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毒理学基础期末考试复习总结毒理学基础总结归纳第一章绪论 一、名词解释1、毒理学(Toxicology):研究毒物性质与机体或生态系统相互作用 规律的学科。(包括毒性、入侵途径、中毒机理和病理过程)2、现代毒理学(modern Toxicology ):研究所有外源因素(如化 学、物理和生物因素)对生物系统(living systems )和生态系统(ecosystem )的损害作用/有害效应(adverse/harmful effects )与 机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。二、问答题1、1、简述毒理学的基本功能以及三大领域：答：毒理学两个基本功能: 检测理化因素产生的有害作用的性质(危害性鉴定功能)； 评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性(危险度评价功能)；三大研究领域： 描述毒理学(descriptive toxicology )机制毒理学(mechanistic toxicology ) 管理毒理学(regulatory toxicology )2、毒理学方法：答：体内试验(整体动物试验)，体外试验，人体试验，流行病学研究8、血气分配系数：气压差为零，吸收不在进行时，某气态物质在血液中的浓度（mg/L ）与在肺泡中的浓度（mg/L ）之比。江鱼透阶段:化学毒物通过被动扩散透过角质层的过程。10、吸收阶段：化学毒物通过表皮深层（颗粒层，棘层和生发层）和真皮层并经毛细血管或毛细淋巴管进入体循环多的过程。1L逋的透导2许多化学毒物可以引起某些代谢酶的含量增加并伴有活 力增强的现象。12、毒物代谢酶的激活：化学毒物直接作用于酶，使其活性增加，但不 涉及酶蛋白的诱导合成。13、ADME过程：吸收,分布，代谢，排泄过程。二、问答题1、简述经胃肠道、呼吸道和皮肤吸收的主要特点及影响因素：答：（1）经胃肠道吸收：吸收方式主要通过简单扩散，还可以通过主 动转运、滤过、胞饮或吞噬；吸收部位主要在小肠。影响胃肠道吸收的因素: 化学物的脂溶性和水溶性； 胃肠道的酸碱度；消化道内容物的数量和性质、胃肠的蠕动和排空速度以及肠道菌丛 等也可对吸收产生一定的影响。（2 ）经呼吸道吸收：吸收对象气态物质（气体、蒸汽）气溶胶（烟、 雾、粉尘）；吸收的方式简单扩散；主要的吸收器官肺;经肺吸收的特点经肺吸收十分迅速，仅次于静脉注射；不经过肝脏的生 物转化，直接进入体循环而分布全身。影响因素: 主要取决于脂溶性和浓度；外源化学物在肺泡气中与肺毛细血管血液中的浓度差；血气分配系数；肺通气量和经肺血流量；气溶胶颗粒的直径大小。（3）经皮肤吸收：外源化学物经表皮分为两个阶段，第一阶段为穿透 阶段，第二阶段为吸收阶段。主要的影响因素：化学物溶解性：既有脂溶性，又有水溶性，脂/水分配系数接近于1 , 易被吸收进入血液。光有水溶性或光有脂溶性吸收困难；皮肤条件表皮损伤可促进外源化学物吸收。皮肤潮湿，促进吸收充 血和炎症。2、简述体内主要的贮存库及分布的毒理学意义：答：（1）毒物在组织中的贮存：血浆蛋白作为贮存库（清蛋白）； 肝和肾作为贮存库;脂肪组织作为贮存库；骨骼组织作为贮存库。（2）意义：外源化学物在体内的贮存具有两重意义，一方面对急性中 毒具有保护作用，可减少靶器官中外源化学物的量，毒效应强度降低； 另一方面贮存库是不断释放毒物的源头，使毒物在机体作用的时间延长, 并可能引起毒性反响，故认为贮存库中蓄积的毒物是慢性毒性作用发生 的物质基础。3、试述几种主要的排泄途径及排泄的主要物质：答：（1）经肾脏（尿）排泄：分子量 60,000 ,且未与血浆蛋白结 合的外源化学物分子，机制：肾小球滤过和肾小管排泌。（2）粪便排泄：混入食物中的毒物；随胆汁排出的毒物；肠道 排泄的毒物；肠道菌群。（3 ）经肺排泄：体温下以气态存在的物质、挥发性液体。4、简述生物转化的意义、主要类型以及影响生物转化的因素：答：(1)毒物经过生物转化可以：多数化学物经生物转化后毒性降 低，毒效应减弱，水溶性增加，易于排泄；一些化学物经过生物转 化后，毒性明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用；生物转化是 机体对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态的主要机制。(2 )生物转化反响类型:1相反响和II相反响；I相反响的类型: 氧化、还原和水解反响。II相反响主要结合反响。(3)影响生物转化因素：代谢酶的诱导和抑制；代谢酶的种属差 异和个体差异；遗传与代谢酶的多态性；代谢饱和状态；其他。5、简述毒物代谢酶的诱导和阻遏，以及酶诱导的意义：答：(1)许多外源化学物可引起某些代谢酶的合成增加并伴有活力增强，这种现象称为酶的诱导(enzyme induction )(2 )毒物代谢酶的阻遏(enzyme repression )指对某些代谢酶诱导 的同时可阻遏另一些代谢酶的合成。(3 )酶诱导的意义：经生物转化后毒性降低的化学物，在诱导物作 用下，毒性作用降低的速度加速；经生物转化后毒性升高的化学物， 在诱导物作用下，毒性作用增强。第五章 毒作用的影响因素一、名词解释:两种或两种以上的化学物同时或先后作用于生物 体所引起的毒作用。2、相加作用(addition joint action ):指两种或两种以上化学物, 各自以相似的方式和机制，作用一相同的靶，但他们的毒性彼此互不影 响，其对机体产生的度效应等于各化学物单独对机体产生效应的算术总 和，也称为简单的相似作用或剂量相加作用。3、独立作用(independent action ):两种或两种以上化学物,由于 作用的模式和作用的部位等不同，所引起的生物学效应彼此互不影响, 表现出各自的毒效应，也称为简单的不同作用或反响/效应相加作用。4、协同作用(synergistic effect):两种或两种以上的化学物对机体 所产生的联合毒性效应大于各化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒 性增强。5、拮抗作用(antagonistic joint action ):两种或两种以上的化学 物对机体所产生的联合毒性效应低于各个化学物单独毒性效应的总和。 有功能性拮抗，化学性拮抗，配置型拮抗，受体性拮抗。：二、简答题1.简述影响毒作用的主要因素：答：影响毒作用的主要四类因素：(1)化学物因素：化学结构(取代基不同毒性不同；异构体和立体 构型的影响；同系物的碳原子数和结构的影响)；理化性质(脂/水 分配系数；大小；挥发性；气态物质的血/气分配系数；比重；电离度 和荷电性)；不纯物和外源化学物的稳定性。(2)机体因素：物种、品系及个体的遗传学差异；宿主其他因素 对于毒性作用敏感性的影响(3)环境因素：气象条件；季节或昼夜节律；动物宠养形式；外源化学物的接触特征和赋形剂。(4)联合作用：非交互作用；交互作用 2、试述联合作用的类型：答：(1)非交互作用： 相加作用：剂量相加作用指化学物对机体产生的毒性效应等于各个外 源化学物单独对机体所产生效应的算术总和。每一化学物以同样的方 式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅它们的效力不同； 独立作用：各外源化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和 作用的部位可能(但不是必然)不同，各化学物表现出各自的毒性效 应。（2）交互作用：两种或两种以上外源化学物造成比预期的相加作用更 强的（协同，增强）或更弱的（拮抗作用）联合效应，在毒理学中称 之为外源化学物对机体的交互作用（interaction ）。协同作用：外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学 物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强。加强作用：一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物 同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用。拮抗作用：外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化 学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。第六章外源化学物的一般毒性作用一、名词解释1、急性毒性（acute toxicity）:是指机体（实验动物或人）一次或24 小时内接触屡次一定剂量某外源化合物后在短期内所产生的健康损害 作用和致死效应（毒性效应。包括一般行为、外观改变，大体形态变化 及死亡效应。）2、局部毒性作用（local toxic effect）:亦称局部刺激作用，指机体 暴露于化学物后，在其接触和暴露部位造成的局部毒性损伤，刺激（如 眼刺激，皮肤刺激）和（或）变态反响等。3、蓄积作用(accumulation ):外源化学物连续地、反复地进入机 体，而且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量时，化学物质 就有可能在体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学物质的蓄积作用。4、物质蓄积(material accumulation ):当机体反复屡次接触化学 物后，可以用分析方法在体内测出该物质的原形或其代谢产物的蓄积, 称为物质蓄积。5、损伤蓄积(damage accumulation ):如果在机体内不能测出其 原形或代谢产物的蓄积，却产生了相应的慢性毒性作用，称之为损伤蓄 积(功能蓄积)。6、眼刺激性(eye irritation ):指眼球外表接触受试物后产生的可逆 性炎症变化。遍蚀性型上也应，立二指眼球外表接触受试物后引起的不可逆性组织损伤。8、皮肤刺激性(dermal irritation ):是指其皮肤接触或涂敷受试物后，局部产生的可逆性的炎症变化。9、皮肤腐蚀性(dermal corrosion ):指其皮肤接触或涂敷受试物后,引起局部不可逆性组织损伤。10、亚慢性毒性(subchronic toxicity):指实验动物或人连续较长期(约相当于其生命周期的1/10 )接触外源化学物所产生的中毒效应。11、慢性毒性（chronic toxicity）:指实验动物或人长期接触外源化学物所引起的毒性效应。12、食物利用率：即动物食入100g饲料所增长的体重克数，表示为体重(g ) /饲料(100g ) 0 13、脏器系数：或称脏器相对重量，指某个脏器的湿重与单位体重的比值，通常是每100g体重中某脏器所占的质量，表示为脏器质量（g ）/体重(100g ) 0二、简答题1、试述急性毒性作用概念、1、试述急性毒性作用概念、的：答：（1）急性毒性（acute toxicity ）是指机体（实验动物或人）一次或24h内屡次接触一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒性效应, 包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。（2 ）目的：测试和求出毒物的致死剂量以及其他的急性毒性参数,通常以LD50为最主要的参数,并根据LD50值进行急性毒性分级。 通过观察动物的中毒表现、毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机 体的毒效应特征、靶器官、剂量-反响（效应）关系和对人体产生损害 的危险性。为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性试验研究以及其他 毒理试验提供接触剂量和观察指标选择的依据。为毒理学机制研究提 供线索。2、毒理学试验染毒途径有哪些：答：经口灌胃染毒：是最常用的染毒途径；呼吸道静式吸入染毒、动式吸入染毒；皮肤染毒：研究外源化学物经皮肤吸收应当尽量选择皮肤解剖、生理 与人类较近似的动物为对象，目前多项选择用家兔和豚鼠。但由于研究化学 物经皮肤吸收的毒性求经皮LD50 ）所需的实验动物较多使用家兔、 豚鼠不够经济，也常用大鼠代替。注射染毒。3、简述急性毒性试验动物的选择：答：急性毒性试验动物的选择：大鼠为首选的啮齿类动物，动物要求 刚成年，健康，未曾交配和受孕的，试验动物的体重与年龄有一定的关 系，常用的动物体重范围大鼠180220g小鼠1825g，兔22.5kg ; 动物的性别是雌雄各半。4、简述LD50概念、毒理学意义：答：（1） LD50 :引起一组收拾试验动物半数死亡的剂量或浓度（2）意义:3、3R原那么：答：替代，减少，优化和改良 第二章毒理学基本概念 一、名词解释1、外源化学物(Xenobiotics ):是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物 质，又称为外源生物活性物质。2、毒性(toxicity):化学物引起有害作用的固有能力,毒性是一种 内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。3、毒物(toxic substance , poison , toxicant):在较低的剂量 下可导致机体损伤的物质。4、损害作用(adverse effect):指影响机体行为的生物化学改变, 功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反响能力。5、非损害作用(non-adverse effect):机体发生的生物学变化应在 生物题适应代偿能力范围之内，生物体对其他外界不利因素影响的易感 性也不应增高。6、速发型毒作用(immediate toxic effect):某些外源化学物在一 次暴露后的短时间内所引起的毒作用。7、迟发型毒作用(ddayed toxic effect):在一次或屡次暴露某种 外源性化学物后，经一定时间间隔才出现的毒作用。8、局部毒性作用(local toxic effect):某些外源化学物在生物体暴 露部位直接造成的损害作用。标准化药物毒作用强度，评价药物对机体毒性的大小；计算药物 的治疗指数，药效剂量和毒性剂量的距离3台疗指数二半数致死量LD50 ) /半数有效量(ED50 ) 0为后续的重复给药毒理学试验剂量的选择 提供参考；通过比拟不同途径的LD50值获得生物利用度的信息； 试验结果推测人类的致死剂量以及中毒后的体征，为临床毒副反响提 供监测参考。5、皮肤致敏试验2阶段：答：诱导接触和激发接触6、简述蓄积系数计算、分级:答：蓄积系数：屡次染毒使半数动物出现效应(或死亡)的累积剂量 与一次染毒使半数动物出现相同效应(或死亡)的剂量的比值。K= LD50 ( n ) /LD50 (1) ; K=ED50 ( n ) /ED50蓄积毒性分级：数值范围<135蓄积级数 高度蓄积 明显蓄积 中等蓄积 轻度蓄积7.简述短期重复剂量毒性作用,亚慢性毒性和慢性毒性作用的概念.答：（1）短期重复剂量毒性：指实验动物或人连续接触外源化学物超 过14天 30天所产生的中毒效应。（28天短期毒性试验）。（2 ）亚慢性毒性：是指实验动物或人连续较长期（1-6月，相当于生 命周期的1/10 ）接触外源化学物所产生的中毒效应。（90天亚慢性毒 性试验）。（3）慢性毒性：是指实验动物长期染毒外源化学物所引起的毒性效应 （6月以上，24个月慢性毒性试验）。（4 ）重复染毒毒性、亚慢性毒性和慢性毒性试验的的：观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官，了 解其毒性机制。观察长期接触受试物毒性作用的可逆性。研究重 复接触受试物毒性作用的剂量-反响（效应）关系，从初步了解到确定 未观察到有害作用的剂量（NOAEL ）和其观察到有害作用的最低剂量（LOAEL ）,为制定人类接触的平安限量提供参考值。确定不同动 物物种对受试物的毒效应的差异，为将研究结果外推到人提供依据。8、简述亚慢性毒性试验研究动物的选择（年龄）、剂量选择、染毒期 限：答：（1）实验动物的选择：亚慢性毒性作用研究一般要求选择两种实 验动物，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类，如大鼠和狗，以便全面了 解受试物的毒性特征。由于亚慢性毒性试验期较长，所以被选择动物的 体重(年龄)应较小，如小鼠应为15g左右大鼠100g左右。(2 )染毒方式、剂量选择、染毒期限：尽量选择和人类接触途径相似 的方式，尽量与预期进行的慢性毒性作用研究的接触途径相一致。经口染毒：灌胃法、喂饲法、胶囊法，大小鼠建议灌胃，犬胶囊法或 灌胃法。受试物掺入饲料的最大量有严格的规定，30天试验不得超过 10g/100g饲料，亚慢性90天试验不得超过8g/100g饲料，慢性试 验不得超过5g/100g饲料，否那么会影响动物的营养状况，从而影响生 长发育。亚慢性毒性试验每日染毒的时间应保持一致，一般在每日上午 进行，给药后喂食；呼吸道染毒：通常每日2-6h ,工业毒物可以缩短至lh ,环境污染物 可延长至8h;经皮染毒：每天6h ,每周对染毒部位脱毛一次。静脉注射染毒：长期操作实施困难，必要时可用腹腔替代。9、亚慢性和慢性毒性试验有哪些观察指标：答：观察指标有：一般观察：观察实验动物的进食量、体重、外观 体征和行为活动、粪便性状等；实验室检测工程：血液学指标、血 液生化学指标、系统尸解和病理组织学检查、可逆性观察、指标观察时 间、特异性指标及其他。10.简述常用毒性试验的动物种类选择：答：急性毒性试验（大鼠、小鼠、狗）亚慢性、慢性毒性试验（大鼠、狗） 皮肤刺激试验和致敏试验（兔、豚鼠）眼刺激试验（兔）遗传毒理学试验（小鼠）致畸试验（大鼠、小鼠和兔）致癌试验（大鼠和小鼠）迟发性神经毒性试验（母鸡）11、简述静式吸入染毒与动式吸入染毒法的优缺点：答：（1）静式吸入染毒法：实验动物置于一个有一定体积的密闭容器 内，加入定量的易挥发的液态化合物或一定体积的气态化合物，在容器 内形成所需要的受试化合物浓度的空气环境。染毒柜体积、动物数、时 间，依据实验动物最低需气量计算。优点：设备简单、操作方便、 经济、受试物消耗少，适合于小鼠方缺点：氧气减少，浓度不稳定， 经皮吸收，不适合稍大动物（2）动式吸入染毒方法：即采用机械通风为动力，连续不断地将含有 浓度受试物的新鲜空气送入染毒柜内，并排出等量的污染气体，使 染毒浓度保持相对稳定。动式吸入染毒装置的组成：染毒柜、机械通风 系统、配气系统。优点：受试物浓度和氧分压比拟稳定，特别适于 低浓度、长时间的慢性吸入染毒及大动物急性吸入染毒。缺点：设 备要求高，消耗受试物量很大，操作比拟复杂，费时费工，易于污染操 作室环境。第七章外源化学物致突变作用一、名词解释1、突变(mutation ):遗传结构本身的变化及引起的变异称为突变, 是一种可遗传的变异，分为自发突变(spontaneous mutation )和诱 发突变(induced mutation )。2、致突变作用或诱变作用(mutagenesis ):外来因素弓I起细胞核中 的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。3、致突变物(mutagen ):能够弓I起突变的物质。4、基因突变(gene mutation ):基因中DNA序列的变化，因基因突变限制在一特定的部位，也称为点突变(point mutation ) o DNA中发生碱基对的缺失、增添或改变而引起基因结构的改变。5、染色体畸变(chromosome aberration ):指染色体的结构改变, 是遗传物质大的改变，一般可用光学显微镜检查细胞有丝分裂中期的 染色体来发现。6、S9混合液：经多氯联苯处理后制备的肝匀浆,再经9000g离心分 离所得上清液，加上适的缓冲液和辅助因子。主要含有混合功能氧化酶 (MFO),是国内常规应用于体外致突变试验的代谢活化系统。7、遗传负荷(genetic load ):指一种物种的群体中每个个体所携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平。8、遗传毒性(genetic toxicity):指对基因组的损害能力,包括对基因组毒性作用引起的致突变性及其他各种不同效应。二、简答题1、简述遗传学损伤(致突变作用)的类型及其后果：绞口 (1)基因突变，包括碱基置换(转换、颠换)、移码突变(插入或缺 失)和大段损伤。A.碱基置换后果:错义突变：突变后引起氨基酸序列改变；无义突变：突变成终止密码子，使肽链合成提前终止；同义突变：突变后不引起氨基酸序列改变。B.移码突变的后果：较易形成致死性突变。(2 )染色体畸变，包括染色单体型畸变、染色体型畸变。A.染色体结构异常的类型：缺失（末端缺失、中间缺失）；重复； 倒位（臂内倒位、臂间倒位）；易位。B.后果：产生稳定的畸变或不稳定的畸变。（3）染色体数目改变（基因组突变）。后果：对于人类，多倍体大多不能存活。2、简述化学毒物引起突变的分子机制：答：化学毒物引起突变的分子机制，如下表：直接以DNA为靶不以DNA为靶碱基烷化（常见烷化剂）对细胞分裂过程影响（纺锤体抑制，秋水仙碱）平面大分子嵌入（口丫嚏染料）对DNA合成酶系统影响碱基类似物取代（5-浸脱氧尿喘陡）对修复功能的影响碱基的化学结构改变或破坏（亚硝酸盐和自由基）二聚体的形成（环丁烷口密咤二聚体，TT ）DNA加合物形成（共价结合）DNA-蛋白质交联物（共价结合，核蛋白）3.简述生殖细胞突变和体细胞突变的后果:答：突变的后果取决于化学毒物所作用的靶细胞。（1）生殖细胞：致死性突变（显性致死：杂合子就引起胚胎死亡； 隐性致死：需纯合子或半合子才引起胚胎死亡）；非致死性突变（显 性遗传：杂合子就出现疾病；隐性遗传：纯合子或半合子才出现疾病）0(2 )体细胞：癌变(体细胞突变是细胞癌变的重要基础)；致畸 胎；其他不良后果。4、简述化学致突变作用的模式以及常见的DNA损伤修复机制：答：(1)化学致突变作用的模式为损伤-修复-突变。只有修复功能饱 和或能力缺乏时才会引起突变，修复成功，损伤不发生，修复失败，发 生突变。(2 )常见修复机制:I .直接修复：依赖光聚合酶的光复活以及依赖烷基转移酶的"适应性 反响。口 .切除修复: 核昔酸切除修复：DNA内切酶、DNA聚合酶、DNA连接酶，是所 有生物体内最常见的修复机制。碱基切除修复：DNA糖基酶、AP内切酶、聚合酶、连接酶。HL错配修复：识别并除去错配的碱基对。IV.双链断裂修复。V .交联修复。5、遗传毒理学试验的主要遗传学终点有哪些:答：基因突变、染色体畸变、染色体组畸变和DNA原始损伤。6、简述遗传毒理学试验成组应用的原那么：答：成组试验原那么：(1) 一组可靠的试验系统应包括每一类型的遗传学终点。(2 )通常的实验材料有病毒、细菌、真菌、培养的哺乳动物、植物、昆虫记哺乳动物等。包括进化程度不同的物种，至少应包括真核和原核 两个系统。(3)体内试验和体外试验配合。7、简述Ames试验、微核试验的基本原理:答：(1) Ames试验，又称为细菌回复突变实验，是利用突变体的测 试菌株,观察受试动物能否纠正或补偿突变体携带的突变改变，判断其 致突变性。(2潴攵核试验，是观察受试动物能否产生微核的试验，主要可检出DNA 断裂剂和非整倍体诱变剂。第八章外源化学物致癌作用一、名词解释1、化学致癌物(chemical carcinogen ):是指具有化学致癌作用的化学物质。大多数是亲电子活性产物。2、化学致癌作用(chemical carcinogenesis ):是指化学物质弓I起或诱导正常细胞发生恶性转化并开展成为肿瘤的过程。3、直接致癌物(direct carcinogens ):本身直接具有致癌作用,在体内不需要经过代谢活化即可致癌。4、间接致癌物(indirect carcinogens ):本身并不直接致癌,必须 在体内经代谢转化，其所形成的代谢产物才具致癌作用。5、终致癌物(ultimate carcinogen ):近致癌物进一步代谢活化生 成的产物。6、促长剂：本身无致癌性,在给以遗传毒性致癌物之后再给以促长剂 可增强致癌作用，也可促进"自发性"转化细胞开展成癌。乙微扬二是由于外界损害因素使染色体发生断裂，细胞进入下一次分 裂时，染色体不能随有丝分裂进入子细胞，而导致染色体丧失或断裂, 从而形成一个或数个小核。二、问答题1、简述化学致癌的三个过程及主要特征：引发阶段促长阶段进展阶段9、全身毒作用(systemic toxic effect):外源化学物被机体吸收后 并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。空，!|量£曲到二是决定外源化学物对生物体损害作用的重要因素。11、暴露剂量：表示个人或人群暴露的物质的量；动物的暴露剂量被称 为给予剂量。乌期量上为经吸收到机体血液的外源化学物的量。区谑直剂量1为发生损害作用部位的外源化学物的量,可更好地反 B央剂量-效应关系，也称到达剂量和生物有效剂量。型一靶器宣二外源化学物直接发挥毒作用的器官。15、生物标志(biomarker):外源化学物通过生物学屏障并进入组 织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。通常把生物 标志分为暴露标志、效应标志和易感性标志。16,暴露生物标志(biomarker of exposure ):是测定组织，体液 或排泄物中吸收的外源化学物其代谢产物或与内源性物质的反响产物 作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。包 括内剂量标志和生物效应标志。17、效应生物标志(biomarker of effect):机体中可测出的生化生理行为和其他改变1、不可逆性2、存在自发引发作用3、引发作用必须发生在促长作用 之前4、引发的干细胞在形态学上无法识别5、需经细胞分裂"固定突变"6、对外源和其他化学物敏感7、剂量-反响关系良好，但没有可 测定的最大反响8、弓I发剂的强度经一定的促长阶 段后发生癌前病变来定量L可逆性2、致突变物需要持续、反复暴露3、促长细胞群的存在取决于促长 剂的持续时间4、内源促长剂可起"自发促长 作用5、对衰老、饮食、激素因子敏感6、剂量-反响关系显示有可测阈 值和最大作用7、以能否有效扩大引发细胞1羊来 确定促长剂的相对强度1、不可逆性2、伴随生长和侵袭性增 加，出现核型异常3、在早期，已改变的细 胞对环境因子敏感4、可以观察到良、恶性 肿瘤5、进展剂使已促长细胞 进入此期2、简述化学致癌物的分类。答:根据化学致癌物引起癌变的机制和模式分类：遗传毒性致癌物； 表观遗传毒性致癌物；未分类：二恶烷、美舍叱伦等。（4） IARC对 化学致癌物的分类：组1 ,对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者 属于本组。组2又分两组：组2A ,对人类很可能是致癌物，指对人类 致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分;组2 B ,对人类是可能致 癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分。组 3，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。组4，人类可能非致癌物。3、简述啮齿类动物致癌试验在动物选择、动物数量、剂量选择、观察期限及观察指标选择的特点（化学致癌试验的要点）：答：（1）动物选择： 物种和品系：可选用两种啮齿类动物，如大、小鼠。在选择物种和 品系时，应考虑自发肿瘤率；性别：雌雄各半；年龄：使用刚断乳的动物，以保证有足够长的染毒和发生癌症的时 间，而且幼年动物解毒酶及免疫系统尚未完善，对致癌作用比拟敏感。(2 )动物数量：每组雌雄至少50只，共100只(3 )剂量选择：一般设3个染毒剂量组和1个对照组。高剂量：发生肿瘤剂量组，最大耐受剂量MTD ;中剂量：阈剂量组，高剂量1/2或1/3 (按等比级数下推)；低剂量：无作用剂量组,中剂量的1/2或1/3(4)试验期限与染毒时间：原那么上试验期限要求长期或终身。一般情况下小鼠最少1.5年，大鼠2年第九章发育毒性与致畸作用一、名词解释1、畸形(malformation ):指出生前因素弓I起发育生物体的严重的 解剖学上形态结构的缺陷(异常)。2、畸胎(terate ):具有畸形的胚胎或胎仔。3、致畸性(teratogenicity)和致畸作用(teratogenic effect):均指在妊娠期(出生前)接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性 或作用。(致畸作用所表现的形态结构异常，在出生后立即可被发现)4、致畸物或致畸原(teratogen ):凡在一定剂量下,能通过母体对 胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化学物。5、胚胎毒性(embryotoxicity):通常是指外源性因素造成的孕体着 床前后直到器官形成期结束的所有的毒性。表现为：胚胎期染毒而出 现畸胎、生长缓慢、着床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎。6、发育毒理学(developmental toxicology):研究出生前暴露 于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影 响因素和毒物动力学等。7、发育毒性(developmental toxicity ):出生前后接触有害因素, 子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。8、致畸作用敏感期：器官形成期的胚胎对致畸物最为敏感,一般称为 危险期(critical period )或致畸敏感期。会透1致畸指数二母体LD50/胎体最小致畸作用剂量。二、简答题.发育毒性有哪些主要表现：答：发育毒性的主要表现有:(1)发育生物体死亡：受精卵未发育即死亡或胚泡未着床即死亡，或 着床后发育到某一阶段死亡。(2 )生长改变：生长缓慢，胎儿生长发育指标低于正常对照均值2个标准差。(3 )结构异常：胎儿形态结构异常，即畸形。(4 )功能缺陷：生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异常。2、试述发育各阶段毒作用特点(主要表现)：答：(1)着床前期：一般认为，此时很少发生特异的致畸效应，易发 生胚泡死亡，称为着床前丧失。(2)器官形成期：着床后孕体即进入器官形成期，直到硬腭闭合。发育毒性的表现以结构畸形最为突出，也可以有胚胎死亡和生长缓慢。该 期是发生结构畸形的关键期，也称致畸敏感期。(3)胎儿期：胎儿期外源化学物的不良作用主要表现为生长缓慢、特 异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。(4)围生期：和出生后的发育期围生期是一生中对致癌物最敏感的时 期。研究较多的是发育免疫毒性、神经行为发育异常和儿童期肿瘤。3、简述发育毒性作用的特点：答：致畸作用敏感期是器官发生期、剂量反响关系复杂、典型致畸作用 的剂量-反响曲线的斜率比拟大、发育毒性尤其是致畸作用存在明显的 物种差异。4、简述传统致畸试验要点：答：传统常规致畸试验是评定外源化学物是否具有致畸作用的标准方法, 动物首选大鼠（小鼠和家兔），可以作为致畸试验阳性对照物的是维生 素A、敌枯双、五氯酚钠。5、简述常用的发育毒性替代试验有哪几种：答：体外初筛试验：大鼠全胚胎培养；胚胎细胞微团培养；小鼠胚胎干细胞试验。体内初筛试验6、致畸作用的影响因素：答：致畸敏感期，遗传类型，剂量，母体因素和母体毒性，胎盘毒性与 发育毒性，其他。第十一章管理毒理学一、名词解释1、平安性（safety）:即在规定条件下化学物暴露对人体和人群不弓I 起健康有害作用的实际确定性。（化学物在规定的使用方式和用量条件 下，对人体健康不产生损害）。2、平安性评价（safety evaluation ）:利用规定的毒理学程序和方法 评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在 规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否平安。3、危险度：指在具体条件下,某一种因素对机体、系统或（亚）人群 产生有害作用的概率，可分为绝对危险度和相对危险度。4、可接受的危险度：是指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受 的危险度。5、危险度评定（risk assessment）:以损害作用评定、剂量-反响 关系评定和接触评定的各种参数为依据，对外源化学物对人群健康的危 害程度作出估计。6、VSD :实际平安剂量,相应于可接受危险度的外源化学物暴露剂量 称为实际平安剂量。二、简答题1、简述四阶段毒理学平安性评价的主要内容以及主要目的:答：（1）第一阶段：急性毒性和局部毒性试验。目的：主要是测定LD50或LC50 ,对受试物的急性毒性进行分级，为 其他试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性质、特点推测靶器官。 与皮肤、眼接触者需做刺激试验。（2 ）第二阶段：重复剂量毒性、遗传毒性与发育毒性试验。目的：了解受试物屡次接触造成的潜在危害（14和28天），并研究 是否具有遗传毒性与发育毒性（致畸试验）。（3 ）第三阶段：亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验。目的：亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试物所引起的 毒效应强度、性质和靶器官，初步估计LOAEL和NOAEL ,预测对人 体健康的危害性，并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择 提供参考依据。生殖毒性试验一观察对生殖是否有影响。毒动学试验 了解生物转运和转化过程。8、第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验。目的：检测受试物与机体长期接触所致的一般毒性和致癌作用，确定靶 器官，探讨中毒机制，获得NOAEL和LOAEL ,判断受试物能否使用， 为制定拟使用者的卫生标准提供参考依据。1 .简述外源性化学物危险度评定的主要步骤:答：（1）危害识别：识别具有引起机体、系统或（亚）人群固有能力 的因素的有害作用的种类和性质。（定性角度）（2 ）危害表征（剂量-反响评定）：定性或定量地描述具有引起有害作 用能力的某因素或某情形固有性质，包括剂量-反响关系的评定及其伴 随的不确定性。通过剂量-反响关系评定是危险度评定的核心内容。（3 ）暴露评定：是指评价机体，系统或（亚）人群对一种因子（和其衍 生物）的评价。（定性或定量）（4 ）危险度表征:是指在规定的条件下定性或定量地确定某规定机体、 系统或（亚）人群发生的和潜在的有害作用的概率，及其伴随的不 确定性3、试比拟危险度评定与平安性评价的异同点：答：两者之间的异同点比拟如下：危险度评定平安性评价相健康危险度评定是在毒理学平安性评价的基同础上开展起来的,两者所采用的毒理学试验方点法相同。不同 意义点表示估计危险的决策程序，是交大的决策程序的一局部表示建立安 全的决策程 序用于暴露可能控制时；用于 新化学物或新产品的许可和 管理。通常用于对特定的化学物或制剂进行公共卫 生决策的整个程序。的指标，包括反响早期的生物效应结构和功能改变及疾病的三类标志物, 提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应 的信息。18、易感生物标志(biomarker of susceptibility):是关于个体对 外源化学物的生物易感性的指标，即反响机体先天具有或后天获得的对 暴露外源性化学物物质产生反响能力的指标。19、毒物兴奋效应(Hormesis ):指毒物在低剂量时有刺激作用,而 在高剂量时有抑制作用。其基本形式是U型，双相剂量-反响曲线。20、绝对致死剂量或浓度(LD100/LC100 ):指弓I起一组受试动物全 部死亡的最低剂量或浓度。21、半数致死剂量/浓度(LD50/LC50 ):弓I起半数动物死亡所需的 剂量或浓度。通过统计处理计算得到，常用以表示急性毒性的大小，最 敏感。化学物质的急性毒性越大，其LD50的数值越小。22、最小致死剂量或浓度(MLD, LD01或MLC):指一组试验动 物中仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。23、最大非致死剂量或浓度(LD0或LC0 ):指在一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂