内源性活性物质和药物.ppt

第4章 内源性活性物质和药物生命的含义生命的含义n生命生命:以化学家的眼光来看，是在构成生命活体的分子以化学家的眼光来看，是在构成生命活体的分子之间发生的无数相互作用之间发生的无数相互作用(化学反应化学反应)，它们按一定方，它们按一定方式组合成一个极其复杂但有序的系统。式组合成一个极其复杂但有序的系统。n如果这样的相互作用完全停止了，生命也就结束了。如果这样的相互作用完全停止了，生命也就结束了。n如果某一些，或某一种相互作用发生了改变，不按规如果某一些，或某一种相互作用发生了改变，不按规则进行了，变得过强或过弱，或走了旁门歪道，这就则进行了，变得过强或过弱，或走了旁门歪道，这就发生了我们不愿见到的事情发生了我们不愿见到的事情疾病。疾病。内源性物质的含义内源性物质的含义n参与体内正常的生理和生化过程相互作用，并表现某种生理参与体内正常的生理和生化过程相互作用，并表现某种生理活性的分子，在广义上均可称为活性的分子，在广义上均可称为内源性活性物质内源性活性物质。n内源性物质内源性物质是体内代谢中产生的活性物质及终产物是体内代谢中产生的活性物质及终产物,比如比如NHNH3 3、胺类、激素、胆色素、神经递质等都可以称为内源性物质。胺类、激素、胆色素、神经递质等都可以称为内源性物质。n大量研究结果证实，许多疾病和内源性性物质的异常改变密大量研究结果证实，许多疾病和内源性性物质的异常改变密切相关，因而，从研究内源性活性物质入手来寻找治疗疾病切相关，因而，从研究内源性活性物质入手来寻找治疗疾病的药物，成为新药研究最主要的途径之一，而且确实取得了的药物，成为新药研究最主要的途径之一，而且确实取得了丰硕的成果。丰硕的成果。源于内源性活性物质的药物分类源于内源性活性物质的药物分类n以内源性活性物质本身作为药物。以内源性活性物质本身作为药物。胰岛素胰岛素 n对内源性活性物质的分子结构进行改造和优化。对内源性活性物质的分子结构进行改造和优化。性激素类、性激素类、皮质激素类、前列腺素类皮质激素类、前列腺素类 n针对由于某种内源性活性物质过量释放引起的疾病，设计和针对由于某种内源性活性物质过量释放引起的疾病，设计和研究可减少其过量释放或抑制其生理作用的药物，著名的例研究可减少其过量释放或抑制其生理作用的药物，著名的例子如子如抗组胺药抗组胺药临床上用于治疗过敏和消化道溃疡。临床上用于治疗过敏和消化道溃疡。n研究与某种疾病有关的内源性活性物质在体内的受体研究与某种疾病有关的内源性活性物质在体内的受体(或相或相关的酶关的酶)，以它们为靶点设计药物。如降压药、抗过敏药、，以它们为靶点设计药物。如降压药、抗过敏药、抗溃疡药等。抗溃疡药等。上述内容总结上述内容总结n人体是由无数种有机分子构成的；人体是由无数种有机分子构成的；n生命过程是体内各种分子间相互作用的结果；生命过程是体内各种分子间相互作用的结果；n参与此种相互作用的体内有机小分子称为内源性活性参与此种相互作用的体内有机小分子称为内源性活性物质；物质；n内源性活性物质的失衡导致了体内正常生理过程的改内源性活性物质的失衡导致了体内正常生理过程的改变，是产生疾病的重要原因；变，是产生疾病的重要原因；n可以而且应该从研究内源性活性物质人手，寻找治疗可以而且应该从研究内源性活性物质人手，寻找治疗相应疾病的有效药物。相应疾病的有效药物。6.1 缺什么补什么缺什么补什么 胰岛素治疗糖尿病胰岛素治疗糖尿病 n胰岛素胰岛素由胰脏的由胰脏的-细胞合成及分泌，通过血流转运到细胞合成及分泌，通过血流转运到身体各部位的靶细胞，与靶细胞膜表面的胰岛素受体身体各部位的靶细胞，与靶细胞膜表面的胰岛素受体特异结合形成胰岛素特异结合形成胰岛素-受体复合物，从而激活靶细胞，受体复合物，从而激活靶细胞，影响体内糖、脂肪及蛋白质的代谢，是重要的体内活影响体内糖、脂肪及蛋白质的代谢，是重要的体内活性多肽。性多肽。n胰岛素的重要功能是胰岛素的重要功能是调节体内血糖水平调节体内血糖水平，它通过加速，它通过加速葡萄糖的利用和减少肝脏释出葡萄糖，从而降低血糖葡萄糖的利用和减少肝脏释出葡萄糖，从而降低血糖水平。水平。6.1 缺什么补什么缺什么补什么 胰岛素治疗糖尿病胰岛素治疗糖尿病n以高血糖为特征的代谢内分泌疾病以高血糖为特征的代谢内分泌疾病糖尿病糖尿病，是由，是由于体内胰岛素不足引起的。胰岛素依赖型糖尿病人体于体内胰岛素不足引起的。胰岛素依赖型糖尿病人体内胰岛素分泌细胞受损，使血液中胰岛素水平低于正内胰岛素分泌细胞受损，使血液中胰岛素水平低于正常。常。n给糖尿病患者给糖尿病患者补充胰岛素补充胰岛素就成为最明显和直接的治疗就成为最明显和直接的治疗手段。手段。6.1 缺什么补什么缺什么补什么 胰岛素治疗糖尿病胰岛素治疗糖尿病n20世纪世纪20年代年代 注射动物胰腺的活性提取物注射动物胰腺的活性提取物n从猪和牛的胰腺中提取得到了纯度和稳定性相当好的从猪和牛的胰腺中提取得到了纯度和稳定性相当好的猪、牛胰岛素，并广泛用于临床治疗。猪、牛胰岛素，并广泛用于临床治疗。nl960年首次阐明了它们的氨基酸组成和联结顺序年首次阐明了它们的氨基酸组成和联结顺序(氨基氨基酸序列酸序列)。n 1965年，我国科学家首先成功合成了有生物活性的年，我国科学家首先成功合成了有生物活性的牛胰岛素，得到了结晶，并测定了分子品体结构。牛胰岛素，得到了结晶，并测定了分子品体结构。6.1 缺什么补什么缺什么补什么 胰岛素治疗糖尿病胰岛素治疗糖尿病n应用应用DNA重组技术，将人的胰岛素基因引入大肠杆菌，重组技术，将人的胰岛素基因引入大肠杆菌，所得到的基因工程大肠杆菌能够合成出人胰岛素。国所得到的基因工程大肠杆菌能够合成出人胰岛素。国外在外在20世纪世纪80年代开始工业生产规模的基因重组人胰年代开始工业生产规模的基因重组人胰岛素上市。我国近年也已正式投产，成为世界上少数岛素上市。我国近年也已正式投产，成为世界上少数几个能工业生产基因重组人胰岛素的国家之一。几个能工业生产基因重组人胰岛素的国家之一。6.2 既正常又不正常既正常又不正常 避孕药造就人工生理周期避孕药造就人工生理周期n激素激素 体内特异性内分泌细胞所分泌的，同专一载体结体内特异性内分泌细胞所分泌的，同专一载体结合后随血液遍布全身的靶细胞，与靶细胞上的受体结合后随血液遍布全身的靶细胞，与靶细胞上的受体结合从而产生效应。合从而产生效应。n激素的作用是全身性的，而且在血液中滞留时间可达激素的作用是全身性的，而且在血液中滞留时间可达数小时，从而引起较持久的反应。数小时，从而引起较持久的反应。6.2 既正常又不正常既正常又不正常 避孕药造就人工生理周期避孕药造就人工生理周期n体内存在的天然性激素有三种：雌激素、孕激素和雄激素，体内存在的天然性激素有三种：雌激素、孕激素和雄激素，女性体内与生殖有关的激素是雌激素和孕激素。女性体内与生殖有关的激素是雌激素和孕激素。产生产生 体内性激素体内性激素 垂体前叶分泌促性腺垂体前叶分泌促性腺 反馈反馈n通过给予外源性激素或具有相同活性的药物，影响和改变通过给予外源性激素或具有相同活性的药物，影响和改变体内性激素水平，治疗与性腺功能和生殖有关以及内分泌体内性激素水平，治疗与性腺功能和生殖有关以及内分泌失调引起的疾病，或者控制生殖过程的某一环节，如抑制失调引起的疾病，或者控制生殖过程的某一环节，如抑制排卵，从而达到避孕的目的。排卵，从而达到避孕的目的。6.2 既正常又不正常既正常又不正常 避孕药造就人工生理周期避孕药造就人工生理周期n内源性雌激素和孕激素最主要的代表是雌二醇和黄体内源性雌激素和孕激素最主要的代表是雌二醇和黄体酮，它们的分子结构分别如下酮，它们的分子结构分别如下 6.2 既正常又不正常既正常又不正常 避孕药造就人工生理周期避孕药造就人工生理周期n妇女服用足够剂量的外源性孕激素，使体内维持高孕激素水妇女服用足够剂量的外源性孕激素，使体内维持高孕激素水平，抑制脑垂体分泌促性腺素，阻止卵巢排卵，实现避孕的平，抑制脑垂体分泌促性腺素，阻止卵巢排卵，实现避孕的目的。目的。n健康、正常的育龄女性体内，雌激素和孕激素的相互关系和健康、正常的育龄女性体内，雌激素和孕激素的相互关系和各自水平处于一种动态平衡和严格的周期变化之中，从而产各自水平处于一种动态平衡和严格的周期变化之中，从而产生了女性的月经周期，这是正常的生理过程所要求的。生了女性的月经周期，这是正常的生理过程所要求的。6.2 既正常又不正常既正常又不正常 避孕药造就人工生理周期避孕药造就人工生理周期n体内孕激素保持高水平，孕激素和雌激素水平的周期变化体内孕激素保持高水平，孕激素和雌激素水平的周期变化消失，人体即处于一种非正常状态，产生严重的副作用和消失，人体即处于一种非正常状态，产生严重的副作用和后遗症。后遗症。n女用避孕药大多由女用避孕药大多由孕激素和雌激素孕激素和雌激素按按适当比例配伍适当比例配伍组成。组成。n短效避孕药：炔诺孕酮短效避孕药：炔诺孕酮(孕激素孕激素)和炔雌醇和炔雌醇(雌激素雌激素)配伍的配伍的复方甲炔诺酮甲片复方甲炔诺酮甲片，由炔诺酮，由炔诺酮(孕激素孕激素)和炔雌醇配伍的和炔雌醇配伍的复复方炔诺酮片方炔诺酮片，1天天1片片n长效口服避孕药：由炔诺孕酮和炔雌醚配伍而成的长效口服避孕药：由炔诺孕酮和炔雌醚配伍而成的复方甲复方甲炔诺酮乙片炔诺酮乙片，28天口服一片。天口服一片。6.2 既正常又不正常既正常又不正常 避孕药造就人工生理周期避孕药造就人工生理周期6.3 要镇痛，不要成瘾要镇痛，不要成瘾 镇痛药研究任重道远镇痛药研究任重道远 n吗啡是一个历史悠久而且非常有效的镇痛药，至今仍吗啡是一个历史悠久而且非常有效的镇痛药，至今仍用于临床，特别是用于晚期肿瘤病人的止痛。但吗啡用于临床，特别是用于晚期肿瘤病人的止痛。但吗啡也是公认的最具有代表性的毒品，因有成瘾性也是公认的最具有代表性的毒品，因有成瘾性(药物依药物依赖性赖性)而严格限制使用。而严格限制使用。n同样有镇痛作用，甚至活性比吗啡本身还强的化合物，同样有镇痛作用，甚至活性比吗啡本身还强的化合物，如埃托啡、美沙酮等，它们均已成为临床使用的镇痛如埃托啡、美沙酮等，它们均已成为临床使用的镇痛药，但仍然有不同程度的成瘾性。药，但仍然有不同程度的成瘾性。6.3 要镇痛，不要成瘾要镇痛，不要成瘾 镇痛药研究任重道远镇痛药研究任重道远6.3 要镇痛，不要成瘾要镇痛，不要成瘾 镇痛药研究任重道远镇痛药研究任重道远n吗啡类的作用有高度的选择性和立体特异性，还发现吗啡类的作用有高度的选择性和立体特异性，还发现有特异的拮抗剂，说明吗啡的镇痛作用是通过与体内有特异的拮抗剂，说明吗啡的镇痛作用是通过与体内特异受体相互作用而发生效应的，从而推测体内一定特异受体相互作用而发生效应的，从而推测体内一定存在能和吗啡特异结合的生物大分子存在能和吗啡特异结合的生物大分子吗啡受体。吗啡受体。n20世纪世纪70年代最终证明，体内确实存在吗啡受体，称年代最终证明，体内确实存在吗啡受体，称为阿片受体。阿片受体有不同的亚型，它们能与吗啡为阿片受体。阿片受体有不同的亚型，它们能与吗啡类药物发生特异性结合，这种结合是吗啡类药物产生类药物发生特异性结合，这种结合是吗啡类药物产生镇痛效应的第一步。镇痛效应的第一步。6.3 要镇痛，不要成瘾要镇痛，不要成瘾 镇痛药研究任重道远镇痛药研究任重道远n阿片受体作用的吗啡不是体内固有的内源性物质阿片受体作用的吗啡不是体内固有的内源性物质n体内一定本来就存在某种内源性物质，它们能够与阿体内一定本来就存在某种内源性物质，它们能够与阿片受体特异结合，而且应该具有和吗啡一样的镇痛作片受体特异结合，而且应该具有和吗啡一样的镇痛作用。这一阿片受体存在内源性配体的假说在用。这一阿片受体存在内源性配体的假说在1975年被年被证实。证实。6.3 要镇痛，不要成瘾要镇痛，不要成瘾 镇痛药研究任重道远镇痛药研究任重道远n以阿片受体为靶标，设计和人工合成了许多吗啡的类以阿片受体为靶标，设计和人工合成了许多吗啡的类似物、简化物，其中一些显示出对阿片受体有激动作似物、简化物，其中一些显示出对阿片受体有激动作用，具镇痛作用，成瘾性比吗啡小得多，此类药物现用，具镇痛作用，成瘾性比吗啡小得多，此类药物现已在临床使用，如哌替啶已在临床使用，如哌替啶(度冷丁度冷丁)、曲马多等。但它、曲马多等。但它们都还没有完全解决成瘾性问题。镇痛药的研究依然们都还没有完全解决成瘾性问题。镇痛药的研究依然任重道远。任重道远。6.3 要镇痛，不要成瘾要镇痛，不要成瘾 镇痛药研究任重道远镇痛药研究任重道远n从研究内源性活性物质入手，一直是新药研究的主要途径从研究内源性活性物质入手，一直是新药研究的主要途径之一，并已取得了辉煌的成就，无疑在药物发展史中占有之一，并已取得了辉煌的成就，无疑在药物发展史中占有重要位置。时至今日，对人体内各种活性物质的研究仍然重要位置。时至今日，对人体内各种活性物质的研究仍然是生命科学的重要课题。是生命科学的重要课题。n多肽、蛋白、核酸和糖类体内活性物质的研究已有许多重多肽、蛋白、核酸和糖类体内活性物质的研究已有许多重要的进展和成果，但存在更多的未知领域。在新的世纪，要的进展和成果，但存在更多的未知领域。在新的世纪，从内源性多肽、蛋白、核酸和糖中发展新药将成为最具吸从内源性多肽、蛋白、核酸和糖中发展新药将成为最具吸引力的课题，新药研究的新突破和变革也许正孕育其中。引力的课题，新药研究的新突破和变革也许正孕育其中。