产儿、新生儿、孕妇、哺乳期禁用早产儿、新生儿、孕妇、哺乳期禁用 important 成人应用磺胺药能否引起黄疸？成人应用磺胺药能否引起黄疸？l早产儿、新生儿肝功能发育不全，葡萄糖醛酸转移早产儿、新生儿肝功能发育不全，葡萄糖醛酸转移酶不足，血中游离胆红素主要与血浆蛋白结合形成酶不足，血中游离胆红素主要与血浆蛋白结合形成复合物；复合物；lSN SN 可与胆红素竞争血浆蛋白，置换胆红素，使血可与胆红素竞争血浆蛋白，置换胆红素，使血中游离胆红素浓度中游离胆红素浓度，引起黄疸、核黄疸。，引起黄疸、核黄疸。【Drugs Interaction】l与与磺酰脲类磺酰脲类、香豆素类香豆素类、甲氨蝶呤甲氨蝶呤竞争血竞争血浆蛋白，使这些药物血浓浆蛋白，使这些药物血浓,作用和毒性作用和毒性l普鲁卡因普鲁卡因水解产生水解产生PABAPABA，使，使SNSN的作用的作用。二、常用磺胺类药物二、常用磺胺类药物磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（sulfadizine,SD）磺胺甲恶唑（磺胺甲恶唑（sulfamethoxazole,SMZ）柳氮磺吡啶（柳氮磺吡啶（sulfasalazine,SASP）磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑（sulfamethoxazole,SMZ,sulfamethoxazole,SMZ,新诺明）新诺明）1.脑脊液中浓度脑脊液中浓度SD，但仍可用于预防流脑。，但仍可用于预防流脑。2.主要与主要与TMP合用，组成合用，组成复方新诺明复方新诺明，用于敏，用于敏感菌引起的全身感染。感菌引起的全身感染。磺胺嘧啶磺胺嘧啶（sulfadizine,SD）1.1.血浆蛋白结合率低（血浆蛋白结合率低（45%45%），），脑脊液中浓度高脑脊液中浓度高(为为血浓的血浓的80%80%）；）；2.2.首选用于流脑的预防、普通流脑的治疗、首选用于流脑的预防、普通流脑的治疗、3.3.与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病。与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病。柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶（sulfasalazine,SASP）1.PO很少吸收，本身无抗菌活性；很少吸收，本身无抗菌活性；2.SASP在肠道碱性和微生物作用下，分解出在肠道碱性和微生物作用下，分解出磺磺胺吡啶胺吡啶和和5-氨基水杨酸氨基水杨酸，前者抗菌活性弱，前者抗菌活性弱，后者后者抗炎、免疫抑制抗炎、免疫抑制。3.PO或灌肠用于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎；或灌肠用于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎；目前也用于治疗类风湿性关节炎。目前也用于治疗类风湿性关节炎。第第3 3节节 其他合成类抗菌药其他合成类抗菌药l甲氧苄啶甲氧苄啶(trimethoprim,TMP)trimethoprim,TMP)l硝基呋喃类硝基呋喃类(nitrofurans)nitrofurans)l硝基咪唑类硝基咪唑类(nitronidazoles)(nitronidazoles)一、一、甲氧苄啶甲氧苄啶(trimethoprin,TMP)抗菌谱：抗菌谱：与磺胺相似，作用较强；与磺胺相似，作用较强；动力学该品口服吸收完全，动力学该品口服吸收完全，F:90%以上，广泛地分以上，广泛地分布于全身的组织和体液中，可穿过血脑屏障。布于全身的组织和体液中，可穿过血脑屏障。在脑膜炎症时脑脊液药物浓度可达血液浓度的在脑膜炎症时脑脊液药物浓度可达血液浓度的50%-100%，胎儿循环血药浓度与母体血浓度，胎儿循环血药浓度与母体血浓度相近，主要经肾排泄，相近，主要经肾排泄，24h尿中排出量为给药量尿中排出量为给药量的的40%-60%基本原形排出。基本原形排出。t1/2为为8-10h。甲氧苄啶甲氧苄啶机机 制：制：抑制二氢叶酸还原酶抑制二氢叶酸还原酶,与与SNSN合用协同增效；合用协同增效；应应 用：用：单用易耐药，与单用易耐药，与SNSN合用治疗敏感菌所致合用治疗敏感菌所致 呼吸道、泌尿道感染、流脑、伤寒。呼吸道、泌尿道感染、流脑、伤寒。不良反应：不良反应：(1)(1)大剂量久用可致大剂量久用可致叶酸缺乏症叶酸缺乏症，巨幼红细胞贫血；，巨幼红细胞贫血；(2)(2)动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用。动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用。复方新诺明复方新诺明(SMZco,(SMZco,百炎净百炎净)important SMZ和和TMP按按5:1比例制成复方新诺明。比例制成复方新诺明。SMZco组成的药理学基础：组成的