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HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY概述v血血友友病病(Hemophilia)是是一一组组遗遗传传性性凝凝血血活活酶酶生生成成障障碍碍引引起起的的出出血血性性疾疾病病。包包括括血血友友病病甲甲、血血友友病病乙乙、血血友友病病丙丙（罕见）（罕见）（138:20:3）。）。v发发病病率率510/10万万，出出生生婴婴儿儿发发生生率率1/5000，血友病血友病A占占85%v我我国国发发病病率率2.710万万，血血友友病病A占占80%1HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY血管性血友病血管性血友病病因病因血管性血友病是由于构成因子血管性血友病是由于构成因子复合物复合物中的血管性血友病因子（中的血管性血友病因子（VWF）基因合）基因合成与表达缺陷而导致成与表达缺陷而导致VWF的质、量异常的质、量异常所导致的出血性疾病。所导致的出血性疾病。VWD是仅次于血是仅次于血友病甲的另一种常见的出血性疾病。友病甲的另一种常见的出血性疾病。HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY（一）概述（一）概述病病因因:血血友友病病是是由由于于遗遗传传性性凝凝血血因因子子、基基因因缺缺陷陷或或突突变变，使使其其相相对对应应的的凝凝血血因因子子合合成成明明显显减减低低，导导致致凝凝血血酶酶原原酶酶激激活活障障碍碍所所引引起起的的出出血血性疾病。性疾病。HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY分类分类1 1、血血友友病病甲甲（血血友友病病A A、因因子子缺缺乏乏症）：缺乏因子症）：缺乏因子2 2、血血友友病病乙乙（血血友友病病B B、因因子子缺缺乏乏症）：缺乏因子症）：缺乏因子3 3、血血友友病病丙丙：因因子子缺缺乏乏症症：缺缺乏乏因子因子。HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY概述v血友病甲、乙是X-染色体隐性遗传性疾病，男性发病，女星传递。v血友病丙是常染色体不完全性隐性遗传，男女均可发病或传递疾病。HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY病因及遗传规律血友病甲、乙：因为男性只含一个致病基因(XhY)即患血友病（A，B），而女性只含一个致病基因(XHXh)并不患病而只是携带致病基因，她必须同时含有两个致病基因(XhXh)才会患血友病（A，B）6HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY遗传及分子生物学遗传及分子生物学遗传方式遗传方式（1 1）血血友友病病甲甲、乙乙患患者者与与正正常常女女子子婚婚配配，所生儿子全部正常，女儿全部为携带者。所生儿子全部正常，女儿全部为携带者。（2 2）正正常常男男子子与与血血友友病病甲甲、乙乙携携带带女女子子婚婚配配，儿儿子子半半数数是是患患者者、半半数数正正常常；女女儿半数为携带者。儿半数为携带者。（3 3）血血友友病病甲甲、乙乙患患者者于于女女性性携携带带者者婚婚配配，儿儿子子中中半半数数是是是是患患者者、半半数数正正常常；女儿半数为携带者、半数为患者。女儿半数为携带者、半数为患者。（4 4）男男性性患患者者与与女女性性患患者者婚婚配配，其其子子女女均为患者。均为患者。（1 1）血血友友病病甲甲、乙乙患患者者与与正正常常女女子子婚婚配配，所生儿子全部正常，女儿全部为携带者。所生儿子全部正常，女儿全部为携带者。（2 2）正正常常男男子子与与血血友友病病甲甲、乙乙携携带带女女子子婚婚配配，儿儿子子半半数数是是患患者者、半半数数正正常常；女女儿半数为携带者。儿半数为携带者。（3 3）血血友友病病甲甲、乙乙患患者者于于女女性性携携带带者者婚婚配配，儿儿子子中中半半数数是是是是患患者者、半半数数正正常常；女儿半数为携带者、半数为患者。女儿半数为携带者、半数为患者。（4 4）男男性性患患者者与与女女性性患患者者婚婚配配，其其子子女女均为患者。均为患者。HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY遗传及分子生物学遗传及分子生物学优生优育优生优育v男-血友病患者女-正常：此种情况，建议生男孩儿，这样不仅这个男孩儿100%是健康的，而且其后代再不会出现血友病人，血友病从此在这个家族消失！若生女孩儿，女孩儿为基因携带者，虽然不发病，但会遗传给其后代男性，使其后代男性为血友病患者。v男-血友病患者女-携带者：此种情况，所生的男孩儿中，有50%可能性是血友病患者，另50%可能性是正常的（万幸啊！）。所生的女孩儿中，有50%可能性是女性血友病患者，另50%可能性是基因携带者。v男-正常女-携带者：此种情况，所生的男孩儿中，有50%可能性是血友病患者，另50%可能性是正常的（万幸啊！）所生的女孩儿中，有50%可能性是基因携带者，另50%可能性是正常的（万幸啊！）v男-正常女-血友病患者：此种情况，所生男孩儿100%全是血友病患者，所生女孩儿100%全是基因携带者。v男-血友病患者女-血友病患者：此种情况，不论生男生女都是血友病患者。8HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY遗传规律遗传规律9HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY病因及遗传规律血友病血友病A血友病血友病BF:C基因位于基因位于Xq28F基因位于基因位于Xq27基因缺陷基因缺陷F:C/F合成障碍合成障碍内源性凝血活酶生成障碍内源性凝血活酶生成障碍出血出血10HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY临床表现临床表现（血友病（血友病、检查适应症）检查适应症）不不明明原原因因的的反反复复出出血血，特特别别是是深深部部组组织织血血肿肿和和关关节节积积血血。也也可可出出现现尿尿血血、便便血血、咳咳血血、呕呕血血、颅颅内内出出血、外伤性出血等。血、外伤性出血等。1、HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY临床表现临床表现（血友病检查适应症）（血友病检查适应症）v自发性出血自发性出血1/3；轻度外伤、小手术、注射；轻度外伤、小手术、注射后诱发后诱发v出生时即可出血，也可成年后发病；伴随出生时即可出血，也可成年后发病；伴随终身终身皮肤粘膜出血皮肤粘膜出血非特有症状，常呈大片瘀斑非特有症状，常呈大片瘀斑及皮下血肿及皮下血肿v肌肉出血肌肉出血特有症状，可形成血肿特有症状，可形成血肿v关节腔出血关节腔出血特有症状，可致血友病性关特有症状，可致血友病性关节病节病v内脏出血内脏出血严重严重HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY（一）筛选试验（一）筛选试验v内源途径凝血试验、外源途径凝血试验（凝血酶原时间，PT）、出血时间、血小板计数、血小板聚集试验，以及凝血酶时间（TT）和FXIII试验等。以上除内源途径凝血试验外，其他试验均正常。内源途径筛选试验中血友病患者激活的部分凝血活酶时间（APTT或KPTT）延长，但APTT不能鉴别血友病的类型，需进一步做凝血活酶生成试验和纠正试验，Biggs凝血活酶生成试验（TGT）敏感并可鉴别血友病A、血友病B或FXI缺乏。HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY二、实验室检查二、实验室检查-筛选试验筛选试验（一）筛选试验（一）筛选试验1 1、活化部分凝血活酶时间（、活化部分凝血活酶时间（APTTAPTT）原原理理：在在抗抗凝凝血血中中加加入入白白陶陶土土，激激活活因因子子、因因子子；加加入入脑脑磷磷脂脂，代代替替血血小小板板第第三三因因子子（PF3PF3）提提供供凝凝血血的的崔崔化化表表；从从加加入入钙钙离离子子到到血血液液凝凝固固所所需需的的时时间间既既称称为为活活化化部部分分凝凝血血活活酶时间。酶时间。HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY 临床意义临床意义 活化部分凝血活酶时间延长活化部分凝血活酶时间延长（1 1）因因子子、减减少少。见见于于血血友友病病甲甲、乙乙、因因子子缺缺乏乏症症，还还见见于于血血管管性性血血友友病病（检检测测vWF:AgvWF:Ag鉴别）。鉴别）。（2 2）先先天天性性凝凝血血因因子子、减减少少及及纤纤维维蛋蛋白白缺乏。缺乏。（3 3）获获得得性性多多种种凝凝血血因因子子缺缺乏乏，如如DICDIC、原原发发性性纤纤溶症、严重的肝病、和溶症、严重的肝病、和VKVK缺乏等。缺乏等。（4 4）抗凝治疗。抗凝治疗。HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY临床意义临床意义活化部分凝血活酶时间缩活化部分凝血活酶时间缩很少见。很少见。（1 1）高高凝凝状状态态、血血栓栓前前状状态态，如如DICDIC的的高凝期。高凝期。（2 2）血血栓栓性性疾疾病病，如如心心肌肌梗梗死死、脑脑血血管管病病变变、糖糖尿尿病病伴伴脑脑血血管管病病变变、肺肺梗梗死、深静脉血栓、妊高症等。死、深静脉血栓、妊高症等。HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY17HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY18HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY二、确诊试验二、确诊试验凝血活酶生成试验凝血活酶生成试验(TGT)及纠正试验及纠正试验血浆种类血浆种类血友病血友病A血友病血友病B遗传传性遗传传性F缺乏症缺乏症患者血浆患者血浆延长延长延长延长延长延长患者血浆患者血浆+正常血清正常血清不能纠正不能纠正纠正纠正纠正纠正患者血浆患者血浆+钡吸附正常血浆钡吸附正常血浆纠正纠正不能纠正不能纠正纠正纠正正常血浆：正常血浆：、；正常血清：正常血清：、；硫酸钡吸附血浆：硫酸钡吸附血浆：、确证实验（已淘汰）19HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY1、简易凝血活酶生成试验及纠正试验、简易凝血活酶生成试验及纠正试验(STGT)原理原理 ：是用受检者稀释全血溶血液作为试验是用受检者稀释全血溶血液作为试验所需的全部凝血因子的来源，自身红细胞溶解所需的全部凝血因子的来源，自身红细胞溶解产物替代产物替代PF3，按一定时间加入基质血浆（提，按一定时间加入基质血浆（提供凝血酶原和纤维蛋白原），测定凝血活酶生供凝血酶原和纤维蛋白原），测定凝血活酶生成所需时间，以检查内源性凝血系统凝血活酶成所需时间，以检查内源性凝血系统凝血活酶生成有无障碍。生成有无障碍。HEMOPHILIADept.Hematology,NFYYv纠正试验纠正试验：在简易凝血活酶生成试验延在简易凝血活酶生成试验延长的受检稀释全血溶血液中分别加入一长的受检稀释全血溶血液中分别加入一定量的正常硫酸钡吸附血浆、正常血清定量的正常硫酸钡吸附血浆、正常血清和正常新鲜血浆，分别测定正常基质血和正常新鲜血浆，分别测定正常基质血浆的最短凝固时间，以测定加入的纠正浆的最短凝固时间，以测定加入的纠正物是否能纠正（缩短）患者的血浆凝固物是否能纠正（缩短）患者的血浆凝固时间。时间。v参考值参考值:最短的凝固时间最短的凝固时间15秒秒HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY临床意义临床意义简易凝血活酶生成纠正试验结果与临床意义简易凝血活酶生成纠正试验结果与临床意义 最最短基质血浆凝固时间短基质血浆凝固时间 因子因子缺乏缺乏 因子因子缺乏缺乏 因子因子缺乏缺乏 存在抗凝物质存在抗凝物质 受检溶血液受检溶血液 1515秒秒 1515秒秒 1515秒秒 1515秒秒受检溶血液受检溶血液+硫酸钡吸浆硫酸钡吸浆 1515秒秒 1515秒秒 1515秒秒 1515秒秒受检溶血液受检溶血液+血清血清 1515秒秒 1515秒秒 1515秒秒 1515秒秒受检溶血液受检溶血液+血浆血浆 1515秒秒 1515秒秒 1515秒秒 1515秒秒 HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY方法学评价方法学评价本试验是临床上常用的一种传统方法，本试验是临床上常用的一种传统方法，操作繁琐、敏感性较差，目前已经由凝操作繁琐、敏感性较差，目前已经由凝血因子活性测定取代。血因子活性测定取代。HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY确证实验-临床常用因因子子VIII活活性性（FVIII:C）测测定定辅辅以以FVIII:Ag测测定定和和因因子子IX活活性性（FIX:C）测测定定辅辅以以FIX:Ag测测定定可可以以确确诊诊血血友友病病A和和血血友友病病B，同同时时可可根根据据结结果果对对血血友友病病进进行行临临床床分分型型；同同时时应应行行vWF:Ag测测定定（血血友友病病患患者者正正常常）可与血管性血友病鉴别。可与血管性血友病鉴别。24HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY2血浆凝血因子血浆凝血因子、促凝活性测定促凝活性测定原理原理受检血浆中分别加入乏受检血浆中分别加入乏、乏、乏、乏、乏的的基质血浆、白陶土磷脂悬液和钙离子，分别基质血浆、白陶土磷脂悬液和钙离子，分别记录血浆凝固所需时间。从各自的标准曲线记录血浆凝固所需时间。从各自的标准曲线中分别计算出受检血浆中因子中分别计算出受检血浆中因子、因子、因子、因子因子相当于正常人的百分率。相当于正常人的百分率。HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY参考值参考值均为100%20%方法学评价方法学评价是目前诊断血友病的最常用方法，能够是目前诊断血友病的最常用方法，能够对凝血因子定量进行测定不但能对各型对凝血因子定量进行测定不但能对各型血友病进行诊断，还能区分轻、中、重型血友病进行诊断，还能区分轻、中、重型和亚临床型血友病。和亚临床型血友病。HEMOPHILIADept.Hematology,NFYYv临床意义临床意义血友病甲时，凝血因子血友病甲时，凝血因子活性减活性减低，重型低，重型1%；中型；中型2%5%；轻型；轻型6%25%；亚临床型；亚临床型26%45%。血。血友病乙时，凝血因子友病乙时，凝血因子活性减低，临活性减低，临床分型同血友病甲。凝血因子床分型同血友病甲。凝血因子缺乏症缺乏症凝血因子凝血因子活性减低。活性减低。HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY基因诊断试验基因诊断试验-发展趋势发展趋势主要用于携带者检测和产前诊断，目前用于基因分析的方法主要有DNA印迹法、寡核苷酸探针杂交法（DOH）、聚合酶链反应（PCR）、核苷酸序列分析法等。血友病的产前诊断可在妊娠810周进行绒毛膜活检确定胎儿的性别以及通过胎儿的DNA检测致病基因；在妊娠的15周左右可行羊水穿刺进行基因诊断。如果上述方法失败，在妊娠的20周左右，于胎儿镜下取脐带静脉血，测定因子水平和活性，可明确诊断。近年来在体外受精卵中，取出单个细胞就可以鉴定非常早期的胚胎的性别并可行DNA分析。因为这种方法是在所有细胞分化之前进行的，所以不会对胎儿造成不良影响。HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY血友病治疗血友病治疗FVIII替代治疗的制剂有冷沉淀、浓缩的FVIII、重组FVIII以及新鲜的全血或血浆（传染病现已少用）。新鲜冰冻血浆或冷沉淀血浆的上清液含有FIX，但所需的输注量较大且易传染病毒，现已少用。现用的FIX制剂主要有凝血酶原复合物、浓缩的FIX和重组FIX（基因工程浓缩剂发展趋势）。HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY血浆抗凝血活酶血浆抗凝血活酶-（促凝系统、抗（促凝系统、抗凝系统，纤溶系统）凝系统，纤溶系统）v减低见于先天性与获得性AT-缺陷，但以后获得性缺陷为多见，如肝脏疾病、DIC、重症感染、多器官衰竭、肾病综合症、大面积灼伤、外科手术后，以及血栓前状态或血栓性疾病；先天性AT-缺陷按AT-：Ag及AT-：C测定结果分为CRM-型（二者均减低）和CRM+型（AT-：Ag正常，AT-：C减低）。v2.增高可见于血友病、白血病和再生障碍性贫血等疾病的急性出血期以及口服抗凝药治疗过程中。HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY定义定义v，是体内重要的天然抗凝蛋白，属于丝氨酸蛋白酶抑制物家族成员，其血浆浓度v约为100150g/ml(23mol/L)。pAT由肝脏（肝功能不好的时候降低）及血管内皮细胞（血管性血友病时降低）产生。HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY作用原理（作用原理（促凝系统、抗凝系统，纤促凝系统、抗凝系统，纤溶系统）溶系统）v抗凝血酶（antithrombin,AT）。AT是凝血酶及因子、等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂。它与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合。形成AT凝血酶复合物而使酶灭活，肝素可加速这一反应达千倍以上。肝素与AT所含的赖氨酸结合后引起AT构象改变，使AT所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。一旦肝素-AT凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子AT结合而被反复利用。AT-凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除。抑制凝血酶活性的作用与肝素分子长度有关。分子越长则酶抑制作用越大。HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY临床意义临床意义v抗凝血酶（AT）是作为血液中活性凝血因子的最重要的阻碍因子，它控制着血液的凝固和纤维蛋白的溶解。其血液中AT的水平根据各种疾病、症状而变化，在弥散性血管内凝血(DIC)、肝疾患、肾病综合症等降低。血液中的AT水平降低可能会导致肝素治疗效果无法呈现。因此，掌握AT的活性作为对于此类疾病的监测、病态分析、预后判定以及肝素治疗或使用AT浓缩制剂投药时的指标具有重要意义。