治疗痉挛的药物MarikoKitaandDonaldhrqx.docx

治疗痉挛挛的药物物Mariiko Kitta aand Donnaldd E. GooodkkinDepaartmmentt off Neeuroologgy, Uniiverrsitty oof CCaliiforrniaa att Saan FFranncissco, Scchoool oof MMediicinne UUCSFF/MttZionnMulltippleSScleerossisCCentter, Saan FFranncissco, Caaliffornnia, USSA内容摘要1. 病病理生理理学2. 治治疗原理理3. 药药物疗法法3.1 巴氯芬芬3.2 地西泮泮3.3 替扎尼尼定3.4 可乐定定3.5 丹曲林林3.6 加巴彭彭定3.7 肉毒杆杆菌毒素素4. 结结论 摘要痉挛是许许多上运运动神经经元机能能障碍患患者普遍遍具有的的，并使使病患失失去生活活能力的的症状。它它是由于于下行的的脊柱运运动元路路径受阻阻。虽然然人类对对痉挛的的病理生生理学还还知之甚甚少，但但是运动神神经元的的最后共共同通路路过度活活动这一一点是勿勿容置疑疑的。对对于痉挛挛的治疗疗，目前前主要采采用对症症治疗的的方法以以增强机机体的活活动能力力以及缓缓解不适适症状。其其治疗应应寻求多多途径的的方法，包包括物理理治疗、手手术治疗疗和药物物疗法。个个体化治治疗亦是是非常重重要的，患患者和其其监护者者应面对对现实。药药物疗法法在通常常情况下下需从小小剂量用用药开始始，然后后逐渐的的增加以以避免不不良反应应。最佳佳的治疗疗是使用用最低的的有效剂剂量。巴巴氯芬、安安定、替替扎尼定定、丹曲曲林是目目前允许许使用于于病人以以治疗痉痉挛的药药物。另另外，可可乐定（通通常用于于联合治治疗）、加加巴喷丁丁和肉毒毒杆菌毒毒素对治治疗痉挛挛有效，但但是越来来越多的的研究要要求证实实它们的的靶点。通通过手术术植入泵泵和鞘内内注射巴巴氯芬，可可以缓解解顽固性性严重痉痉挛患者者的痛苦苦。痉挛，其其临床症症状为上上运动神神经元机机能障碍碍，是由由于下行行的脊柱柱运动元元路径受受阻所致致。能观观察到许许多神经经障碍如如脑性麻麻痹、脊脊髓损伤伤、中风风和多发发性硬化化症等，痉痉挛被确确定是一一种速度度依耐性性增加导导致的强强直性肌肌伸张反反射，是是较快的的被动运运动与增增加的抵抵抗力之之间不相相适应的的一种表表现。在在伸展时时由于阻阻力消失失而有可可能出现现折刀现现象。与与痉挛有有关的其其他症状状包括虚虚弱、自自发性肌肌肉痉挛挛和挛缩缩等。痉痉挛在伤伤害性刺刺激环境境中加剧剧，比如如感染、尿石病、二便不畅、褥疮、紧身衣或衣服不合身或者矫形器不合适等。痉挛症状能显著的影响患者的机体活动功能。1. 病病理生理理学虽然痉挛挛的病理理生理学学还不是是很清楚楚，但是是运动神神经元最最后共同同通路的的过度活活动可能能是其潜潜在的机机理。下下行脊柱柱路径（皮皮质脊髓髓的、网网状脊髓髓的、前前庭脊髓髓的）对对运动神神经元通通过单或或多突触触通路发发挥控制制作用。肌梭是肌肌肉传递递信息的的一种复复杂的感感觉结构构，和肌肌肉长度度有关。肌肌梭取决决于并联联的肌梭梭外纤维维（大肌肌纤维影影响整个个机体的的运动），因因此当肌肌肉伸长长时，肌肌梭被伸伸展引起起传入纤纤维发出出神经冲冲动给脊脊髓；肌肌梭外纤纤维缩短短导致肌肌梭亦缩缩短，而而随后传传导停止止。肌梭内肌肌纤维受受脊髓前前角的运动神神经元支支配，其其缩短使使肌梭内内的纤维维紧张度度增加。这这种功能能能使缩缩短的肌肌梭复位位，故其其又能再再一次改改变肌肉肉的长度度。敲打或伸伸展肌腱腱能使肌肌纤维延延长，关关节内传传导在主主动肌运运动神经经元上产产生兴奋奋性突触触后电位位。虽然然这种单单突触的的联系在在反射中中发挥了了作用，但但是肌伸伸张反射射中的大大多数兴兴奋性活活动都是是通过少少突触的的或多突突触的通通路介导导的。中中间神经经元在反反射弧中中发挥了了主要的的作用。拮拮抗肌梭梭也发出出了关节节内传导导，并在在主动肌肌中间神神经元上上产生兴兴奋性突突触后电电位，而而后产生生抑制性性突触后后电位。附附加的抑抑制中间间神经元元作用于于关节内内传导以以产生一一个传入入信号的的突触前前抑制。-氨基丁酸是这种选择性突触前抑制的神经递质。因此，脊脊柱的分分节反射射需要肌肌梭、肌肌梭运动动神经（运动神经元）、关节内初级传入、运动神经元的参与，以及返回抑制、突触交互抑制、非可逆的自发抑制、突触前抑制和运动神经元的远程抑制或兴奋的参与。痉挛是由于这个系统某一部分去抑制的延长所引起，但是其具体机理不明。2.治疗疗原理治疗的目目的是增增加身体体活动能能力和缓缓解不适适。治疗疗前应首首先评价价控制痉痉挛后会会出现的的一些功功能的结结果。对对于一些些大腿无无力的患患者，腿腿的伸肌肌紧张度度增加能能在移动动和行走走中提供供必要的的稳定性性和支持持。对于于另外一一些病人人来说，反反射亢进进和阵挛挛的出现现阻碍了了正常的的行走。在在不能行行走的病病人中，屈屈肌痉挛挛会导致致疼痛和和虚弱。痉痉挛病人人在潜在在感染的的情况下下，会表表现出肌肌肉紧张张度的进进一步增增加和自自发性痉痉挛，如如尿路感感染或其其他伤害害性刺激激。在更更改治疗疗方案以以前应排排除这些些继发性性因素。治治疗痉挛挛的方法法应该是是多途径径的。物物理治疗疗是镇痉痉疗法的的主要组组成部分分，并且且在大多多数的顽顽固性痉痉挛患者者中，外外科手术术（如：脊神经经背(后)根切断断术或腱腱切割手手术）可可能对病病情有帮帮助。在在这个综综述中我我们将把把治疗集集中在对对于痉挛挛的药理理学治疗疗上。3. 药药物疗法法药物疗法法常常被被用于治治疗痉挛挛，包括括巴氯芬芬、苯二二氮卓类类、替扎扎尼定、可可乐定、丹曲林、加巴喷丁和肉毒杆菌毒素。在这些药物之中，只有巴氯芬、安定、替扎尼定和丹曲林被允许用于痉挛的治疗。一般的原则是治疗初期以低剂量治疗，而后逐渐增加剂量以避免不良反应。最低有效剂量被认为是对个体患者的最佳方法。表1列出的是最常使用的抗痉挛药物。3.1巴巴氯芬巴氯芬是是一种结结构类似似-氨基丁丁酸的化化合物，具具有抑制制单突触触和多突突触脊(髓)反射的的作用。它它和-氨基丁丁酸受体体结合，-氨基丁酸受体与钙通道和钾通道配对，发挥突触前和突触后的效应。通过与突触前区结合，其膜具有超极性，使钙流入突触前末梢的功能受阻，使中间神经元神经递质释放到兴奋性脊柱通路中减少，并且降低运动神经元的兴奋性。此外，关节内传导末端与突触后结合增加了钾的传导率、膜的超极性和提高了突触前抑制。-氨基丁酸受体激活作用可能导致运动神经元兴奋性的抑制和肌梭敏感性降低。几个实验验研究了了巴氯芬芬在治疗疗由于多多发性硬硬化和脊脊髓损伤伤所致痉痉挛的疗疗效。在在多发性性硬化患患者中，巴氯芬被发现能缓解痉挛症状、减少发作频率和降低突发痛性痉挛的严重程度，并且能改善关节运动幅度。然而，进行性虚弱是患者抱怨最多的问题。在脊髓损伤患者中，巴氯芬对减少屈肌痉挛特别有帮助。在中风后遗症患者中，其疗效有限。值得注意的是，在患者中观察到了轻度的肌肉紧张度降低，其被解释为对四肢强直具有微弱的改善作用。对反射亢进或阵挛则无效。巴氯芬在在口服后后能快速速的被吸吸收，但但是对中中枢神经经系统的的渗透性性却相对对有限。平平均半衰衰期非常常短，大大约为33.5个个小时。因因其有115通通过肝脏脏代谢和和通过肾肾脏排泄泄，患者者用药时时因其已已知的肝肝肾损害害应减少少其剂量量。有报报道称服服用巴氯氯芬的患患者其肝肝脏酶学学水平上上升。如如此，在在使用巴巴氯芬前前和此后后的每六六个月均均应进行行荧光肝肝功检查查。治疗疗通常从从每天55mg开开始，后后增加到到每天33次直至至耐受量量。其后后，剂量量可以按按需要缓缓慢的增增加至每每天5mmg。这这有助于于着手治治疗和在在晚上加加大剂量量以最大大限度的的减少不不良反应应。最大大的推荐荐剂量为为每天880mgg，分若若干次服服用，但但是对一一些病人人来说，这这个剂量量可能在在改善症症状上显显得不足足。高剂剂量使用用时应谨谨慎，因因为不良良反应症症状会更更加显著著。典型不良良反应为为中枢神神经系统统抑制，并并包括嗜嗜睡、疲疲劳、虚虚弱、恶恶心和眩眩晕。应应避免持持续治疗疗后突然然停药，因因为突然然停用巴巴氯芬会会出现幻幻觉和癫癫痫发作作。3.2安安定安定的作作用是通通过苯二二氮卓类类-氨基丁丁酸受体体氯化化物离子子载体复复合物结结合而介介导的。苯二氮卓类与-氨基丁酸受体结合能增加氯化物传导率对脊髓产生突触前抑制。安定是治疗痉挛中使用最广泛的苯二氮卓类化合物。早期的试验显示了其在治疗脊髓损伤、偏瘫和多发性硬化所致痉挛患者的疗效。From 和 Heltberg 研究了17位恶性神经鞘瘤患者，用巴氯芬和安定进行了一个双盲、交叉试验。每一个患者用每种药物接受了为期4周的治疗。在减轻痉痉挛，阵阵挛，屈屈肌痉挛挛，改善善步态或或膀胱功功能，两两者之间间没有差差异。不不良反应应的表现现也相差差甚小，大大多数患患者在服服用安定定后都获获得了镇镇静效果果，两组组间不良良反应的的严重程程度相似似。当患患者在接接受隐蔽蔽的分配配疗法时时，进行行了更喜喜欢使用用哪一种种药物的的询问，结结果大部部分患者者选择了了巴氯芬芬。其他他的一些些试验也也证实了了巴氯芬芬和安定定在降低低肌肉紧紧张度和和痉挛发发作频率率上它们们的解痉痉效果相相当。然然而，巴巴氯芬并并不比安安定更受受患者的的喜欢。在在临床实实践中，安安定常常常作为巴巴氯芬治治疗痉挛挛的辅助助治疗药药物，通通常情况况下很少少被单独独使用。安定口服服后吸收收迅速，在在大约服服用1小时后后达到血血药浓度度峰值。98%的安定与蛋白质结合，并且通过肝脏代谢生成活性物质去甲安定和去甲羟安定。有肝脏损伤的患者，其初始给药剂量应谨慎的逐渐增加。总半衰期在2080个小时范围内。治疗初始时以每天两次，每次2mg开始，后增加剂量到显效所应使用的剂量。可以选择的是，晚上单剂量使用5mg对夜间症状可能有效。不良反应包括：镇静和认知缺损，并且存在成瘾的潜在危险。戒断综合征与安定的使用有关，并且癫痫发作与突然停用安定有关。表一. 口服常常用的治治疗痉挛挛的药物物药物初始剂量量最大服用用剂量副作用用药监测测注意事项项巴氯芬每日5mmg到15mmg，分分三次服服用80 mmg每日日。肌无力, 镇静静, 乏力力, 头晕晕, 恶心心呕吐定期进行行肝功检检查停药反应应症状地西泮每日2mmg分两两次服用用或睡前前服用55 mgg40-660 mmg每日日镇静, 认知障障碍, 抑郁潜在的依依赖性停药反应应症状替扎尼定定每日2-4 mmg36 mmg每日日嗜睡，口口干，头头晕，可可逆的剂剂量相关关的肝酶酶增高定期进行行肝功检检查不得与降降压药和和可乐定定联用可乐定每日0.1 mmg还未证明明用于痉痉挛; 高血压压患者,每日剂剂量高达达 2.4mgg的用法法已有研研究，但但未用于于临床，常常用剂量量为每日日0.22-0.6 mmg。心搏徐缓缓，低血血压，口口干，嗜嗜睡，便便秘，头头晕，抑抑郁。定期进行行肝功检检查。联用其他他降压药药可能造造成低血血压勿与替扎扎尼定联联用丹曲林每日255 mgg400 mg每每日肝中毒(潜在的的不可逆逆转的肝肝毒性), 虚虚弱，镇镇静，腹腹泻定期进行行肝功检检查肝中毒加巴喷丁丁每日1000mgg，分三三次服用用36000 mgg每日胃部不适适bid = 每每日两次次; qqhs =睡前前; ttid =每日日三次.3.3替替扎尼定定替扎尼定定是一种种咪唑类类衍生物物和具有有中枢活活性的22肾上上腺素能能激动剂剂，它能能够抑制制脊髓中中间神经经元兴奋奋性氨基基酸的释释放。它它也能通通过促进进甘氨酸酸的活动动而发挥挥这种功功能。替替扎尼定定在痉挛挛动物模模型中显显示出强强有力的的肌肉松松弛特性性，并发发现对施施行脊柱柱横断的的猫具有有抑制多多突触反反射的作作用。此此外，替替扎尼定定还具有有提高人人体H反射(肌神经经刺激引引起的单单突触性性反射)的震颤颤抑制，并并且能减减少异常常的协同同收缩，这这也能部部分的促促进其抗抗痉挛效效应。在在安慰剂剂对照试试验中，替扎尼定对多发性硬化和脊髓损伤患者，均能显示出具有降低肌肉紧张度和肌肉痉挛的频率。在针对中风史患者进行的替扎尼定公开试验中，发现其具有与上述相似的功效。虽然替扎尼定被发现能缓解痉挛且不会改变肌力，但是其对机能恢复并不表现出持续的阳性效应，如同步行走、上肢功能或日常生活必须的活动等。早期的实验将其与巴氯芬或安定进行比较，显示替扎尼定与它们具有相同的功效且具有更好的耐受性。与巴氯芬比较时，替扎尼定出现夜间不眠症的频率更高，虽然也有虚弱的报道，但是较巴氯芬的出现频率低。还没有相关的对照试验对替扎尼定和巴氯芬联合用药的研究。替扎尼定定要经过过肝脏代代谢的首首过效应应并随后后通过肾肾脏排泄泄。其半半衰期大大约为22.5个个小时，血血药浓度度峰值在在服用后后12小时出出现。开开始服药药前（基基线）及及用药后后的1、3、6个月均均应进行行肝功能能检查。治治疗应从从每天224mgg开始，每每3天增加加24mgg。总剂剂量不应应超过每每天366mg,分3次服用用。单剂剂量超过过8mgg，不会会出现不不良反应应。如果果每日超超过244mg，不不良反应应即开始始出现，不不良反应应包括口口干(225%)、嗜睡睡(544%)和和眩晕。幻幻觉(33%)和和肝功能能试验结结果上升升(5%)均在在停药后后消失。替扎尼定不会对血压产生持续的影响，但是由于其中枢的2肾上腺素能的活性和其潜在的致低血压风险，应避免与降压药同用，尤其是可乐定更应该避免。3.4可可乐定可乐定是是一种具具有中枢枢活性的的2肾上腺腺素能激激动剂，通通常用来来治疗高高血压和和停服鸦鸦片后所所致的戒戒断症状状。中枢枢性肾上上腺素能能的激活活作用具具有减少少交感神神经传出出的效应应。可乐乐定能降降低脊髓髓损伤患患者震颤颤抑制指指数，降降低脑损损伤患者者的肌肉肉紧张度度（中风风、外伤伤、血肿肿、大脑脑麻痹），并并且作为为巴氯芬芬的辅助助治疗药药物对病病人有一一定的益益处。可可乐定很很少单独独用于痉痉挛的治治疗。其其规格有有0.11mg和和0.22mg两两种，用用于每天天特定剂剂量的使使用且每每7天均均需对剂剂量进行行调整。不不良反应应包括心心动过缓缓、低血血压、口口干燥、嗜嗜睡、便便秘、眩眩晕和抑抑郁等。3.5丹丹曲林丹曲林是是一种乙乙内酰脲脲类衍生生物。它它直接作作用于肌肉的的收缩部部位以减减少钙离离子从骨骨骼肌肌肌质网中中的释放放，干扰扰产生肌肌收缩的的兴奋-收缩连接接器。这这种作用用被认为为是由肌肌梭外纤纤维完成成的，但但是肌梭梭内纤维维也参与与了小部部分的作作用。这这种效应应在改变变肌梭敏敏感性方方面究竟竟发挥了了怎样的的作用，目目前还不不清楚。丹曲林对快缩纤维（它们产生快速收缩和高张力，但是疲劳相对较易出现）的影响较慢缩纤维（它们能增强收缩，产生较小的张力，但是能耐受疲劳）大。安慰剂对对照试验验显示了了丹曲林林在降低低肌肉紧紧张度和和反射亢亢进方面面的作用用。通过过双盲、交交叉设计计试验对对丹曲林林与安定定进行了了比较， 42名多发性硬化患者被纳入。这两种药均发现能缓解痉挛、阵挛和反射亢进，也能减轻肌强直和绞痛。相似的试验还在脑性麻痹的儿童患者和不同原因大脑、脊柱病症所致痉挛患者中进行。丹曲林在控制痉挛上比安定稍好；在不良反应方面，硝苯呋海因具有更好的耐受性。口服丹曲曲林的半半衰期为为15小时时，血药药浓度峰峰值出现现在36小时。其其大部分分通过肝肝脏代谢谢。用硝硝苯呋海海因治疗疗其初始始剂量为为每天225mgg，后逐逐渐增加加剂量，其其频率保保持在每每57天增加加25mmg,推推荐最大大剂量为为每天4400mmg并分分若干次次服用。因因其作用用靶点在在外周，故故最普遍遍的不良良反应为为虚弱。由由于这个个原因，丹曲林尤其适用于那些无行动能力的严重痉挛患者。其他不良反应包括嗜睡、腹泻和不适。其所具有的肝毒性是不可逆的，这是硝苯呋海因存在的主要问题。欲进行硝苯呋海因治疗的患者，在治疗前应进行肝功能的检查，并且在用药后每3个月检查一次。3.6加加巴喷丁丁加巴喷丁丁于19994年年问世，可可作为痉痉挛局部部发作患患者新的的治疗选选择。其其结构与与-氨基丁丁酸相似似，与新新(大脑)皮质和和(脑内内的)海海马状突突起中的的受体结结合发挥挥-氨基丁丁酸能效效应。然然而，其其并不与与常规的的-氨基丁丁酸A、-氨基丁丁酸B、甘氨氨酸、谷谷氨酸、苯苯(并)二氮卓卓类或者者N-甲基基天冬氨氨酸受体体结合。加巴喷丁易被吸收，23小时之内达到血浆浓度峰值，其不与蛋白结合，并且不被代谢，在尿液中能检测到它的原体。患者能耐受每天3600mg的剂量。近来的研究和报道认为加巴喷丁作为另外一种治疗手段对治疗痉挛可能有效。3.7肉肉毒杆菌菌毒素肉毒杆菌菌毒素是是一种肉肉毒梭状状芽胞杆杆菌的产产物，机机体摄入入了这种种细菌或或其芽胞胞会导致致肉毒杆杆菌中毒毒。肉毒毒杆菌毒毒素阻碍碍乙酰胆胆碱的突突触前释释放。77种不同同的免疫疫毒素（通通过革兰兰氏染色色确定为为A型）已已经被分分离纯化化。局部部肌肉注注射肉毒毒杆菌毒毒素A已经被被允许治治疗与张张力障碍碍有关的的斜视和和睑痉挛挛。注射射后大约约30分分钟药物物扩散到到肌肉和和筋膜，与与突触前前的胆碱碱能神经经末梢结结合，产产生化学学的去神神经效应应。对肉毒杆杆菌毒素素注射剂剂正在进进行研究究，来治治疗由于于中风、外外伤性脑脑损伤和和其他原原因所致致严重痉痉挛；已已经发现现其具有有降低肌肌肉紧张张度和抽抽搐的作作用。SSnoww等设计了了一个随随机、交交叉、双双盲的试试验，对对9名恶性神神经鞘瘤瘤老年患患者（已已无行动动能力）进进行了肉肉毒杆菌菌毒素AA的研究究。在肌肌肉紧张张度、抽抽搐频率率和卫生生/生活活自理分分值方面面均被认认为有效效。肉毒毒杆菌毒毒素注射射剂能显显著的缓缓解痉挛挛和改善善护理的的难度，并并且没有有不良反反应。肉肉毒杆菌菌毒素注注射剂有有希望用用于脑性性麻痹所所致痉挛挛的儿童童患者。慎重的使用肉毒杆菌毒素有希望将儿童患者的手术时间延迟到更适合手术的年龄。虽然肉毒毒杆菌毒毒素注射射剂没有有被用于于治疗痉痉挛，但是它它也许会会成为严严重的局局部性痉痉挛患者者的理想想选择。内内科医生生使用肉肉毒杆菌菌毒素应应经过相相关局部部解剖学学和运动动学方面面的培训训。使用用后24472小时时即开始始出现局局部肌肉肉麻痹，这这种效应应在514天到到达高峰峰。麻痹痹持续11216周后后消失。局局部特定定肌肉在在肌电图图描记的的指导下下将达到到较为满满意的效效果。注注射部位位出现反反应，并并且抗体体可能产产生了特特异的免免疫株，这这样将限限制疗效效的发挥挥。由于于肉毒杆杆菌毒素素的使用用是非全全身性的的，故肌肌肉麻痹痹也不是是必然的的。虽然然会出现现过度虚虚弱的不不良反应应，但其其能最终终恢复。4.结论论针对痉挛挛的所有有对症治治疗，均均应强调调个体化化疗法。治治疗的目目标和对对现实的的期望应应由病人人和其监监护者确确立。痉痉挛的保保守疗法法应和药药物治疗疗配合使使用。牵牵引、按按摩和被被动活动动度训练练对于防防止肌肉肉萎缩和和挛缩而而导致的的变形尤尤其重要要。正确确的体位位和姿势势，以及及怎样避避免由特特定体位位所致之之阵挛或或抽搐方方面的指指导能改改善身体体功能。患患者亦应应考虑使使用适合合的器械械，如助助步器、助助拿器和和其他装装置，并并应获得得正确使使用这些些工具的的指导。物物理治疗疗所获得得的直接接肌肉松松弛效应应较为短短暂。对对许多患患者来说说，单一一的物理理治疗显显得不足足。采用用物理治治疗与一一种或多多种抗痉痉挛药物物联合使使用，大大多数的的患者获获得了症症状的改改善。患患者拒绝绝采用鞘鞘内注射射巴氯芬芬的方法法来治疗疗痉挛。对对这些治治疗作用用原理的的认识将将有助于于为病人人提供个个体化的的治疗方方案。（参考文文献略）