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2022多囊卵巢综合征与妊娠结局关系的研究进展（全文）多囊卵巢综合征（PCOS）是常见的妇科内分泌疾病，我国育龄女性患病率 约为5.6% ,以高雄激素血症、稀发排卵或无排卵、卵巢多囊样改变为特 征。PCOS患者可有月经不调、不孕等临床表现，远期并发症有糖尿病、 高血压、心血管疾病等。对于妊娠合并PCOS女性，其发生妊娠合并症和 妊娠并发症的风险也相应增加，主要包括妊娠期高血压疾病（HDP 1妊 娠期糖尿病（GDM 1流产和早产。本综述对PCOS相关的不良妊娠结局 的研究进展进行总结，以指导妊娠合并PCOS患者的临床干预。一、PCOS导致不良妊娠结局的流行病学.流产/早产：PCOS患者早期流产率（30%50% ）明显增高。宫颈机 能不全（CIC ）是PCOS患者中期流产的重要原因，PCOS患者更易发生 CICO CIC在PCOS患者中的发生率为2.9%。PCOS患者早产的比例更高。1 .妊娠合并症及并发症:PCOS患者患有子痫前期的风险较非PCOS患者 增加了 34倍，GDM的风险增加了 3倍。GDM、HDP的患病率分别为 35.0%和 14.1% ,高于PCOS 组的 21.2%和 6.5%。2 .分娩相关并发症：PCOS患者巨大儿分娩率及剖宫产（CS ）率升高,其产后出血发生率增多。PCOS患者中剖宫产占64.16%巨大儿占9.84% ,均显著高于非PCOS患者。二、PCOS导致不良妊娠结局的机制PCOS的不良妊娠结局发生率与胰岛素抵抗、高雄激素作用、炎症/免疫细 胞迁移、子宫内膜容受性有关。1 .流产/早产（1）早期流产：胰岛素抵抗（IR ） ： IR是指外周组织对胰岛素敏感性 下降，使葡萄糖摄取和利用的效率降低。IR致早期流产可能机制如下：促 性腺激素K PR0K1建一种低氧调节的血管生成因子 胰岛素调控PR0K1 水平，抑制子宫内膜基质细胞的迁移和滋养层细胞系的迁移和侵袭能力， 使流产率增加；IR可能增加循环睾酮、同型半胱氨酸浓度，破坏子宫内膜 血流和血管完整性，导致血管内皮氧化应激增加，导致早期流产。高 雄激素血症（HA ） :HA孕妇流产率、早产率的增加是由树突状细胞（DC） 耐受性降低引起的。正常妊娠时，树突状细胞表现为未成熟表型，刺激2 型T细胞反响和诱导T细胞凋亡。HA孕妇的DCs具有成熟的表型，增强 其激活1型T细胞反响的能力。炎症/免疫细胞迁移：IR及HA可导致 大鼠胎盘中的活性氧物质（ROS ）过度生成、线粒体功能障碍，损害超氧 化物歧化酶1 （S0D1 ）和KEAP1/Nrf2抗氧化反响，增加流产率。子 宫内膜容受性：子宫内膜同源基因-10 （ HOXA-10 ）、同源基因-11(HOXA-11 )和白血病抑制因子(LIF )基因的表达可评价PCOS患者的 子宫内膜容受性。PCOS患者以上基因表达降低，可能是妊娠率下降的原 因之一。肥胖(obesity ): 30%60%的PCOS患者存在肥胖，70% 存在血脂代谢异常，肥胖及血脂代谢异常互相促进。过量的游离脂肪酸可 能有毒性作用，导致细胞损伤和慢性低度炎症，致IR恶化。肥胖状态下 脂肪因子水平的改变会影响类固醇的生成，并直接影响胚胎的发育。肥胖 妇女的基质蜕膜化受损，这可能导致胎盘异常。可表现为肥胖人群中妊娠 丧失、死产和子痫前期发生率较高。(2 )晚期流产/早产：有早产史的患者中有25.4%为PCOS ,无早产史患 者中14.2%为PCOS ,这提示早产与内分泌或代谢因素相关。PCOS患者 更易发生CIC, CIC导致中期妊娠丧失。一项178例宫颈机能不全患者妊 娠结局的研究发现，PCOS患者CIC的发生率较非PCOS患者高，流产/ 早产的孕周更小。PCOS单胎妊娠的患者中，伴有HA患者早产发生率为12.9% ,高于无 HA患者的3.6% ;妊娠前有HA的孕妇早产的风险高于无HA的孕妇。雄 激素可能通过调节宫颈胶原纤维组织，导致宫颈提前成熟。2 .妊娠期合并症及并发症(1)妊娠期糖尿病：PCOS患者妊娠后,正常妊娠诱导的IR与孕前IR共 同作用，使PCOS患者更易患GDMO这可能与脂联素降低和瘦素的升高 有关。脂联素是一种脂肪因子，有胰岛素增敏的作用，在肥胖PCOS患者 的血浆中减少，增加GDM的发生率。瘦素也是脂肪因子的一种，在PCOS 患者中，瘦素水平升高，高瘦素血症抑制胰岛素依赖性葡萄糖向脂肪细胞 的转运,止匕外，它可能直接损害B胰腺细胞，导致GDM发生率增加。(2 )妊娠期高血压/子痫前期(PE ):胎盘床螺旋动脉的滋养层细胞侵袭 力受损，造成"胎盘浅着床"，导致胎盘灌注减少，增加PE的发生率。胰 岛素调控PROK1水平，从而显著抑制子宫内膜基质细胞的迁移和滋养层 细胞系的迁移和侵袭能力这使合并IR的PCOS患者发生PE的风险增加。 HA使1型T细胞反响的能力增强，NK细胞对血管内皮细胞及平滑肌细 胞的细胞毒作用增强，致使滋养细胞侵入过浅或子宫螺旋动脉管腔狭窄； IR及HA导致氧化应激及ROS增强，均可能引发PEO.与分娩有关的并发症：IR与巨大儿和大于胎龄儿有关。可能机制如下： 母体高血糖使胎儿处于高血糖环境，产生大量胰岛素，促进蛋白质、脂肪 的合成，促进胎儿生长；氧化应激、脂肪因子也与巨大儿有关；妊娠期， 雌激素和胰岛素抵抗会导致血脂谱变化，可能与巨大儿的发生有关。超重 和肥胖患者经阴道分娩后出血率较正常体质量患者增加19%。肥胖患者的 产褥期感染率增加。肥胖也是妊娠期或产褥期静脉血栓栓塞的危险因素。三、PCOS患者与妊娠相关的临床处理.预防和治疗(1)改善生活方式：通过改善生活方式，控制体质量、适度减肥等行为 干预是循证指南推荐的PCOS主要一线治疗策略。生活方式干预可改善 PCOS患者的游离雄激素指数(FAI)、体质量和BMI。5%10%的体重下 降可显著减轻PCOS患者生殖、代谢和心理异常，包括肥胖、HA、IR和 心血管危险因素。为了实现减重，在考虑个人能量需求、体重和体力活动 水平基础上，推荐每天500750千卡或个人能量需求30%的能量消耗。(2 )二甲双服:二甲双服能改善PCOS患者的IR及HAO其治疗妊娠合 并PCOS患者，可增加足月分娩、阴道分娩的发生率，降低不良妊娠结局 发生率。二甲双服通过AMP激活蛋白激酶(AMPK )依赖和AMPK独立 机制发挥作用；通过抑制线粒体呼吸、线粒体甘油磷酸脱氢酶，以及涉及 溶酶体的机制，改善胰岛素抵抗，减少肝脏葡萄糖的产生；二甲双服显著 下调CD3+和CD3+CD4+细胞，影响免疫/炎症反响，调节细胞免疫平衡, 改善妊娠结局。二甲双服可以通过胎盘，对胎儿的长期影响尚不明确。2018 年ACOG妊娠期糖尿病临床指南建议，二甲双服是GDM的二线药物，当 孕妇拒绝胰岛素治疗，或使用一线药物治疗不平安时，可选用二甲双BL 我国对二甲双服在妊娠期使用的平安性研究尚且较少。1 .孕前评估：2018年发表的多囊卵巢综合征评估和治疗国际循证指南 的建议中对PCOS患者孕前管理做如下建议:对于所有PCOS患者均应 定期测量体质量、身高、腰围、BMI,监测可在每次就诊时进行，或至少 每612个月1次；对于超重和肥胖的PCOS患者，应有空腹血脂水平; 所有PCOS患者应每年测量一次血压，或根据个人患有心血管疾病的危险 因素而适当增加。应对所有PCOS患者的血糖状况进行评估。评估应每13年进行一次， 评估频率也受其他糖尿病危险因素的影响。应进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT1空腹血糖或糖化血红蛋白（HbAlc ）以评估血糖状况。对于有 BMI>25kg/m2或亚洲人>23kg/m2、空腹血糖受损、糖耐量异常、妊娠 糖尿病病史、2型糖尿病家族史、高血压等高危因素的PCOS患者，建议 进行OGTT。建议所有PCOS患者在计划怀孕时都应进行OGTT。2 . PCOS合并妊娠的孕期指导和监测：所有PCOS患者都应遵循一般健康 饮食原那么。PCOS以HA和IR为主要特征，其相关指标可预测不良妊娠结 局。（1） GDM : HOMA指数及其代用参数Afamin（人维生素E结合糖蛋白） 能够识别PCOS患者是否有发生GDM的危险。在PCOS患者中，妊娠 24周前体质量增加、IR和性激素结合球蛋白（SHBG ）水平与GDM的发 生密切相关。（2 ）子痫前期：妊娠前游离雄激素指数与PE的发生相关。 但早孕期的睾酮水平并不能预测妊娠结局。低SHBG水平、超重/肥胖和 高胰岛素血症可能与PCOS患者发生PE有关。妊娠早期糖化血红蛋白不 能排除或预测PCOS患者GDM的发生，但预测PE可能比预测GDM更 有价值。妊娠期监测应重点关注PCOS患者的这些特征以帮助加强PCOS 妊娠期管理。综上所述，PCOS患者发生流产/早产、妊娠期合并症及并发症的风险较非 PCOS患者高。这与PCOS的胰岛素抵抗、高雄激素血症等特征有关。对 于PCOS患者，应孕前评估、细化管理，以改善胰岛素抵抗及高雄激素状 态为目标;孕期加强饮食、运动指导及监测，以改善妊娠结局为最终目的。