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抗肿瘤药物肾损害:抗肿瘤药物 余靖北京肿瘤医院内科 抗肿瘤药物对肾及膀胱的损害 干脆性损害抗肿瘤药物通过其原形或代谢产物的干脆细胞毒性作用杀伤泌尿系统细胞，通过该机制引起泌尿系统不良反应。 间接性损害对抗肿瘤药物敏感的肿瘤细胞在化疗后快速大量崩解，其细胞内物质在经肾脏排泄过程中引起肾脏功能的损害。 表1引起肾损害的主要抗肿瘤药物 1肾前性肾损害 心源性：ADM 有效血容量削减：IL-2 2肾性损害 肾小球性：ADM 肾小管-间质性损害：PDD，MTX，亚硝基脲，光辉霉素 血管性：MMC，VCR，PDD，BLM3 膀胱损害：CTX，IFO 常用的引起肾损害的抗肿瘤药物 顺铂(PDD)顺铂是金属类络合物，是最易发生肾毒性的化疗药物之一，其毒性作用可在用药后立即发生，也可在长期用药中延迟发生。PDD造成的肾损害大多数在1个月左右复原；大剂量反复应用造成的肾毒性非常严峻，常不行逆。 静滴PDD后大约2小时内，几乎全部的PDD都与血浆蛋白结合，然后在较短的时间内(通常在用药结束后24小时)大部分PDD通过肾脏排泄掉。在排泄过程中，PDD及其代谢产物在肾小球过滤的同时，也可在肾小管再分泌和再汲取。 PDD的肾脏毒性呈剂量依靠性。这种损害可能由于铂以原形经肾脏排泄时与肾近曲小管P3段细胞相互作用，损伤此段细胞的DNA，形成肾小管坏死，造成近曲小管的再汲取削减。 临床表现其毒性表现多种多样，从可逆性的急性肾功能损害，到伴有显著肾组织学变更的不行逆性的慢性肾功能衰竭。PDD引起2次多尿高潮：早期多尿高潮于用药后2448小时内出现，可能由于抗利尿激素削减和前列腺素E合成增加所致。此期肾小球滤过率无变更。第2个多尿高潮于用药后7296小时出现，产朝气制与抗利尿激素或前列腺素合成无关，可能与尿素循环缺乏有关。 PDD中毒所致肾损伤以肾小管受损为主，表现为肾小管性蛋白尿、尿酶、尿 微球蛋白增高及尿酸化功能下降。由于肾小管重汲取功能障碍致使尿中Na+、K+、Ca2+、Mg2+等排泄增多，尤以Mg2+丢失突出。低钠血症者可达52%。Mg2+丢失过多伴随低钙血症和手足抽搐，甚至癫痫样发作，出现精神症状等。临床不补Mg2+难以订正顽固性低钾、低钙血症。肾小管损伤严峻者出现急性肾小管坏死。静滴硫酸镁可订正低镁血症。 停用PDD数周，肾小管损伤可自行缓解。不同时间给药对顺铂的肾毒性有显著影响,下午8时给药可明显减轻顺铂的肾毒性。 预防方法：削减药量，限制单一剂量，削减1天中PDD用量；加强水化，静滴爱护液(生理盐水和氯化钾)；用丙磺舒抑制肾小管分泌PDD。监测肾功能及尿酶(-MG、NAG等)。 甲氨喋呤（MTX） 甲氨喋呤是应用最早的肿瘤化疗药，用于治疗绒毛膜上皮癌、急性淋巴性白血病、乳腺癌、头颈部鳞状上皮癌、成骨肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、睾丸癌等。是联合化疗方案中的常用药物。 该药主要通过肾脏排泄，肾功能变更将削减血浆中MTX的清除，增加其肾毒性。常规用量时，有90%以上以原形从尿中排泄，因此在肾小管、集合管中，MTX及其代谢产物可出现结晶、沉积，引起肾小管闭塞和损伤。当尿液中MTX的浓度高(1mmol/L)，呈酸性(pH值在5左右)时简单出现结晶。MTX及其代谢产物7-羟甲氨喋呤(比MTX的溶解度低75%左右)，沉积于远端肾单位，引起肾内堵塞性肾病。大剂量可引起近端肾小管坏死，致肾功能衰竭，还可引起长久但是可逆的肾小球滤过率下降。 临床表现用药者90%以上尿无变更。常规剂量引起的肾毒性偶见。随着用药剂量增加，肾毒性发生率提高。大剂量MTX致死者中，20%有肾功能衰竭。MTX肾毒性多表现为急性肾功能不全，尿量无明显削减，但CCr可下降，所以监测血清BUN、Cr水平改变具有肯定意义。 预防方法应用大剂量的甲氨喋呤时，应碱化尿液，留意水化治疗，肾毒性可明显下降。70%以上患者经主动处理后，肾功能可完全复原。必要时用叶酸拮抗剂甲酰四氢叶酸解毒。 丝裂霉素（MMC） 丝裂霉素属高毒性烷化剂，主要治疗各脏器的腺瘤、鳞癌、妇科肿瘤和泌尿生殖系恶性肿瘤。MMC对肾小球有确定的损害，多为迟发性，用药1116周后可发生高血压、浮肿、血尿及典型的肾小球肾炎，组织学变更类似于膜性增殖性肾炎。 MMC的肾脏毒性主要表现为2种形式：不伴有微血管病性溶血性贫血(MHA)；伴有MHA的溶血性尿毒症性综合征( HUS)，占半数以上。特征性表现为：2种类型均在MMC用药数月后(多为6个月)发生，总用药量100mg/m2，总发生率大约为20%。总用量达到4080mg/m2时，HUS的发生率为2%8.5%。缘由可能为肾血管内皮细胞受损，造成充满性血栓性微血管病，表现为急性肾功能低下、尿素氮上升、蛋白尿、溶血性贫血和血小板削减。 异环磷酰胺(IFO) IFO肾毒性大致可分为出血性膀胱炎和肾近曲小管损伤2种类型，与单次剂量和累积量呈正相关。 剂量为2g/m25g/m2时简单出现泌尿系统不良反应；累积量60g/m2时易导致2.5岁以下儿童重度肾功能衰竭。 IFO体内代谢产物丙烯醛能够干脆损伤泌尿系统上皮细胞，是导致IFO毒性的主要缘由。 与DDP联合应用时可加重IFO的泌尿系统不良反应。 临床主要表现为镜下或肉眼血尿，与CTX相比发生率增高40%50%。严峻的出血性膀胱炎比较难治，长期不愈会引起纤维化，有时会导致膀胱极度挛缩而需手术治疗。另外，由于肾近曲小管受损，可出现氨基酸尿、磷酸尿、糖尿、渗透压低、肾性尿崩症等范考尼(Fanconi)综合征表现。 环磷酰胺(CTX) 环磷酰胺为目前广泛应用的烷化剂，对淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效，对乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤及骨肉瘤也均有效。 常规剂量口服时，出血性膀胱炎的发生率大约为10%；骨髓移植大剂量应用时可达40%以上。剂量高于50mg/kg时会引起肾小管及膀胱特异性损伤，发生出血性膀胱炎和稀释性低钠血症，缘由与IFO相同。 Bressler曾对CTX所致的100例出血性膀胱炎进行跟踪分析探讨，结果显示静脉用药或对儿童用药时，即使较低剂量也可引发出血性膀胱炎。这100例中，镜下血尿为93%，肉眼血尿为78%，少尿占45%，有5%最终演化成膀胱癌；而且有40%的病例症状持续1周1年，16%持续2年8年；有21%在CTX停用后3个月10年再次发生出血性膀胱炎。 稀释性低钠血症多在大剂量应用CTX时发生，表现为利尿激素异样分泌综合征(SIADH)，伴有低钠血症、尿量低下、体重增加等。但多数患者能够在停用CTX后24小时复原正常。 CTX和IFO均经肾脏代谢，其产生的丙烯醛及氯乙酸可引起膀胱炎，表现为膀胱急性出血和慢性纤维化。40%的病例膀胱出血严峻，偶有出血不止而致死者。大多数停药后23周内自行复原。 假如剂量偏大；同时进行盆腔放射治疗；伴其他膀胱病变或少尿；合用苯丙氨酸氮芥，则膀胱出血更易发生。慢性病变为膀胱纤维化，部分出现膀胱挛缩，严峻时致尿路梗阻及缓慢进展性肾盂积水，多见于化疗后期或化疗停止后。IFO对膀胱的毒性更大。应用IFO后绝大多数出现轻度肾小管病变，如一过性尿酶上升、出现蛋白尿、管型尿。偶有发生范可尼综合征及严峻的低血钾，甚至发展为肾功能不全，停药后肾小管功能大多可复原。 毒性的预防：留意水化，尿量维持在23L/日并碱化尿液。口服乙酰半胱氨酸及静脉用巯乙磺酸钠，可结合丙烯醛而爱护膀胱黏膜。出血性膀胱炎经膀胱镜检查，发觉毛细血管扩张时应刚好停药，否则易发展为膀胱纤维化和挛缩。 亚硝脲类 链脲佐菌素链脲佐菌素对转移的胰岛细胞癌、类癌和淋巴瘤有效。其肾毒性主要表现为轻或中度蛋白尿及肾小管受损征象(低磷血症、低钾血症、糖尿、氨基酸尿、肾小管酸中毒，可呈范可尼综合征表现)。2/3病人出现肾功能不全，常常出现急性肾衰、肾脏并发症，与用药剂量有关。有时可引起肾小管萎缩和充满性肾小管间质性炎症反应，发生率低，与剂量无明确相关性。治疗过程中假如血清Cr水平上升,应马上停药，并不宜再次运用。 甲基氯乙环己亚硝脲对恶性神经胶质瘤、胃肠腺瘤、恶性黑色素瘤、淋巴瘤、肺癌等均有效。长期大剂量应用可致肾小球硬化及肾间质受累，发生肾功能衰竭。 肾中毒的程度与剂量有关，常于药物治疗后2年出现肾损害，尿素氮及血肌酐上升。一旦出现肾功能不全，则为进行性，且不行逆。尿沉渣常无阳性所见，临床无高血压。削减剂量可减轻其肾毒性。 双氯乙亚硝脲肾毒性表现为迟发性，多在治疗后数月到数年出现。累积量1000mg/m2时，发生率起先渐渐上升；而假如1500mg/m2，则肾毒性发生率急剧上升。 病理组织学表现为肾间质纤维化、肾小球硬化、基底膜肥厚、肾小管萎缩等。临床主要表现为少尿、蛋白尿，严峻者可出现肾功衰竭。 长春新碱(VCR) 长春新碱对急性及慢性白血病、淋巴瘤、小细胞肺癌及乳腺癌有效，亦用于治疗睾丸肿瘤、卵巢癌、消化道癌及恶性黑色素瘤等。 有报道应用VCR时间或可引起可逆性低钠血症及SIADH，一般在停药后12周复原。 与其他药物联合应用时，常采纳水化方法以减轻其不良反应，此时有可能加重低钠血症，应予以留意。 阿霉素(ADM) 阿霉素是一种氨基糖苷类抗生素，对急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤、肺癌及多种其他实体肿瘤均有效。 本药对心肌毒性大，晚期可引起心力衰竭。肾脏损害可表现为肾病综合征，但明显少于心肌毒性表现。 其他 干扰素(IFN)干扰素引起肾脏毒性的报告均来自欧美国家，多数表现为蛋白尿，发生率15%20%。 白细胞介素-2(IL-2)大剂量白细胞介素-2引起的的肾损害一般是可逆性的，在停药后5天内复原正常。其肾毒性是由于药物导致全身血管通透性增加，血浆蛋白大量渗漏到组织间隙，引起血浆容量削减，肾血灌注不足，肾血流量降低，易引起肾前性肾脏功能不全、少尿、氮质血症和血肌酐上升。 致病的危急因素是高龄、剂量大，以及用药前已有肾功能不良、轻度氮质血症者。 非甾类抗炎药物可以加重白细胞介素-2的肾脏毒性，应予以留意。 预防方法：补充晶体及胶体液，使血管内容量重新达到平衡，持续性静滴可减轻白细胞介素-2的毒性。 肿瘤化疗后内源性产物的肾毒性 临床主要表现为2种形式：尿酸性肾病综合征；肿瘤溶解综合征。 主要减轻肾损害的药物 谷胱甘肽谷胱甘肽可减轻化疗药物的不良反应。谷胱甘肽能够通过与顺铂产生的自由基反应而对抗顺铂诱导的呕吐，抑制其引起的异食癖，逆转胃排空延迟，改善胃部不适等症状，但不增进食欲。 谷胱甘肽及其酯化物能够缓解顺铂的肾毒性，关于其机制是否包括削减铂在肾内蓄积，仍有争议。 肾脏对-SH，特殊是还原型谷胱甘肽(GSH)的利用实力，在细胞反抗各种化学毒物的过程中，以及毒物造成细胞损伤的程度上起重要作用。肾小管上皮细胞可摄取半胱氨酸等成分合成GSH，也可从细胞外摄取现成的GSH。但Lash等探讨表明，新分别的肾小管上皮细胞摄取半胱氨酸及合成GSH较慢；在中毒状况下，细胞维持-SH呈还原状态，主要依靠从细胞外摄取现成的GSH，而不是细胞自身合成GSH。 运用方法是还原型谷胱甘肽1.5g/2，静脉注射。在加顺铂前4小时加入过量的半胱氨酸，尽管肾小管上皮细胞摄取半胱氨酸较慢，但因加入的浓度高(5mmol/L)，故可被摄入的量也随之增多，并可和甘氨酸、谷氨酸合成GSH，再加入顺铂后，细胞内新合成的GSH就可起爱护作用。 化学爱护剂的应用 化学爱护剂又称细胞爱护剂，本身并无抗肿瘤作用，但与化疗或放射治疗合并应用时，能够爱护机体正常细胞免受化疗的损害，而不影响化疗药物或放疗的抗肿瘤效果。目前依据化学爱护剂的作用机制一般将其分为两类：干扰细胞毒药物对正常细胞的杀伤作用；增加和促进受损正常细胞的复原。代表药物如下。 硫代硫酸钠在胸、腹腔内应用大剂量顺铂时，常通过静脉输注硫代硫酸钠进行全身解毒处理(即双路化疗)。 硫代硫酸钠可以与血液中的PDD结合，使之不被活化，并且硫代硫酸钠可由肾脏快速排泄，在肾小管内形成较高的浓度，进一步抑制PDD在肾小管的再汲取。 广泽等在应用PDD100mg/m2之后赐予硫代硫酸钠，其剂量为PDD剂量的400倍，在PDD用后5分钟、35分钟、65分钟3次应用。结果尿中-微球蛋白的水平较比照组显著降低。Rfeile等探讨也证明，联合应用硫代硫酸钠，可以显著提高PDD的用量。 氨磷汀氨磷汀(阿米福汀)是美国FDA批准上市的第一个泛细胞爱护剂， 又称WR2721，最初是作为放射爱护剂。它是一种前体药，本身无细胞爱护作用。在组织中被细胞膜结合的碱性磷酸酶水解为自由硫羟基(WR-1065)、对称二硫化物(WR-33278)、半胱胺等活性代谢产物。氨磷汀正是通过这些物质发挥细胞爱护作用：WR-1065的自由巯羟基干脆与烷化剂、铂类化疗药物结合而影响其毒性作用，并可清除化/放疗中产生的氧自由基；WR-33278可松解拓扑异构酶引起的DNA超螺旋结构；WR-1065或WR-33278与DNA核蛋白结合后，使染色质核小体间结构不易被降解，故可明显削减化/放疗引起的正常细胞凋亡。 氨磷汀能选择性爱护正常器官免受化/放疗的毒性攻击，而不爱护肿瘤组织，因此能明显改善化/放疗患者的耐受性，提高其生活质量，爱护正常组织免受化疗引起的细胞损害。正常组织细胞内碱性磷酸酯合成酶的含量远远高于肿瘤细胞内的含量，因此正常细胞内的WR-1065浓度更高。正常组织通过浓度依靠介导扩散方式转运WR-1065，转运速度快；而在肿瘤组织只通过被动扩散，转运速度极慢。氨磷汀的分布、消退半衰期极短(分别为1分钟和88分钟)，90%的药物在6分钟内从血浆内清除，肿瘤组织对氨磷汀的摄取极微。 WR-2721能够显著增加正常组织尤其是造血组织对放射线的抗性，同时能够显著减轻细胞毒化疗药物的血液毒性、肾毒性、消化道毒性，对黏膜损害也有爱护作用。 临床探讨结果证明，WR-2721可明显降低大剂量DDP(100mg/m2)的肾毒性，而且即使出现，其程度也较轻，多在12周内复原。国外探讨表明，氨磷汀可以显著削减顺铂血肌酐、尿液中各种蛋白酶的上升程度，减轻肌酐清除率的下降。 有探讨表明：WR-1065能防止铂DNA复合物形成，却只能轻度削减已经形成的铂DNA复合物，提示WR-1065的爱护作用可能是预防而不是解救，同时也提示氨磷汀的最佳应用时间是在运用PDD之前。 用法及用量： 氨磷汀的举荐剂量为450 910mg/m2，溶于0.9%的NaCl溶液，在PDD化疗前2030分钟静滴。 不良反应：总的来说耐受性良好。主要的不良反应为血压降低、低血钙及恶心呕吐。发生低血压的机制尚不清晰，仅有不足5%的患者由于低血压须要降低药物剂量。其他不良反应包括恶心、呕吐、头晕、热感、轻度嗜睡、口中有金属味，偶有过敏反应。也有一过性低钙血症的报道，可能是由于氨磷汀对甲状旁腺素的抑制以及干脆抑制骨汲取的作用导致的。 由于可能会出现低血压，因此患者应在输注过程中保持卧床，并每隔35分钟测血压1次。假如患者的血压明显下降或出现相关症状，应马上停止输注。低血压一般发生在输注即将结束时，停药同时维持补液，患者的血压大多会自行复原。由于氨磷汀有胃肠道反应，疗前可应用止吐药。 美斯钠 美斯钠作为细胞爱护剂，能够有效地预防IFO和CTX的泌尿系统毒性，降低出血性膀胱炎的发生率。美斯钠并不影响IFO、CTX的抗肿瘤效果，而是在尿液中与IFO和CTX的毒性代谢产物丙烯醛结合，形成非毒性产物，由尿中快速排泄。 一般举荐用法为：美斯钠剂量为IFO或CTX单次用量的20%，与化疗药同时及化疗药物用后4、8、12小时共4次应用。 充分相识细胞毒化疗药物的肾毒性是平安、有效地应用化疗的前提之一。随着细胞毒化疗药物临床应用的不断普及，相关不良反应的发生率也会渐渐上升，因此加强有关药物不良反应的相识和探讨会日益受到重视，并进一步指导临床的实践应用。