《IL-13与急性肺损伤》.docx
IL-13与急性肺损伤IL-13与急性肺损伤 白介素-13(interleukin-13,IL-13)是一种多功能细胞因子，主要由型T协助细胞、肥大细胞、嗜碱细胞和单核巨噬细胞等在活化状态下分泌。其前身P600蛋白是在1993年Keystone细胞因子会议上被正式命名为IL-13。既往探讨表明，它对单核细胞、B细胞、树突状细胞及内皮细胞等具有多种生物学效应1-5，起到调整免疫应答、炎症反应及造血功能等作用。肺部疾病状态下的炎症细胞，尤其是肺组织内的巨噬细胞和淋巴细胞分泌的IL-13与支气管哮喘、肺间质纤维化和急性肺损伤(acute lung injury, ALI)关系亲密。本文概述IL-13的生物学特征及近年来其与ALI关系的探讨进展。 1 IL-13及其受体的生物学特征 人IL-13基因定位于染色体的5q 2331区，长度为4.5kb，由4个外显子和3个内含子构成，其mRNA长1.3-1.4kb，转录受抗-CD28抗体调控。IL-13基因位点下游约12kb处为IL-4的基因，提示IL-13为Th2型基因族的成员。虽然IL-13的氨基酸依次与IL-4仅有20%25%相同，但在与活性亲密相关的首尾-螺旋区域，二者的氨基酸依次相同1，提示二者在功能上有肯定的相像性。人IL-13以非糖基化蛋白的形式分泌，分子量约12KD。成熟的IL-13含有112个氨基酸残基，包含4个糖基化位点和2对二硫键。虽然从人细胞中分别到几种不同的IL-13mRNA，编码的蛋白质亦有个别氨基酸不同，但生物学活性相同。 人IL-13的受体(interleukin-13 receptor,IL-13R)基因定位于X染色体的q24区，属于细胞因子受体超家族中的IL-2R亚家族，包括IL-13R1和IL-13R2。IL-13R复合物由IL-13R与IL-4R组成，IL-4R为IL-13和IL-4所共用，转导相像的信号6。IL-13R复合物可分为胞外区、跨膜区和胞内区3个部分。胞外区具有4个保守的Cys，在近膜部存在TrpSerXTrpSer(WSXWS)结构，为配体结合区；跨膜区由2228个疏水性氨基酸残基组成；胞内区不含蛋白激酶，在其近膜区有两个高度保守的氨基酸序列，即box1与box2结构。IL-13R1的cDNA编码427个氨基酸，与配体亲和力较低。IL-132与IL-13亲和力高，很多组织器官如肝脏、肺脏、心脏及T、B细胞、内皮细胞、未成熟的肥大细胞、单核细胞等都可表达。 IL-13与受体结合后，后者寡聚化，激活JAK/STAT6(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription)信号级联，活化的两个STAT6形成同源或异源的二聚体，进入细胞核内，作用于靶基因启动子区域的特异性反应元件，调整基因表达，从而影响细胞功能7。 2 IL-13的生物学功能与ALI的关系 2.1 IL-13对单核细胞的作用。IL-13对单核细胞形态的变更、表面抗原的表达、抗体依靠性细胞毒性和细胞因子合成有显著的调整作用。IL-13可诱导单核巨噬细胞分化2，抑制单核巨噬细胞产生致炎细胞因子和趋化因子，如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等1。同时IL-13还能够促进单核巨噬细胞产生IL-1受体拮抗蛋白，在抑制炎症反应中有重要作用。将IL-13与IL-1和/或IL-6共同加入人肝细胞的培育基，发觉IL-13可刺激IL-1R拮抗剂蛋白及其mRNA的表达，进一步探讨证明此作用与IL-13诱导STAT6和IL-1R拮抗剂启动因子形成STAT6-DNA复合体有关。IL-13不但阻断TNF诱导的NF-KB、AP-1激活，而且抑制TNF诱导的NF-KB依靠性基因转录，减弱TNF介导的细胞毒性作用和细胞凋亡8 。 2.2 IL-13对B细胞的作用。IL-13在人B细胞增殖、分化、凋亡和分泌免疫球蛋白等方面发挥调整作用。IL-13促进B细胞脱氧核糖核酸合成，刺激细胞增殖，诱导B细胞表达CD23，上调MHCII类抗原的表达，在激活的CD4+T细胞存在的前提下，不仅诱导免疫球蛋白的产生，而且诱导免疫球蛋白重链的类型转换到IgG4和IgE3。探讨表明，IL-13是除IL-4外另一种诱导B细胞胚系RNA转录的T细胞活性因子，该RNA的转录被认为与IgE合成有关9。IL-13能刺激小鼠体内IgE的分泌，且这种作用不依靠IL-4，但目前的资料不能区分这是对B细胞的干脆作用，还是通过其他细胞介导的间接作用。转染IL-13片段的IL-4基因敲除大鼠的血浆IgE水平是比照组的10100倍，而其他Ig亚型无差异，提示IL-4在IL-13的IgE诱导合成活性中不是必要的10。IL-13与CD40L有明显协同作用，可能通过上调Bcl-2同源物Bcl-xL、Bcl-1和Mcl-1削减外周血B细胞的自发性凋亡。 2.3 IL-13对其它细胞的作用。IL-13在体外抑制气道平滑肌细胞分泌RANTES和IL-8，此作用不依靠于内源性IL-10。IL-13能促进大颗粒淋巴细胞分泌IFN-，在体外抑制HIV-1在巨噬细胞内的复制。IL-13诱导人脐静脉内皮细胞表达选择素，特异性的粘附嗜酸性粒细胞，介导后者游走11，12。嗜酸性细胞趋化因子是嗜酸性粒细胞的趋化剂，在IL-13转基因鼠的支气管肺泡灌洗液及肺组织中，嗜酸性细胞趋化因子含量及mRNA水平明显高于比照组，伴有嗜酸性粒细胞浸润。IL-13中和抗体可阻断嗜酸性细胞趋化因子的绝大部分活性，表明IL-13为嗜酸性细胞趋化因子的特异性诱导因子。IL-13增加多形核中性粒细胞(PMN)的环加氧酶 (COX-2)基因表达和PEG2分泌。IL-13亦可通过上调补体受体1和3，增加PMN的吞噬活性。IL-13刺激气道上皮细胞分泌转化生长因子促进上皮细胞增生和杯状细胞增生。IL-13上调肺纤维母细胞IL-6、MCP-1的分泌以及1整合素、VCAM-1表达，触发并维持炎性细胞的募集、浸润和激活，参加气道结构重建13。IL-13可能通过激活肥大细胞和嗜酸性粒细胞募集，释放IL、15-HETE和PAF等炎性介质，诱导杯状细胞增生14。 3 IL-13对ALI的影响 ALI/成人呼吸窘迫综合征(ARDS)是败血症和创伤休克常见的并发症，尽管发病机理不很清晰，但一般认为是机体过度炎症反应的结果。主要病理变更是肺泡上皮和肺血管内皮广泛破坏，肺泡毛细血管通透性增加，并由此引起肺泡和间质水肿。ALI的严峻阶段则为ARDS。ALI病程中，肺组织内有大量炎症细胞聚集，其中单核细胞和淋巴细胞是肺组织产生、释放IL-13的主要来源。作为一种多功能细胞因子，IL-13在ALI病理生理过程中的不同阶段可能发挥正反两方面的作用。 3.1 IL-13对急性肺损伤的减轻作用。中性粒细胞(PMN)在ALI发病机理中占有重要地位，PMN在肺血管床的大量扣押及激活是ALI的重要始动因素之一15 。正常状况下，呼吸爆发是PMN杀灭外来病原体起防护作用的重要方式。但在缺血再灌注损伤、内毒素损伤等病理状况下，被激活的PMN则以呼吸爆发的形式产生大量氧自由基造成四周组织损伤。既往探讨报道PMN耗尽的绵羊能显著降低内毒素血症后期肺微血管通透性增加程度，用氮介预先使PMN耗竭能减轻肺动脉高压程度。上述探讨表明，PMN在ALI发病机理中占重要地位。IL-13增加多形核中性粒细胞(PMN)的环加氧酶(COX-2)基因表达和PGE2分泌。IL-13亦可通过上调补体受体1和3，增加PMN的吞噬活性。IL-13可通过基质金属蛋白酶(MMP)-9抑制中性粒细胞聚集16,17。通过对PMN聚集的抑制，IL-13可减轻ALI反应。增加PMN的吞噬活性，削减不良物的刺激。 TNF和IL-1是ALI过程中重要的前炎症细胞因子，主要由单核巨噬细胞识别信号后产生，协同核因子-KB启动炎症级联反应引发炎症反应综合征。二者的过度分泌是ALI发病的重要始动因素。削减二者分泌或对抗其作用可明显减轻ALI的程度18。IL-13可增加I kappa B alpha的mRNA的表达，通过I kappa B20 Lentsch AB,Czermak BJ,Jordan JA，et al.Regulation of a cute lung inflammatory injury by endogenous IL-13.J Immunol, alpha抑制NF-KB的活性，削减TNF-的合成17,19。IL-13抑制转录因子NF-KB的活性，进而抑制TNF-、巨噬细胞炎症蛋白II、细胞因子诱导的中性粒细胞趋化因子。但对肺血管的细胞间黏附因子-I无影响17-20。IL-13通过刺激血管内皮生长因子(VEGF)爱护高氧肺损伤21。有报道，IL-13可以爱护小鼠接受致死剂量LPS攻击，削减TNF-、INF-、IL-12等产生22,23，也可以下调创伤、烧伤患者的单核巨噬细胞产生细胞因子如TNF-、IL-1、IL-6、IL-8等24。同时IL-13还能够促进单核巨噬细胞产生IL-1受体拮抗蛋白，抑制INF或IL-10诱导的单核细胞的细胞毒作用，在抑制炎症反应中有重要作用。IL-13不但阻断TNF诱导的NF-KB、AP-1激活，而且抑制TNF诱导的NF-KB依靠性基因转录，减弱TNF介导的细胞毒性和细胞凋亡。 END
