四十七章影响免疫功能的药物.ppt

四十七章影响免疫功能的药物 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望免疫系统免疫系统 是体内一个特殊的能识别异己、排出异己是体内一个特殊的能识别异己、排出异己物质的系统。物质的系统。免疫防护免疫防护(抗病原体侵袭抗病原体侵袭)免疫稳定免疫稳定(清除损伤、衰老细胞清除损伤、衰老细胞)免疫监视免疫监视(消除癌症细胞消除癌症细胞)免疫应答免疫应答免疫应答免疫应答 指免疫活性细胞识别抗原产生应答指免疫活性细胞识别抗原产生应答（活化、增殖、分化等）并将抗原破坏和（或）（活化、增殖、分化等）并将抗原破坏和（或）清除的整个过程。清除的整个过程。非特异性非特异性非特异性非特异性特异性特异性特异性特异性 体液免疫体液免疫体液免疫体液免疫 细胞免疫细胞免疫细胞免疫细胞免疫 感应阶段感应阶段增殖分化阶段增殖分化阶段效应阶段效应阶段影响免疫功能的药物影响免疫功能的药物是一类通过影响免疫是一类通过影响免疫是一类通过影响免疫是一类通过影响免疫应答反应和免疫病理反应而调节机体免疫功能应答反应和免疫病理反应而调节机体免疫功能应答反应和免疫病理反应而调节机体免疫功能应答反应和免疫病理反应而调节机体免疫功能治疗疾病的药物。治疗疾病的药物。治疗疾病的药物。治疗疾病的药物。免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂免疫兴奋剂免疫兴奋剂免疫兴奋剂免疫兴奋剂第一节第一节 免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂是一类具有免疫抑制作用是一类具有免疫抑制作用的药物。临床主要用以抑制各种对机体不的药物。临床主要用以抑制各种对机体不利的免疫反应，如用于利的免疫反应，如用于器官移植器官移植和和自身免自身免疫疾病疫疾病。免疫抑制剂的作用特点免疫抑制剂的作用特点1.1.对初次免疫应答反应抑制作用强对初次免疫应答反应抑制作用强对初次免疫应答反应抑制作用强对初次免疫应答反应抑制作用强 对再次免疫应对再次免疫应对再次免疫应对再次免疫应答反应的抑制作用弱；答反应的抑制作用弱；答反应的抑制作用弱；答反应的抑制作用弱；2.2.对不同的免疫反应产生的作用可以不同对不同的免疫反应产生的作用可以不同对不同的免疫反应产生的作用可以不同对不同的免疫反应产生的作用可以不同 如体液免如体液免如体液免如体液免疫和细胞免疫受抑程度不同，对不同抗原产生同疫和细胞免疫受抑程度不同，对不同抗原产生同疫和细胞免疫受抑程度不同，对不同抗原产生同疫和细胞免疫受抑程度不同，对不同抗原产生同一免疫反应所需剂量不同。一免疫反应所需剂量不同。一免疫反应所需剂量不同。一免疫反应所需剂量不同。3.3.在机体在机体在机体在机体接触免疫原前给予接触免疫原前给予接触免疫原前给予接触免疫原前给予，则免疫抑制作用易产，则免疫抑制作用易产，则免疫抑制作用易产，则免疫抑制作用易产生。生。生。生。4.4.给药和给药和给药和给药和抗原刺激的时间间隔和先后顺序抗原刺激的时间间隔和先后顺序抗原刺激的时间间隔和先后顺序抗原刺激的时间间隔和先后顺序影响抑制影响抑制影响抑制影响抑制作用；作用；作用；作用；5.5.多数免疫抑制剂多数免疫抑制剂多数免疫抑制剂多数免疫抑制剂可产生抗炎作用可产生抗炎作用可产生抗炎作用可产生抗炎作用，但抗炎强度与，但抗炎强度与，但抗炎强度与，但抗炎强度与免疫抑制活性不一定相关。免疫抑制活性不一定相关。免疫抑制活性不一定相关。免疫抑制活性不一定相关。免疫抑制剂不良反应免疫抑制剂不良反应易诱发感染；易诱发感染；长期应用会抑制机体对肿瘤的免疫监长期应用会抑制机体对肿瘤的免疫监视作用，使淋巴瘤和其他恶性肿瘤的视作用，使淋巴瘤和其他恶性肿瘤的发生率增加；发生率增加；许多免疫抑制剂的治疗指数低；许多免疫抑制剂的治疗指数低；钙调磷酸酶抑制剂和糖皮质激素有肾钙调磷酸酶抑制剂和糖皮质激素有肾毒性和致糖尿病作用。毒性和致糖尿病作用。药物分类药物分类n糖皮质激素糖皮质激素n钙调磷酸酶抑制剂钙调磷酸酶抑制剂如环孢素如环孢素n抗增殖抗增殖/抗代谢剂抗代谢剂如西罗莫司、烷化剂如西罗莫司、烷化剂作用机制作用机制 阻断免疫应答反应中的关键步骤阻断免疫应答反应中的关键步骤一、肾上腺皮质激素类一、肾上腺皮质激素类作用：对免疫反应的多个环节有抑制作用，作用：对免疫反应的多个环节有抑制作用，对细胞免疫反应和体液免疫反应都有对细胞免疫反应和体液免疫反应都有抑制作用；还产生非特异性的抗炎作抑制作用；还产生非特异性的抗炎作用以及抗粘附效应。用以及抗粘附效应。常用的有常用的有泼尼松泼尼松、泼尼松龙泼尼松龙和和地塞米松地塞米松等。等。临床用于临床用于 变态反应性疾病变态反应性疾病变态反应性疾病变态反应性疾病 自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身免疫性疾病 器官移植后的排异反应器官移植后的排异反应器官移植后的排异反应器官移植后的排异反应。环孢素环孢素 cyclosporine，环孢菌素环孢菌素与与亲亲环环蛋蛋白白结结合合成成复复合合物物，然然后后与与钙钙调调磷磷酸酸酶酶结结合合，抑抑制制Ca2+兴兴奋奋的的丝丝/苏苏氨氨酸酸磷磷酸酸酶酶活活性性，而而抑抑制制T细细胞胞核核因因子子向向核核内内转转移移，抑抑制制T细细胞胞基基因因编编码码的的特特异异细细胞胞因因子子的的转转录录，从从而而抑抑制制IL-2等转录等转录；增加转化生长因子增加转化生长因子（TGF）的表达。）的表达。二、钙调磷酸酶抑制剂二、钙调磷酸酶抑制剂作用与作用机制作用与作用机制 作用特点作用特点免疫抑制作用强而毒性小；免疫抑制作用强而毒性小；选择性较高，主要影响选择性较高，主要影响T细胞，细胞，特别对特别对T细胞激活的早期阶段细胞激活的早期阶段有强力抑制作用；有强力抑制作用；一般剂量对一般剂量对B细胞无明显影响。细胞无明显影响。临床应用临床应用n首选用于抑制器官和组织移植后的排异反应首选用于抑制器官和组织移植后的排异反应。在肾移植和骨髓移植上用得最多在肾移植和骨髓移植上用得最多n用于自身免疫性疾病用于自身免疫性疾病其中对其中对I型糖尿病、眼色素层炎、牛皮癣、型糖尿病、眼色素层炎、牛皮癣、类风湿性关节炎和肾病综合征类风湿性关节炎和肾病综合征，效果较好；，效果较好；对重症肌无力、系统性红斑狼疮和原发性对重症肌无力、系统性红斑狼疮和原发性胆汁性肝硬变效果较差。胆汁性肝硬变效果较差。不良反应不良反应n肾毒性肾毒性（主要）（主要）原因：可能是减少了肾内舒血管物质如缓激肽、原因：可能是减少了肾内舒血管物质如缓激肽、PGs等等的合成，而增加血管收缩物质的合成，而增加血管收缩物质TXA2的合成，肾单位皮质的合成，肾单位皮质血流重新分布，使肾小管受损，但减量后可恢复。血流重新分布，使肾小管受损，但减量后可恢复。n肝功能异常、多毛症、震颤、高血压、牙龈增生肝功能异常、多毛症、震颤、高血压、牙龈增生，长期用药者淋巴肉瘤的发生率增高。长期用药者淋巴肉瘤的发生率增高。抗代谢药抗代谢药常用：常用：6-6-MPMP和硫唑嘌呤和硫唑嘌呤和硫唑嘌呤和硫唑嘌呤能干扰嘌呤生物合成，产生细胞毒作用。能干扰嘌呤生物合成，产生细胞毒作用。能能抑抑制制淋淋巴巴细细胞胞增增殖殖，阻阻止止抗抗原原敏敏感感的的淋淋巴巴细细胞转化为免疫母细胞。胞转化为免疫母细胞。对对T淋巴细胞抑制作用强，对淋巴细胞抑制作用强，对B淋巴细胞较弱淋巴细胞较弱用于用于器官移植排斥反应器官移植排斥反应器官移植排斥反应器官移植排斥反应和和类风湿性关节炎类风湿性关节炎类风湿性关节炎类风湿性关节炎。烷化剂烷化剂环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺作用最强。作用最强。通通过过烷烷基基化化DNA，破破坏坏DNA，从从而而杀杀伤伤淋淋巴巴细胞，产生免疫抑制效应。细胞，产生免疫抑制效应。特点：特点：免疫抑制作用强而持久；免疫抑制作用强而持久；对对B细胞的抑制作用比对细胞的抑制作用比对T细胞强；细胞强；对对NK细胞也有抑制作用。细胞也有抑制作用。治疗治疗自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身免疫性疾病 如如Wegener肉芽肿、类风湿关节炎、系肉芽肿、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和肾小球肾炎等统性红斑狼疮和肾小球肾炎等预防预防慢性排斥反应慢性排斥反应慢性排斥反应慢性排斥反应。临床用途临床用途第二节第二节 免疫兴奋剂免疫兴奋剂是一类具有促进机体免疫功能的药物。是一类具有促进机体免疫功能的药物。临床主要用其免疫增强作用治疗：临床主要用其免疫增强作用治疗：免疫缺陷疾病免疫缺陷疾病免疫缺陷疾病免疫缺陷疾病慢性感染慢性感染慢性感染慢性感染肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤左旋咪唑左旋咪唑 levamisole增强细胞免疫功能，使受抑的细胞免疫功能恢复增强细胞免疫功能，使受抑的细胞免疫功能恢复正常正常；使；使T淋巴细胞的增殖、淋巴因子的产生、淋巴细胞的增殖、淋巴因子的产生、抑制性细胞的功能及抗体形成的能力等都恢复到抑制性细胞的功能及抗体形成的能力等都恢复到正常水平。正常水平。提高单核提高单核/巨噬细胞和中性粒细胞的趋化运动和吞巨噬细胞和中性粒细胞的趋化运动和吞噬功能。噬功能。适量的左旋咪唑能恢复肿瘤病人低下的适量的左旋咪唑能恢复肿瘤病人低下的免疫功能，增强特异性淋巴细胞对肿瘤细胞的细免疫功能，增强特异性淋巴细胞对肿瘤细胞的细胞毒作用胞毒作用。作用作用1.感染感染感染感染 用于免疫功能低下或缺陷的慢性反复发作的皮肤、用于免疫功能低下或缺陷的慢性反复发作的皮肤、粘膜、呼吸道及全身感染。粘膜、呼吸道及全身感染。2.癌症癌症癌症癌症 可作为手术、放疗和化疗的辅助用药。可作为手术、放疗和化疗的辅助用药。3.胶原性疾病胶原性疾病胶原性疾病胶原性疾病 类风湿关节炎、全身性红斑狼疮等自身免类风湿关节炎、全身性红斑狼疮等自身免疫疾病与疫疾病与T细胞功能降低、细胞功能降低、B细胞功能亢进有密切关系。细胞功能亢进有密切关系。可减轻关节的肿胀和强直。使皮下结节消退，血中可减轻关节的肿胀和强直。使皮下结节消退，血中IgG下降。下降。临床应用临床应用1.胃肠道反应胃肠道反应2.神经系统反应神经系统反应 头晕、失眠等。偶可引起严重的头晕、失眠等。偶可引起严重的CNS损害损害白质脑病白质脑病白质脑病白质脑病。3.过敏反应过敏反应4.长期连续应用可发生致命的粒细胞减少症。长期连续应用可发生致命的粒细胞减少症。5.肝功能轻度变化肝功能轻度变化不良反应不良反应卡介苗（结核菌苗，卡介苗（结核菌苗，BCG）增强各种抗原的免疫原性增强各种抗原的免疫原性增强细胞和体液免疫功能，增强细胞和体液免疫功能，T细胞，巨噬细胞，细胞，巨噬细胞，IL-1增强机体的抗病能力，阻止肿瘤的生长。增强机体的抗病能力，阻止肿瘤的生长。减毒的牛型结核杆菌活菌苗。减毒的牛型结核杆菌活菌苗。作用作用 黑色素瘤，疗效好；黑色素瘤，疗效好；实体瘤手术后的辅助治疗；实体瘤手术后的辅助治疗；防治慢性支气管炎、感冒、支气管哮喘等。防治慢性支气管炎、感冒、支气管哮喘等。应用应用 n影响影响 T细胞功能，诱导细胞功能，诱导前前 T细胞转化为细胞转化为 T细胞细胞，进而分化成熟为具有多种特殊功能的进而分化成熟为具有多种特殊功能的 T细胞亚群细胞亚群.n同时增强白细胞、红细胞的免疫功能同时增强白细胞、红细胞的免疫功能 n用于用于抗衰老、抗肿瘤、抗感染抗衰老、抗肿瘤、抗感染抗衰老、抗肿瘤、抗感染抗衰老、抗肿瘤、抗感染n治疗治疗自身免疫疾病自身免疫疾病自身免疫疾病自身免疫疾病、细胞免疫功能低下细胞免疫功能低下细胞免疫功能低下细胞免疫功能低下以及以及艾滋艾滋艾滋艾滋病病病病的辅助治疗。的辅助治疗。胸腺素胸腺素(thymosin，胸腺肽胸腺肽)临床应用临床应用作用作用第三节第三节 细胞因子细胞因子n是由是由体细胞体细胞产生的一系列高活性、多产生的一系列高活性、多功能蛋白或功能蛋白或糖蛋白糖蛋白，是细胞间信息交流的，是细胞间信息交流的工具。工具。介导细胞间的相互应答，促进和介导细胞间的相互应答，促进和调节细胞的活化、增殖、分化和效应功能调节细胞的活化、增殖、分化和效应功能的表达。的表达。n白介素类（白介素类（ILs）干扰素类（干扰素类（IFNs）集落刺激因子类（集落刺激因子类（CSFs）肿瘤坏死因子类（肿瘤坏死因子类（TNFs）转化生长因子类（转化生长因子类（TGFs）重要细胞因子重要细胞因子白介素白介素-2（白细胞介素（白细胞介素-2，IL-2）增加淋巴细胞增殖和依赖增加淋巴细胞增殖和依赖IL-2细胞株生长细胞株生长增强淋巴细胞介导的细胞毒性和杀伤细胞活增强淋巴细胞介导的细胞毒性和杀伤细胞活性。性。诱导诱导INF-产生产生 IL-2与与IL-2受体特异结合而产生作用。是受体特异结合而产生作用。是T淋巴细胞增殖分化所需的调控因子。淋巴细胞增殖分化所需的调控因子。作用作用转移性肾癌和黑色素瘤；转移性肾癌和黑色素瘤；病毒和细菌感染。病毒和细菌感染。用途用途用途用途干扰素（干扰素（IFN）干扰素是一类小分子糖蛋白。根据细胞来源和抗原干扰素是一类小分子糖蛋白。根据细胞来源和抗原特异性不同，可分为三种类型：特异性不同，可分为三种类型：由人白细胞产生的由人白细胞产生的干扰素；干扰素；人成纤维细胞产生的人成纤维细胞产生的 干扰素；干扰素；人人T细胞产生的细胞产生的 干扰素；干扰素；现利用重组现利用重组DNA技术已实现大规模生产。技术已实现大规模生产。作用与用途作用与用途1.广广谱谱抗抗病病毒毒 对对RNA病病毒毒及及DNA病病毒毒都都有有抑抑制作用制作用 2.抑制增殖抑制增殖 抗恶性肿瘤抗恶性肿瘤3.调调节节免免疫疫功功能能 增增强强NK和和K细细胞胞的的杀杀伤伤活活性性、增增加加B淋淋巴巴细细胞胞抗抗体体形形成成；激激活活单单核核巨巨噬噬细细胞胞的吞噬功能的吞噬功能;用于治疗各种用于治疗各种病毒性疾病病毒性疾病病毒性疾病病毒性疾病，包括治疗艾滋病、，包括治疗艾滋病、艾滋病相关综合征。白血病，黑色素瘤等。艾滋病相关综合征。白血病，黑色素瘤等。