药理学-第二章-药物效应动力学教学文稿.ppt

药理学-第二章-药物效应动力学第一节第一节 药物作用的基本规律药物作用的基本规律v药物的作用：药物的作用：（分子机制水平）（分子机制水平）药物对机体生理功能和细胞代谢的影响药物对机体生理功能和细胞代谢的影响动因动因；v药理效应：药理效应：（表观水平）（表观水平）药物作用于机体后，机体器官原有功能水平的变化药物作用于机体后，机体器官原有功能水平的变化结果结果。一、药物作用与药理效应一、药物作用与药理效应11/24/20222二、药物作用的基本表现二、药物作用的基本表现兴奋兴奋抑制抑制 化疗化疗补充补充第一节第一节 药物作用的基本规律药物作用的基本规律11/24/20223（一）兴奋作用（excitation)功能提高功能提高兴奋兴奋功能正常功能正常功能降低功能降低功能病理功能病理性亢进性亢进11/24/20224（二）抑制作用(inhibition)功能降低功能降低抑制抑制功能正常功能正常功能亢进功能亢进功能降低功能降低11/24/20225（三）补充治疗v机体机体缺乏缺乏了一些生命必须物质，使器官功能异常了一些生命必须物质，使器官功能异常例：例：贫血贫血缺铁或叶酸缺铁或叶酸硫酸亚铁硫酸亚铁+叶酸叶酸 补充补充11/24/20226（四）化疗v用化学药物用化学药物抑制抑制病原体（细菌、真菌）病原体（细菌、真菌）杀灭杀灭寄生虫寄生虫肿瘤细胞肿瘤细胞以达治疗感染性疾病、寄生虫病和恶以达治疗感染性疾病、寄生虫病和恶性肿瘤的目的。性肿瘤的目的。11/24/20227三、药物作用的选择性选择性：选择性：组织器官对药物的敏感性或亲和力组织器官对药物的敏感性或亲和力v敏感性高，亲和力高敏感性高，亲和力高选择性高选择性高针对性高针对性高作用面窄作用面窄（治疗作用专属强，不良反应少）（治疗作用专属强，不良反应少）v敏感性低，亲和力低敏感性低，亲和力低选择性低选择性低针对性低针对性低作用面广作用面广（治疗作用专属不强，不良反应多）（治疗作用专属不强，不良反应多）11/24/20228四、药物作用的差异性个体差异：不同人对药物的敏感性不同，用药的量也不同。个体差异：不同人对药物的敏感性不同，用药的量也不同。n高敏性：高敏性：对药物特别敏感对药物特别敏感小剂量药出现效应；小剂量药出现效应；n耐受性耐受性：对药物特别不敏感，用大剂量的药才能达到药效；：对药物特别不敏感，用大剂量的药才能达到药效；例如：异戊巴比妥的麻醉剂量为例如：异戊巴比妥的麻醉剂量为5 5（高敏者）（高敏者）-19-19（耐受者）（耐受者）mg/Kgmg/Kg。临床用药个体化！临床用药个体化！11/24/20229五、药物作用的两重性 两重性两重性：治疗作用（效果）：符合用药目的，达到防治治疗作用（效果）：符合用药目的，达到防治 疾病的作用疾病的作用 不良反应不良反应如阿托品：缓解胃肠道平滑肌痉挛如阿托品：缓解胃肠道平滑肌痉挛治疗内脏绞痛治疗内脏绞痛 （治疗作用）（治疗作用）抑制腺体分泌抑制腺体分泌口干（不良反应）口干（不良反应）11/24/202210不良反应不良反应 定义：定义：不符合用药目的，给病人带来痛不符合用药目的，给病人带来痛苦和不适的作用。苦和不适的作用。1、副反应（副作用）、副反应（副作用）2、毒性反应、毒性反应3、后遗效应、后遗效应5、变态反应、变态反应 6、特异质反应、特异质反应 4、停药反应、停药反应7、继发反应、继发反应11/24/2022111、副反应（副作用）定义：在定义：在治疗量治疗量下，与治疗目的无关的反应。下，与治疗目的无关的反应。可预可预 知，难避免。知，难避免。与治疗作用与治疗作用可相互转化。可相互转化。治疗作用治疗作用阿阿托托品品松弛平滑肌松弛平滑肌抑制汗腺分泌抑制汗腺分泌便秘便秘 副作用副作用肤干燥肤干燥 副作用副作用盗汗盗汗 治疗作用治疗作用11/24/2022122、毒性反应定义：定义：剂量过大或使用时间过长剂量过大或使用时间过长，对机体组织，对机体组织器官产生严重的损害。器官产生严重的损害。控制用药量及使用时间，控制用药量及使用时间，可预知和应该避免的可预知和应该避免的；急性：发性快且多个器官功能的损害。急性：发性快且多个器官功能的损害。慢性：发生慢，肝、肾、骨髓、内分泌功能损害。慢性：发生慢，肝、肾、骨髓、内分泌功能损害。如异烟肼：损害肝脏；如异烟肼：损害肝脏；磺胺磺胺肾功能。肾功能。如安定：中毒死亡；如安定：中毒死亡；包括包括致癌、致畸、致突变；致癌、致畸、致突变；11/24/202213停药后，血药浓度下降到停药后，血药浓度下降到最低有效浓度以下时最低有效浓度以下时，对，对机体产生的药理效应。机体产生的药理效应。3、后遗效应如：安定如：安定头痛、困乏；头痛、困乏；11/24/2022144、停药反应某药治疗某病达到了很好的疗效某药治疗某病达到了很好的疗效突然停药突然停药原有的病症加剧。原有的病症加剧。（也叫反跳）（也叫反跳）高血压高血压可乐定可乐定降压降压突然停药突然停药血压上升；血压上升；11/24/2022155、变态反应原因原因：药物本身、药物的代谢产物或药：药物本身、药物的代谢产物或药 剂中的杂质剂中的杂质抗原或半抗原抗原或半抗原过敏过敏不正常的免疫反应，也称过敏反应不正常的免疫反应，也称过敏反应轻轻：皮疹、药热：皮疹、药热停药后可消失停药后可消失 青霉素、磺胺；青霉素、磺胺；重重：过敏性休克：过敏性休克青霉素青霉素 AD+GCS AD+GCS抢救抢救皮试；皮试；过敏体质病人多见过敏体质病人多见11/24/2022166、特异质反应有的病人对某些药物的有的病人对某些药物的反应特别敏感反应特别敏感，用了这种，用了这种药物出现与药物出现与正常人不一样的反应。正常人不一样的反应。原因：原因：遗传所致遗传所致特异体质：先天性特异体质：先天性6-G-PD（6-磷酸葡萄糖脱氢磷酸葡萄糖脱氢 酶）缺乏酶）缺乏蚕豆病：蚕豆病：食用新鲜蚕豆或接触蚕豆花粉或磺胺类药食用新鲜蚕豆或接触蚕豆花粉或磺胺类药物引起溶血性贫血。物引起溶血性贫血。11/24/2022177、继发反应 药物治疗作用所引起的不良后果。药物治疗作用所引起的不良后果。例：例：四环素、氯霉素引起的四环素、氯霉素引起的二重感染二重感染广广谱抗生素。谱抗生素。11/24/202218六、量效关系v（一一）概概念念：在在一一定定的的剂剂量量范范围围内内，药药物物剂剂量量与与效效应应成成正正比关系，称为量效关系。比关系，称为量效关系。用量效曲线用量效曲线来表示来表示11/24/202219剂量（剂量（D）药理效应（药理效应（E）量效曲线11/24/2022201、量：药物的剂量v最小有效量（阈剂量）：最小有效量（阈剂量）：刚能引起效应的剂量或浓度；刚能引起效应的剂量或浓度；v最小中毒量：最小中毒量：出现中毒反应的最小剂量；出现中毒反应的最小剂量；v极极量量：药药典典规规定定临临床床上上允允许许使使用用的的最最大大治治疗疗量量（烈烈性性或有毒），小于最小中毒量；或有毒），小于最小中毒量；v治治疗疗量量：大大于于最最小小有有效效量量而而小小于于最最小小中中毒毒量量（极极量量）的剂量范围；的剂量范围；v常用量：常用量：临床上常用的治疗量；临床上常用的治疗量；11/24/202221药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系作作用用强强度度无效量无效量最最小小有有效效量量极极量量最最小小中中毒毒量量最最小小致致死死量量中毒量中毒量致死量致死量安全范围安全范围常用量常用量剂量剂量11/24/2022222、效：药物作用所产生的效应v根据所观察指标的不同，分为根据所观察指标的不同，分为量量反应反应质质反应反应11/24/202223（1）量反应与质反应量反应：量反应：可以用可以用数量的分级、高低或多少数量的分级、高低或多少来表示，称为量反应。来表示，称为量反应。如心率，血压，尿量等值如心率，血压，尿量等值11/24/202224剂量（剂量（D）效应（效应（E）量反应的量效曲线11/24/202225logC100%50最最小小有有效效量量常常用用量量最最大大有有效效量量logC100%E50最最小小有有效效量量常常用用量量量反应的量效曲线11/24/202226质反应质反应：药理效应用：药理效应用有或无、阳性或阴性有或无、阳性或阴性表示，称为质反应。表示，称为质反应。如死亡、睡眠、麻醉等的出现或不出现。如死亡、睡眠、麻醉等的出现或不出现。（1）量反应与质反应11/24/202227频数分布曲线累加量效曲线质反应的量效曲线质反应的量效曲线17:44江 西 中 医 学 院量效曲线中的几个重要位点v（1）半半数数有有效效量量：能能够够引引起起量量反反应应中中50%效效应应的的剂剂量或浓度（量或浓度（ED50、EC50）v（2）半半数数致致死死量量、半半数数中中毒毒量量：引引起起一一半半动动物物死死亡亡或中毒的剂量或浓度，或中毒的剂量或浓度，LD50、TD5011/24/2022293.药物的效价强度和效能l效价强度：效价强度：指药物产生同一效应指药物产生同一效应(1/2Emax)时所要的剂量大小。时所要的剂量大小。剂量越小、浓度越低，效价强度越大；剂量越小、浓度越低，效价强度越大；反之，效价强度越小。反之，效价强度越小。l效能：效能：药物产生最大效应的能力，称效能药物产生最大效应的能力，称效能(Emax)即：增加药物的剂量也不再引起效应的增加即：增加药物的剂量也不再引起效应的增加。11/24/202230阈值阈值Slope最大效应（效能）最大效应（效能）MaximalEffectED5050%效价强度效价强度Potency17:44江 西 中 医 学 院32pD2pD2EmaxEmax 17:44江 西 中 医 学 院效能与效价区别反映药物与受体的亲和力大小反映药物与受体的亲和力大小反映药物的内在活性大小反映药物的内在活性大小效能：效能：效价：效价：两者之间不能等同！两者之间不能等同！11/24/202233治疗指数（T.I）：药物作用安全性TC50LD50EC50ED50T.I=或4治疗指数越大，药物越安全。治疗指数越大，药物越安全。4.药物的安全性估计11/24/20223435100400TherapeuticIndex4001004未考虑到药物最大有效量时的毒性，治疗指数不够完善。17:44江 西 中 医 学 院安全指数安全指数=安全界限安全界限=100%安全范围：ED95-LD5之间的距离，之间的距离，距离越大越安全；距离越大越安全；两个药物的治疗指数一样，安全范围可能不同；两个药物的治疗指数一样，安全范围可能不同；最小中毒量最小中毒量LD5（LD1-ED99）最大治疗量最大治疗量ED95 ED994.药物的安全性估计11/24/202236v药物作用机制回答：药物作用机制回答：药物在何处、以何种方式产生相药物在何处、以何种方式产生相应的药理作用？应的药理作用？非特异性作用非特异性作用 参与参与/干扰细胞代谢干扰细胞代谢影响自体活性物质影响自体活性物质影响酶的活性影响酶的活性影响离子通道影响离子通道影响免疫机制影响免疫机制影响受体影响受体补充补充补充补充：如铁、：如铁、锌、钙、锌、钙、Vit等等干扰干扰干扰干扰：5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶麻黄碱促进肾麻黄碱促进肾上腺素能神经上腺素能神经末梢释放去甲末梢释放去甲肾上腺素肾上腺素如新斯的明、如新斯的明、奥美拉唑、卡奥美拉唑、卡托普利、尿激托普利、尿激酶等酶等钠通道阻滞药、钠通道阻滞药、钙通道阻滞药、钙通道阻滞药、钾通道开放药钾通道开放药等等环孢素、雷公环孢素、雷公藤、糖皮质激藤、糖皮质激素等素等改变改变pH值值改变渗透压改变渗透压影响机体代谢影响机体代谢影响神经细胞膜影响神经细胞膜螯合作用螯合作用消毒防腐消毒防腐第二节药物的作用机制11/24/202237v1、受体受体：是一种存在于生物膜上的大分子蛋白质，是一种存在于生物膜上的大分子蛋白质，能能特异性地识别特异性地识别体内或外来体内或外来的化学物质并与之结合，的化学物质并与之结合，并通过中介的信号转导与放大系统，并通过中介的信号转导与放大系统，触发产生一系列生理或药理反应。触发产生一系列生理或药理反应。受体理论（受体理论（receptor）11/24/20223811/24/2022392.受体的特性受体的特性v含量极微：约含量极微：约10fmol/1mg组织组织v特异性特异性对配体识别能力强对配体识别能力强v灵敏性灵敏性对配体亲和力高对配体亲和力高v饱和性饱和性数量有限，同类配体竞争数量有限，同类配体竞争v可逆行可逆行与配体的复合物可解离与配体的复合物可解离v多样性多样性亚型、分布、各种调节亚型、分布、各种调节v存在受体后信息放大系统存在受体后信息放大系统受体理论（受体理论（receptor）11/24/2022403.受体类型受体类型(Receptor classes)v门控离子通道型受体（离子通道型受体门控离子通道型受体（离子通道型受体)vG蛋白耦联受体蛋白耦联受体v细胞内受体细胞内受体v酪氨酸激酶活性受体酪氨酸激酶活性受体受体理论（受体理论（receptor）11/24/2022411.门控离子通道型受体门控离子通道型受体（离子通道型受（离子通道型受体，体，Ligand-Gated Channels）配体配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）11/24/2022424-5个亚单位个亚单位（肽链）组成，（肽链）组成，反复反复4次穿过次穿过细胞膜细胞膜受体活化受体活化 离子通道开放离子通道开放 膜去极化膜去极化或超极化或超极化11/24/2022432.G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor)配体与受体结合后激活相邻的配体与受体结合后激活相邻的G-蛋白蛋白,被激活的被激活的G-蛋白又可激活或抑制一种产生特异第二信使的酶或蛋白又可激活或抑制一种产生特异第二信使的酶或离子通道离子通道,引起膜电位的变化。引起膜电位的变化。最多，其作用需最多，其作用需G-蛋白参与。蛋白参与。11/24/202244=肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜=氨基酸组成不同导致配体特异性=细胞内部分有GP结合区11/24/2022453.3.酪氨酸激酶活性的受体酪氨酸激酶活性的受体（Receptors with tyrosine kinase Receptors with tyrosine kinase activityactivity）l 细胞外段，与配体结合区细胞外段，与配体结合区l 中间段，穿透细胞膜中间段，穿透细胞膜l 细胞内段，酪氨酸激酶细胞内段，酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子血小板生长因子、淋巴因子11/24/202246配体与细胞外段结合配体与细胞外段结合构型改变构型改变酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化残基磷酸化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶激活细胞内蛋白激酶DNA、RNA合成加速合成加速蛋白合成加速蛋白合成加速产生生物学效应产生生物学效应11/24/2022474.细胞内受体细胞内受体（Intracellular Receptor）配体配体 皮质激素、性激素、甲状皮质激素、性激素、甲状腺激素、腺激素、Vit.D11/24/202248IntracellularMechanism:Steroid（甾体激素）Effect11/24/202249 受体蛋白不是一成不变的，其数目、亲和力和效应力是在不断地变化的，尤其是在病理或药物的作用下在病理或药物的作用下，受体与配体作用，受体的数目与亲和力的变化称为受体调节；向上调节和向下调节向上调节和向下调节同种调节同种调节异种调节异种调节4.受体调节受体调节11/24/202250u 向上调节和向下调节：向上调节和向下调节：向上调节向上调节长期使用拮抗剂长期使用拮抗剂-突然停药突然停药敏感性增高敏感性增高心得安；心得安；受体的数目增加受体的数目增加向下调节向下调节 受体的数目减少受体的数目减少长期使用激动剂长期使用激动剂异丙肾上腺素治疗哮喘异丙肾上腺素治疗哮喘连续用药后疗效下降（耐受）；连续用药后疗效下降（耐受）；11/24/202251u同种调节：配体作用于其特异性受体，使自身的受体发生变化同种调节。如乙酰胆碱受体、胰岛素受体；u异种调节：配体作用于其特异性受体，对另一种配体的受体产生调节作用。如-氨基丁酸受体可被苯二氮卓受体调节；肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素和性激素所调节。11/24/202252（三）速率学说（三）速率学说（二）修正的受体占领学说（二）修正的受体占领学说 -（备用受体学说）（备用受体学说）（四）二态模型学说（四）二态模型学说5.受体的作用机制受体的作用机制（一）占领学说（一）占领学说11/24/202253K1D+RDREK2（一）占领学说：占领学说：占领学说：药物的效应与药物占领受体的数量成正比成正比。药理效应占领受体药物浓度三者呈平行关系。按质量作用规律：无法解释：无法解释：1、药物在发挥最大效应时，靶器官尚有95%100%受体未被占领的事实；2、无法解释拮抗药的拮抗现象。11/24/202254药物与受体结合产生效应，不仅要有药物与受体结合产生效应，不仅要有亲和力亲和力，还要有还要有内在活性（内在活性（01）（二）修正的受体占领学说（备用受体学说）DRDE=RtD+KDEmax11/24/202256判断两个药物效应强弱：(亲和力、内在活性)1、当两药的亲和力相等时，其效应强度取决于药物内在活性（即效能）的强弱；2、当两药的内在活性相等时，其效应强度取决于亲和力的大小；11/24/202257亲和力与内在活性（一）v药药物物与与受受体体的的结结合合能能力力取决于亲和力。取决于亲和力。亲亲和和力力：5050效效应应时时的的药药物物对对数数剂剂量量的的倒倒数。数。亲和力相等。亲和力相等。内在活性不同。内在活性不同。abcpD250-logC10011/24/202258亲和力与内在活性（二）ypDy50-logC100 xzpDzpDx11/24/202259根据药物的亲和力和内在活性，将药物分为四种：（1）完全激动药）完全激动药（3）竞争性拮抗剂）竞争性拮抗剂（2）部分激动剂）部分激动剂（4）非竞争性拮抗药）非竞争性拮抗药激动药拮抗药11/24/202260（1）完全激动药药物与受体有较强的亲和力，也有较强的内药物与受体有较强的亲和力，也有较强的内在活性（在活性（=1）。）。如如ISO，不需要全部占领受体就能产生最大，不需要全部占领受体就能产生最大效应，未占领的受体即为备用受体。效应，未占领的受体即为备用受体。11/24/202261 和和受受体体有有一一定定的的亲亲和和力力，也也有有一一定定的的内内在在活活性性（1 1），但内在活性较低。但内在活性较低。与激动药同时存在，当其浓度未达到与激动药同时存在，当其浓度未达到EmaxEmax，其效应与激动剂，其效应与激动剂协同；协同；超过此限时，则与激动药竞争受体而呈现超过此限时，则与激动药竞争受体而呈现拮抗拮抗关系。关系。因此部分激动剂具有因此部分激动剂具有低浓度激动、低浓度激动、高浓度拮抗高浓度拮抗双重特性双重特性。（2）部分激动药11/24/202262 药药物物与与受受体体有有较较强强的的亲亲和和力力，但但缺缺乏乏内内在在活活性性（=0=0），本身不能引起效应，但能占据一定量的受体。本身不能引起效应，但能占据一定量的受体。与与激激动动剂剂并并用用时时，共共同同竞竞争争性性地地结结合合相相同同的的受受体体，其其结结合可逆。合可逆。（3）竞争性拮抗药11/24/202263激动药激动药 递增剂量递增剂量的竞争性拮抗药的竞争性拮抗药激动药激动药剂量比剂量比对数浓度（激动药对数浓度（激动药）最大效应（最大效应（%）11/24/202264 此此类类拮拮抗抗药药不不与与激激动动剂剂竞竞争争相相同同受受体体，但但它它与与受受体体结结合合不不可可逆逆，可可引引起起构构型型的的改改变变。从从而而妨妨碍碍激激动动药药与与相相应应受受体体的的正常特性结合。正常特性结合。所所以以，激激动动药药不不能能竞竞争争性性对对抗抗这这种种结结合合，即即使使增增加加激激动动药药A A的的浓浓度度，也也不不能能达达到到单单独独使使用用A A时时的的最最大大效效应应，量量效效曲曲线线斜率不断下降。斜率不断下降。（4）非竞争性拮抗药11/24/202265激动药激动药药物的对数浓度药物的对数浓度最大效应（最大效应（%）竞争性拮抗药竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药11/24/202266（三）速率学说：v1961年由年由Paton提出：提出：v1、药药物物的的作作用用并并不不与与被被占占领领受受体体数数量量成成正正比比，而而是是与与单单位位时时间间内内药药物物的的结结合合速速率率常常数数K1和和解解离离速速率率常常数数K2有关；有关；v2、激动剂、激动剂：K2大，结合后迅速解离；大，结合后迅速解离；拮拮抗抗剂剂：K2小小，结结合合后后不不能能立立即即解解离离，阻阻断断激激动动剂的作用，故表现为拮抗。剂的作用，故表现为拮抗。11/24/202267（四）二态模型学说v二二态态学学说说：变变构构学学说说，即即受受体体有有两两种种构构象象，无无活活性性的的静息态（静息态（R）和有活性的活化态（）和有活性的活化态（R*）v激动剂：与激动剂：与R*结合产生效应；结合产生效应；v拮抗剂：与拮抗剂：与R结合不产生效应；结合不产生效应；v部分激动剂：与部分激动剂：与R和和R*均能结合；均能结合；11/24/202268此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢