盐酸二甲双胍肠溶片上市后人体生物等效性再评价_张丹.doc

盐酸二甲双胍肠溶片上市后人体生物等效性再评价_张丹 盐酸二甲双胍肠溶片上市后人体生物等效性再评价 张丹，杨漫，韩静，王晓琳，张丽娜，张娅喃，肖雪，杜爱华，刘曼，王振龙，王涛，刘会臣 北京100049*航天中心医院临床药理室， 摘要：目的对已上市的盐酸二甲双胍肠溶片的人体生物等效性进行再评价。方法采用转篮法和紫外分光光度法考察4个 B、C、D的盐酸二甲双胍肠溶片的体外释放度，厂家A、选择其中2个厂家的盐酸二甲双胍肠溶片作为受试制剂受试制剂1和受试制剂2，以原研药盐酸二甲双胍片格华止为参比制剂。21名健康男性受试者随机分组，于3个周期交叉服用受试 MS/MS测定血浆样本中二甲双胍的浓度，制剂1、受试制剂2和参比制剂500mg，采用LC-计算药动学参数及2种受试制剂相 2置信区间法评价2种受试制剂与参比制剂的生物等效性，对于参比制剂的平均相对生物利用度，采用1-以及2种受试制 剂之间的生物等效性。结果?中国药典?除A厂家的盐酸二甲双胍肠溶片在酸中释放度不符合2021年版增补本拟新增品 其他3个厂家的产品均符合规定，且4个厂家的盐酸二甲双胍肠溶片在缓冲液中释放度均符合规定。选种公示中的规定外， 择A和D厂家的盐酸二甲双胍肠溶片作为受试制剂1和受试制剂2。受试制剂1的平均相对生物利用度F0-t和F0-分别为72.8±9.7%、73.2±10.0%，46.2±16.0%。受试制剂2的平均相对生物利用度F0-t和F0-分别为45.5±16.2%、 AUC0-t和AUC0-分别经对数转换后进行1-2置信区间检验，受试制剂1、受试制剂2和参比制剂的max、不能判定受试制剂 1与参比制剂不具有生物等效性，2种受试制剂之间也不具有生物等效性。结论受试制剂2与参比制剂不具有生物等效性， 盐酸二甲双胍肠溶片为生物不等效风险高的品种，建议不仅应在上市前选择适宜的参比制剂进行标准的生物等效性研究，更 确保不同厂家、同一厂家不同批次的药品质量的一致性。应加强其上市后的生物等效性监测与再评价， 关键词：盐酸二甲双胍；肠溶片；体外释放度；生物等效性；上市后再评价；生物不等效风险 中图分类号：R969文献标志码：A文章编号：10012494202119156505 Post-MarketingReevaluationofBioequivalenceofMetforminHydrochlorideEnteric-CoatedTablets ZHANGDan，YANGMan，HANJing，WANGXiao-lin，ZHANGLi-na，ZHANGYa-nan，XIAOXue，DUAi-hua，LIUMan，WANGZhen-long，WANGTao，LIUHui-chen*DepartmentofClinicalPharmacology，AerospaceCenterHospital，Beijing100049，China ABSTRACT：OBJECTIVEToreevaluatethebioequivalenceofmarkedmetforminhydrochlorideenteric-coatedtablets.METHODSUsingmethod2describedintheappendixXDandapparatus1describedintheappendixXCinChinesePharmacopoeiaedition2021，theinvitroreleaseofmetforminhydrochlorideenteric-coatedtabletsfromdifferentpharmaceuticalfactoriesA，B，C，andDwasinvesti-gated.ThecontentsweremeasuredbyutlravioletUVspectroscopy.GenerictabletsfromfactoryAandDwerechosentobetest1andtest2preparations，withtheinnovativemetforminhydrochloridetabletsGlucophageasthereferencepreparation.Inarandomized，three-waycrossoverstudy，21healthymalevolunteersweregivenasingleoraldoseoftest1，test2andreferencepreparationscontaining500mgofmetforminhydrochloride.PlasmaconcentrationsofmetforminweredeterminedbyLC-MS/MS.Thepharmacokineticparametersandrelativebioavailabilitywerecalculated.Thebioequivalencebetweentest1andreferencepreparation，test2andreferencepreparation，andthebioequivalencebetweenthetwotestpreparationswereevaluated.RESULTSTheinvitroreleaseofmetforminhydrochlorideen-teric-coatedtabletsfromfactoryB，CandDmetthestandardofChinesePharmacopoeiathesupplementeditionof2021whilethatofthetabletsfromfactoryAdidnot.Metforminhydrochlorideenteric-coatedtabletsfromfactoryAandDwerechosentobetest1andtest2 respectively.TheF0-tandF0-were72.8±9.7%and73.2±10.0%fortest1preparation，and45.5±16.2%preparations， and46.2±16.0%fortest2preparation，respectively.Itwasfailedtoconcludethattest1andreferencepreparationwerebioinequiva-lent.Test2andreferencepreparationwerebioinequivalent，andthetwotestpreparationswerealsobioinequivalent.CONCLUSIONThebioinequivalenceriskofmetforminhydrochlorideenteric-coatedtabletsishigh.Formetforminhydrochlorideenteric-coatedtablets，noton-lyconductingpre-marketingbioequivalencestudywithproperreferencepreparation，butalsoenhancingpost-marketingsurveillanceandre-evaluationofbioequivalenceareveryimportantformaintainingtheconsistencyofdrugsquality 基金工程：卫生部公益性行业科研专项202102021 作者简介：张丹，女，工程师 及药代动力学研究方向：药物分析和药代动力学研究E-mail：liu-huichen163 ChinPharmJ，2021October，Vol.47No.19·1565·*通讯 刘会臣，男，博士，主任药师研究方向：临床药理学Tel：01059971772中国药学杂志2021年10月第47卷第18期 KEYWORDS：metforminhydrochloride；enteric-coatedtablet；invitrorelease；bioequivalence；post-marketingreevaluation；bioinequivalencerisk 二甲双胍metformin可增强机体对胰岛素的 加强外周组织对葡萄糖的摄取，抑制肝脏糖敏感性， 异生，减少肝葡萄糖输出，减少肠道葡萄糖吸收 1-2 度为100%，中国食品药品检定研究院，批号： 100664-200602；米曲肼内标，纯度为98.5%，北京新领先医药科技开展。甲醇与甲酸为 色谱纯；水超纯水，由蒸馏水经KLZ艾柯纯水机纯化后制得；其他试剂均为分析纯。空白人血浆由航天中心医院提供或来自于健康受试者。1.2 仪器 UV160A紫外可见分光光度计日本Shimad-zu公司；ZRS8G智能溶出实验仪天津市天大天发科技；AP250D电子天平美国OHAUS公司；API3200型三重四极杆串联质谱仪配有电喷雾离子化源ESI以及Analyst1.4.2数据处理软 ；Prominence20A件，美国AppliedBiosystems公司 DGU液相色谱仪包括LC20AD型二元泵，SIL20A型自动进样器，CTO20A3型脱气机， CBM20A系统控制器，20A型柱温箱，日本Shi-madzu公司；QB600型高速振荡混合器海门市 其林贝尔仪器制造；Sigma318K台式高速离心机德国SartoriusStedimBiotech公司。1.3体外释放度考察 ?中国药典?按照2021年版增补本拟新增品种41 公示的相关要求，采用转篮法，以0.1mol·L盐酸溶液为释放介质，经2h时取溶液的续滤液为供试液1；弃去盐酸溶液，以磷酸盐缓冲液pH6.810、20、30、45min时取溶液为释放介质，分别于5、 的续滤液为供试液2。再分别以相应的盐酸二甲采用紫外分光光度法测定各供试双胍对照品溶液， 液中盐酸二甲双胍的含量，计算不同厂家盐酸二甲双胍肠溶片的酸中释放度和缓冲液中释放度。1.4受试者选择 21名中国健康男性受试者，年龄23±3岁，体重62.7±6.0kg，身高1.71±0.06m，体重指数22±1kg·m2。试验前进行病史询问和体格检血常规、尿常规、肝肾功能、血糖及心电图检查等查， 均正常。无既往病史、药物过敏史和药物依赖史，精神状态良好，试验前2周及试验期间未服用任何药物，试验前1周及试验期间禁烟酒或含咖啡因的饮料，试验期间统一饮食。试验方案经航天中心医院医学伦理委员会批准。受试者在了解试验目的、方法、意义以及可能发生的不良反响后，均签署知情同意书。1.5给药方案及血样采集 中国药学杂志2021年10月第47卷第19期 。 目前国内已上市的盐酸二甲双胍口服制剂有多种，包括盐酸二甲双胍片、盐酸二甲双胍肠溶片、盐酸二甲双胍缓释片、盐酸二甲双胍肠溶胶囊等，其中原研药为中美上海施贵宝的盐酸二甲双胍片格华止。由于盐酸二甲双胍常见的不良反响为胃临床使用盐酸二甲双胍片时一般于餐中或肠道不适， 餐后即刻服用可减轻其胃肠道不适。为减轻盐酸二甲双胍片的胃肠道不适，国内多家企业研发了盐酸二 理论上肠溶制剂可减轻二甲双甲双胍肠溶片或胶囊， 胍的胃肠道不适，但目前尚无相关文献报道。 我国局部仿制药在临床前研究、临床试验、生产等“诸多方面存在着假设干问题，容易出现国产药不如进口、“、“同一一个厂家的药品不如另一个厂家的药品药 厂家不同批次药品不一致等问题，严重影响用药疗效与平安。因此，有必要进行仿制药上市后质量的一致性评价，生物等效性监测与再评价对保证仿制药的临 3 床效果具有重要、甚至不可或缺的作用。盐酸二甲双胍肠溶片是目前国内临床常用的降 本实验考察了国内4个厂家的盐酸二甲双胍糖药， 肠溶片的体外释放度，并选择其中2个厂家的盐酸二甲双胍肠溶片作为受试制剂，以原研药盐酸二甲双胍片格华止为参比制剂，考察2种国产盐酸二甲双胍肠溶片与原研药盐酸二甲双胍片格华止的生物等效性，以及2种国产盐酸二甲双胍肠溶片间的生物等效性。11.1 材料与方法药品与试剂 盐酸二甲双胍肠溶片规格：均为每片025g；来源：A厂，含量：101.2%，批号：20210904，有效期：2021年8月；来源：B厂，含量：99.4%，批号：20210864，有效期：2021年7月；来源：C厂，含量：102.4%，批号：20211002，有效期：2021年3月；来源：D厂，含量：99.2%，批号：100602，有效期：2021年5月；盐酸二甲双胍片商品名：格华止，规格：每片0.5g，含量：100%，来源：中美上海施贵宝，批号：1111076，有效期：2021年10月。 盐酸二甲双胍对照品以C4H11N5·HCl计纯 ·1566· ChinPharmJ，2021October，Vol.47No.19 3制剂、3周期自身交叉本试验采用随机、开放、 试验设计。选择2个厂家的盐酸二甲双胍肠溶片作选择原研为受试制剂受试制剂1和受试制剂2， 药盐酸二甲双胍片格华止作为参比制剂。21名受试者随机分为3组，于3个周期交叉服用受试制 受试制剂2或参比制剂，清洗期为3d。剂1、 受试者隔夜禁食，于用药前禁水2h后，空腹口 受试制剂2或参比制剂，剂量均为服受试制剂1、 500mg，用10%葡萄糖溶液240mL送服，并于用药 2、3h分别饮用10%葡萄糖溶液100mL。用后1、 药后2h内保持上身直立状态，用药后4h统一进低脂清淡饮食。于受试者用药前0h和用药后0.25，0.5，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，6，8，12，16，24h于上肢静脉取血约2mL置于肝素化试管 2500r·min1离心5min，中，取血浆，立即置于80冰箱中保存备测。1.6 血药浓度测定 5 AUC0-t、AUC0-和max经对数转换后进行方差分析和1-2置信区间分析，评价2种受试制剂与参比制 以及2种受试制剂之间的生物等剂的生物等效性， 效性；生物等效标准为受试制剂与参比制剂的 AUC0-t、AUC0-和max几何均值比的90%置信区间80%125%和75%分别落在80%125%、 133%之内。tmax采用配对Wilcoxon法检验，但不作为判断生物等效性的重要指标。22.1 结 果 盐酸二甲双胍肠溶片体外释放度 B、C、D的盐酸二甲双胍肠溶国内4个厂家A、 片体外释放度测定结果见表1。其中，缓冲液中累积 释放度-时间曲线见图1。除A厂盐酸二甲双胍肠溶?中国药典?片的酸中释放度不符合2021年版增补本 拟新增品种公示中的规定外，其他3个厂家均符合规定，且4个厂家盐酸二甲双胍肠溶片的缓冲液中释放度均符合规定。选择A和D厂家的盐酸二甲双胍肠溶片作为受试制剂1和受试制剂2。 表1Tab.1 B、C、D的盐酸二甲双胍肠溶片的国内4个厂家A、 Invitroreleaserateofmetforminhydrochlorideenteric- MS/MS，测定21名受采用本室已报道的LC-试者空腹口服受试制剂1、受试制剂2和参比制剂 500mg后不同时间血浆中二甲双胍的浓度。精密取血浆样本50L置于1.5mLEP管中，参加内标 1 米曲肼溶液20.0g·mL10L、乙腈沉淀剂190L，10000r·min1离心10min，涡流1min，将全部上清液230L转移至另一洁净1.5mLEP 1 管中，参加醋酸溶液1mol·L50L，涡流1min MS/MS分析。人后，取100L于进样瓶中进行LC- x±s体外释放度.n=6，珋 coatedtabletsfromdifferentpharmaceuticalfactoriesA，B，C，andD.n=6，x±s珋 FactoryABCD Releaseratein0.1mol·L1hydrochloricacidsolution/% 10.86±2.761.22±0.671.17±0.550.99±0.19 Releaserateinphosphatebuffer pH6.8/%85.49±3.83103.07±3.2798.23±1.31100.05±1. 46 C18血浆样本以乙腈沉淀蛋白后，选用ZorbaxSB-Narrow-Bore色谱柱2.1mm×150mm，5m，以 10mmol·L1乙酸铵含1%甲酸595为甲醇-1 流动相，流速为0.3mL·min；选用API3200型三重四极杆串联质谱仪的多重反响监测MRM扫描 方式进行监测，电喷雾离子化源，正离子方式，选择监测离子反响分别为m/z130.1m/z71.0二甲双胍和m/z147.1m/z58.2内标米曲肼。 为确保未知样本测定的结果准确可靠，在测定每个分析批随行测定均匀分过程中进行质量控制，布的质控样本。1.7 药动学参数计算和生物等效性分析根据所测血浆中二甲双胍的浓度，采用DAS 2.1.1软件、非房室模型方法，计算21名受试者空腹口服受试制剂1、受试制剂2和参比制剂500mg2种受试制剂相对后二甲双胍的主要药动学参数， 以及受试制剂于参比制剂的平均相对生物利用度， 1相对于受试制剂2的平均相对生物利用度。将 中国药学杂志2021年10月第47卷第18期 图1Fig.1 B、C、D的盐酸二甲双胍肠溶片在国内4个厂家A、 Meancumulativereleaserate-timeprofilesinphosphate x±s缓冲液中的平均累积释放度-时间曲线.n=6，珋 bufferpH6.8ofmetforminhydrochlorideenteric-coatedtab-B，C，andD.letsfromdifferentpharmaceuticalfactoriesA，n=6，x±s珋 ChinPharmJ，2021October，Vol.47No.19 ·1567· 2.2 血药浓度-时间曲线及药动学参数 21名受试者口服受试制剂1、受试制剂2和参 时间曲线见图2，比制剂500mg后的平均血药浓度- 受试制剂2相对于参比制剂的平均相对生物 利用度为45.5±16.2%以AUC0-t计，46.2±16.0%以AUC0-计。受试制剂2和 AUC0-几何均数比值分别为参比制剂的AUC0-t、 42.7%、43.5%，90%置信区间分别为38.1%47.8%、39.0%48.5%，完全超出80% 125%；受试制剂1和参比制剂的max几何均数比90%置信区间为39.9%51.7%，值为45.4%， 完全超出75%133%的范围。受试制剂2和参 判定受比制剂间tmax差异有统计学意义。因此，试制剂2与参比制剂不具有生物等效性，受试制 剂2的相对生物利用度低。 假设以受试制剂2为对照，受试制剂1相对于受试制剂2的平均相对生物利用度为178.0±62.5%以AUC0-t计，174.6±57.6%以AUC0-计。受试制剂1和受试制剂2的AUC0-t、AUC0-几何均数比值分别为168.9%、166.6%，90%置信区间分别为150.9%189.1%、149.4%185.7%，完全超出80%125%；受试制剂1和受试制剂2的max几何均数 90%置信区间为157.7%比值为179.5%， 204.4%，完全超出75%133%。受试制剂1和 受试制剂2间tmax差异有统计学意义。因此，判定2种受试制剂之间不具有生物等效性，受试制剂1的相对生物利用度较高。2.4平安性分析 主要药动学参数见表2。2.3生物等效性分析 受试制剂1相对于参比制剂的平均相对生物利 73.2±用度为72.8±9.7%以AUC0-t计， 10.0%以AUC0-计。受试制剂1和参比制剂的AUC0-t、AUC0-几何均数比值分别为72.1%、72.5%，90%置信区间分别为64.4%80.7%、65.0%80.8%，没有落在80%125%内，并且其上限仅略高于80%；受试制剂1和参比制剂的max 90%置信区间为71.6%几何均数比值为81.5%， 92.8%，没有落在75%133%内，并且其下限低于75%。受试制剂1和参比制剂间tmax差异有统计学 意义。因此，不能判定受试制剂1和参比制剂不具受试制剂1的相对生物利用度低 。有生物等效性， 图2Fig.2 受试者口服受试制剂1、受试制剂2和参比制剂500Meanplasmaconcentration-timeprofilesofmetformin x±smg后二甲双胍的平均血药浓度-时间曲线.n=21，珋afterasingleoraldoseoftest1，test2，andreferenceprepara-tionscontaining500mgmetforminhydrochlorideinhealthyvol-unteers.n=21，x±s珋表2Tab.2500 受试者口服受试制剂1、受试制剂2和参比制剂500Pharmacokineticparametersofmetforminafterasingle 21名入组受试者均完成试验。共5人发生6 次不良事件，包括恶心、皮炎、丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、白细胞减少，除恶心 ，判断为与试验用药“可能有关即不良反响外，其。上述不良事他均判断为与试验用药“可能无关 件均为轻度，未经处理，随访至结果正常。3 讨 论 mg后二甲双胍的主要药动学参数.n=21，x±s珋 oraldoseoftest1，test2，andreferencepreparationscontaining mgmetforminhydrochlorideinhealthyvolunteers.n=21，x±s珋 Parameter max/g·mL1 tmax/ht1/2/h AUC0-t/g·h·mL 11 由于盐酸二甲双胍片和盐酸二甲双胍肠溶片在 且盐酸二甲双胍的吸收根本不受临床上用量相同，或很少受食物的影响 6-10 。因此，本研究选择以原 Test10.885±0.1883.8±0.73.36±0.564.45±0.894.52±0.9172.8±9.773.2±10.0 Test20.525±0.2174.6±1.33.48±0.832.78±1.062.85±1.0645.5±16.246.2±16.0 Reference1.08±0.212.2±0.93.11±0.726.12±0.916.18±0.92 研药盐酸二甲双胍片格华止为参比制剂。研究 A、D厂家的盐酸二甲双胍肠溶片的生物结果说明， 利用度均比原研药的生物利用度低，且A厂肠溶片 的生物利用度明显高于D厂。然而A厂肠溶片在酸中释放度却明显高于D厂肠溶片，超出了药典规 其在缓冲液中释放度也明显低于D定的合格标准， 厂肠溶片，说明盐酸二甲双胍肠溶片的体外释放度 中国药学杂志2021年10月第47卷第19期 AUC0-/g·h·mL F0-t/%F0-/% ·1568· ChinPharmJ，2021October，Vol.47No.19 评价结果不能反映其体内生物利用度和生物等效性评价结果。 根据生物药剂学分类系统biopharmaceuticsclassificationsystem，BCS分类，盐酸二甲双胍是BCS分类的药物，具有高溶解性、低膜通透性、吸收受膜通透性限制的特点 11 REFERENCES 1BAILEYCJ，TURNERRCMetforminJNEnglJMed， 1996，3349：574-579 2KIRPICHNIKOVD，MCFARLANESI，SOWERSJRMetfor min：AnupdateJAnnInternMed，20021371：25-33 3QIANGGF，HANJ，YANGM，etalPost-marketingbioarail-abilitymonitoringandreevaluationofgenericdrugsJChin PharmJ中国药学杂志，2021，4616：1290-1292 4ChPVolSuppl中国药典2021年版.增补本S/OL 2021-04-29 ：/wwwchporgcn/export/sites/chp/resource/history01/20210429xz06pdf 5ZHANGD，WANGGC，HUANGJQ，etalLC-MS/MSdeter 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本书为从事药学研究的大专院校的教师、学生和科研院所、医院、制药企业的科技工作者在论文写作和文献阅读时提供参考。 如有需要，请与中国药学杂志编辑部联系。免邮寄挂号费用，定价：1900元，地址：北京市朝阳区建外大街四号建外SOHO九号楼1805室，58698031-67；E-mail：zgyxzzcpaorgcn请在汇款附言注明 ：100022；联系人：蒋奎；联系 ：010-您购书的书名、册数、联系 、发票等。 本刊讯 中国药学杂志2021年10月第47卷第18期ChinPharmJ，2021October，Vol.47No.19 ·1569·