临床药理课件.pptx

2021/9/131临床药理学张广钦2021/9/132第1章 概论及临床试验概论l临床药理学（clinical pharmacology）：是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。l发展历史：临床药理学发展的主要原因：1新药的品种和数量不断增加，急需加强对新药的评价和管理2药物不良反应的严重性3合理用药的需要2021/9/133l主要目的：1药物的临床评价2合理用药l研究范围：l1新药的临床评价l2治疗药物监测（therapeutic drugmonitoring,lTDM）l 目的:(1)确定新药的治疗方案 l (2)预防性治疗中血药浓度监测,维持稳定l 的血药浓度 l (3)防止治疗指数小的药物发生毒副作用l (4)药物中毒病人的判断 2021/9/134l3临床药代动力学l4 遗传因素、老年及婴儿等因素l5 药物代谢l6药物的反应及毒副作用l7 药物对疾病的治疗作用及其机制2021/9/135临床试验l一、药物临床评价l1.病人的选择l2.临床试验终点的选择l二、临床试验设计的四项原则l1.无效假设l第类错误：假阳性误差l第类错误：假阴性误差l2.对照原则l平行对照组间对照l交叉对照组内和组间交叉对照l3.随机原则2021/9/136l4.双盲及安慰剂原则l（1）安慰剂的作用：避免假阳性l检测临床试验方法的灵敏度l（2）安慰剂的治疗作用和副作用l 适应症：1.新药试验中作阴性对照。l 2轻度精神忧郁的治疗。l 3不需要药物治疗的病人。l 4慢性疾病。l 禁用症：昏迷病人；危重病人；儿科病人；细菌l 感染病人等l三、临床试验样本估算l（1）固定样本l（2）序贯设计l四、临床试验分期l共分4期2021/9/137I期临床试验期临床试验 l目的：研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，为II期临床提供安全有效的给药方案。在健康志愿者身上试验。l1人体耐受性试验l2药代动力学试验在健康志愿者进行药动学参数和生物利用度测定。l2021/9/138IIII期临床试验期临床试验 l 目的：目的：确定药物疗效适应症和副作用，对该药安全有效性作出初步评价。2021/9/1391.1.II期临床试验应符合四R原则：代表性代表性(representiveness):(representiveness):试验抽样应符合总体规律。重复性重复性(replication):(replication):研究结果经得起重复检查。随机性随机性(randomization):(randomization):分组应符合随机分配原则。合理性合理性(rationality):(rationality):试验设计要合理。2021/9/13102.药效评定标准l一般采用四级标准一般采用四级标准：l痊愈、l显效、l好转。l无效。l以痊愈显效好转，合计计算有效率。2021/9/13113.不良反应评价 A A型：型：由药效引起，或与其它药物相互 作用引起得。与药物的药理作用有关。特点：可预测，与剂量有关。发生率高，死亡率低。B B型：型：与药理作用无关的一种特异性反应。特点：难预测，发生率低，死亡率高。2021/9/13124.试验记录和数理统计2021/9/1313IIIIII期临床试验期临床试验 lII期的延续，扩大的临床试验，完成300病例临床试验。l目的：目的：在较大范围内评价新药的有效性和安全性。2021/9/1314IVIV期临床试验期临床试验 l即上市后临床试验，又称上市后监测。l目的：目的：进一步考察新药的安全有效性。l包括一下内容：l1扩大临床试验l2特殊对象临床试验l3补充临床试验2021/9/1315对新药认识的阶段性对新药认识的阶段性 l一般经过4个阶段：怀疑推崇低谷合理应用。2021/9/1316血浆药物浓度与药效血浆药物浓度与药效第第2 2章章 血浆药物浓度及监测的血浆药物浓度及监测的临床意义临床意义2021/9/1317一、血药浓度与药效相关性一、血药浓度与药效相关性 l药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大。一些因素影响血药浓度和药效：l 剂量-血药浓度-药效l 个体差异 个体内差异l 剂型及给药途径 疾病状况l 疾病情况 药物相互作用l 药物相互作用2021/9/13181 地高辛 血药浓度与药效、中毒及心室率 l地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相关。l地高辛血药浓度与充血性心力衰竭地疗效相关性较差；而与控制心房颤动地相关性较好。l地高辛血药浓度与病人的心室率之间成明显地依从性。2021/9/13192 异烟肼 血药浓度与药效、外周神经病变 异烟肼治疗结核时，血药浓度与疗效之间成相关性。外周神经病变的发生率不取决于剂量，而依赖于体内血药浓度的持续时间。因此，慢乙酰化者发病率高。异 烟 肼 肝 炎 在 快 乙 酰 化 者 发 病 率 较 高。乙酰化状态与有效血药浓度持续时间，与肝毒性有相关性。2021/9/13203 苯妥英 有效血浓度与癫痫发作4 氯霉素 血药浓度与毒性2021/9/1321二、血药浓度与药效的无相关性二、血药浓度与药效的无相关性 l击中就发动药物击中就发动药物l 有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与受体周围的药物浓度无关。甚至血浆和组织中药物早已消除，而药效仍持续一段时间。l如：单胺氧化酶抑制剂；l利血平；l抗肿瘤药 等2021/9/1322血药浓度监测血药浓度监测 2021/9/1323一、靶效应、靶浓度一、靶效应、靶浓度l靶效应靶效应临床药物治疗的终点临床药物治疗的终点l药物作用与靶器官后产生的效应。此效应可为治疗的目的或终点，也可以是一个代用的或中间的治疗指标。l靶浓度靶浓度药物治疗的中间性终点药物治疗的中间性终点l靶靶浓浓度度：与用药目的（治疗终点）有规律性及半定量关系的血药浓度，在无合适治疗终点或靶效应时可作为药效指标。2021/9/1324二、靶浓度的测定 l适用于下列情况：l1.找不到一个靶效应作为治疗指标；l2.个体之间药动学变异大，而个体内变异小；l3.药物的治疗指数很小；l4.新药的临床试验2021/9/1325三、血药浓度监测的局限性 l1 1血药浓度监测局限性的原因：血药浓度监测局限性的原因：l 血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产物；血液中药物数量的变化，与受体药物复合物的l 数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致；l 所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药l 物；l 受体的密度，其周围的 pH值及电解质浓度，可l 明显影响药效；l 同一剂量服用后，药效却不同。2021/9/1326l1 1游离血药浓度的测定游离血药浓度的测定l测定血浆游离药物，可用下列方法：l 平衡渗透法l 超离心法l 超滤法l 凝胶滤过法2021/9/1327l药物与蛋白结合取决于药物与蛋白结合取决于：l 药物与蛋白质的亲和力l 药物浓度l 蛋白质浓度l 结合部位上是否有其它物质存在。2021/9/1328l1 1唾液中药物浓度的测定唾液中药物浓度的测定l与血浆血药浓度监测相比，其特点：l 取样方便l 血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为l 游离药物浓度l 血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。2021/9/1329四、血药浓度测定的适应范围 l1为新药建立合理的治疗方案l2预防性治疗药物的血药浓度监测l3治疗指数小的药物的血药浓度监测l4治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起l 的症状极易混淆l5药物口服吸收不规则l6疑有耐药性发生2021/9/1330治疗药物监测（治疗药物监测（TDMTDM）l一、一、TDM的目的和意义的目的和意义l 给药方案个体化l二、在什么情况下，那些药物需要二、在什么情况下，那些药物需要TDMl1.血药浓度与药效或毒性反应关系密切的药物l2.药物代谢的个体差异大，或呈非线性清除的药物l3.在某些病理状态下l4.合并用药时，药物之间的相互作用l5.需要长期服用的药物l6.中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物2021/9/1331l三、三、TDM的方法的方法lHPLCl荧光法l放射免疫法l荧光偏振免疫法2021/9/1332l四、四、TDM的注意事项的注意事项l1测试技术和方法必须具有高灵敏性l2血药浓度测定，必须正确认识其临床意义和价值l3必须掌握好采药时间l4目前测定的多是药物总浓度，测定游离药物浓度意l 义更大l5有些药物的代谢产物具有活性l6药物的旋光性l7样本必须及时测定。2021/9/1333第第3 3章章临床药物动力学基础临床药物动力学基础l药药 物物 动动 力力 学学（又 称 药 物 代 谢 动 力 学，pharmacokinetics,PK）是应用动力学的原理研究药物及其代谢产物的体内过程，即机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。l临床药物动力学临床药物动力学（clinical pharmacokinetics,）将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药物的吸收和处置的动力学过程。2021/9/1334一、药物的体内过程一、药物的体内过程 1.药物的吸收(absorption of drug)l药物吸收方式：l简单被动扩散l易化扩散l主动转运l胞饮 等l 影响药物吸收的因素：l 药物的转运方式l 药物的理化性质l 给药途径l 剂型l 吸收部位的血流状况l 药物浓度2021/9/1335 1.1 1.1 消化道吸收消化道吸收(gastrointestinal absorption)(gastrointestinal absorption)l口腔吸收 l胃肠道吸收l 从胃吸收l 从小肠吸收l 从直肠吸收l 影响消化道吸收的主要因素：l 药物的理化性质l 剂型l 食物l 胃肠道的功能状态l 首过效应l 药物的相互作用2021/9/1336l1.21.2 非消化道吸收非消化道吸收 (Non-GI absorption)(Non-GI absorption)l静脉给药l肌肉注射l皮下给药l肺吸入l皮肤给药2021/9/13372.药物的分布(distribution)la组织血流量lb蛋白结合率：lc体内特殊屏障:l血脑屏障l胎盘屏障2021/9/13383.药物的生物转化(biotransformation)l主要在肝脏，药物通过生物转化可产生一下结果：l转化成无活性代谢物l无活性药物转变为有活性的代谢物l将活性药物转化为其它活性物l产生有毒物质2021/9/13394.药物的排泄(excretion)l肾排泄：药物的肾排泄率滤过率分泌率重吸收率l胆汁排泄2021/9/1340二、药物动力学基本概念二、药物动力学基本概念 1.房室模型(compartmentmodel)1.1一室模型(one-compartmentmodel)X0给药量K消除速率常数机体2021/9/13411.2 二室模型(two-compartmentmodel)X0K10K12K21V1V22021/9/13422.动力学过程（速率过程,rate process)2.1 一级速率(first-order rate)药物在单位时间内以恒定的百分率转运或转化。dc/dt=-Kc积分后得：c=c0e-Ktc0为初始血浆药物浓度，K为一级消除速率常数2021/9/1343l2.2 零级速率（zero-order rate)l药物得消除速率在任何时间都是恒定的，与体内药物浓度无关。l公式：dc/dt=-K0l积分后得：c=c0-K0tlK0为零级消除速率常数2021/9/1344l2.3 饱和动力学过程(Michaelis-Mentenkinetics：l dc/dt=-Vmc/(Km+c)l Km为米氏常数，Vm为最大速率l当Kmc时，即在低浓度时，M-M式可简化为：l dc/dt=-Vmc/Kml这时的药物浓度下降速率与药物浓度呈正比，相近于一级动力学。l当当cKm时，即在高浓度时，M-M式可简化为：l dc/dt=-Vml表示药物浓度下降速率已处于最大速率，为零级过程。)2021/9/1345一房室模型l1.单次静脉注射lc=c0e-ktllgc=lgc0lt1/2=0.693/klV=X0/C0lCL=KVKt2.3032021/9/1346二房室模型l单次静脉给药lc=Ae-t+Be-tllgc=lgBt/2.303lLgcr=lgAt/2.303lt1/20.693/lt1/20.693/2021/9/1347三、药物动力学的基本参数及三、药物动力学的基本参数及意义意义 1.表观分布容积（Apparent volume of distribution,Vd)l Vd=X/C0lVd的计算：VdX0/c0 (V外推)l VFX0/.AUC (V面积)l Vss=V1+V2+(V稳态)l在一室模型中，V外推V面积V稳态l在二室模型中，V外推V面积V稳态2021/9/1348l意义：l在于利用Vd可对药物在体内的分布情况作出推断，反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。2021/9/1349l体重70kg的人，血浆容积约3L，细胞间液约9L，细胞内液约28L，血液以外的水分达37L。l Vd 分布情况l3 35L5L 药物主要分布在循环系统中l肝素 0.06(0.05-0.07L/kg)10 1020L 20L 分布在细胞外l卡那霉素 0.2(0.14-0.3L/kg)l 40L40L 分布细胞外液l异烟肼 0.6(0.4-0.7L/kg)l 100100200L200L 分布深部组织l氯丙嗪 20(2-20L/kg)2021/9/1350l2.清除率（Clearance,CL）l指单位时间内有多少体液或血浆中地药物被完全清除。l表达式：CL=(dx/dt)/c=KX/c=KVl 总清除率CLs=CLr+CLh+CLother l CLr 肾清除率；CLh 肝清除率。2021/9/1351l3.消除速率常数（K）半衰期（t1/2）l K表示单位时间内体内药物消除的速率。l K值具有可加性。l Ks=Kr+Kh+Kotherl t1/2表示体内血药浓度下降一半所需的时间。l 二室模型中，t1/2分为分布相t1/2（t1/2）和消除相t1/2(t1/2)l 一级消除：t1/2=0.693/Kl 零级消除：t1/2=c0/2K0 l K,V和 CL的 关 系：Cl=KV,将 K换 成 t1/2,则：t1/2=0.693V/CL.2021/9/1352l4.吸收速率常数（Ka）和吸收分数(F)l Ka 是反映药物吸收快慢地一个指标。l F反应药物吸收的程度，即吸收入体 药物占所给药物的百分比。2021/9/1353四、生物利用度与生物等效性四、生物利用度与生物等效性(Bioavaliability and bioeqivalence)l1生物利用度：指药物被机体吸收的程度和速度。l 绝对生物利用度 以iv给药作对照l 相对生物利用度 以标准制剂作对照l2生物等效性l评价不同厂家，或同一厂家的不同批次的同一药品能否产生相同的生物效应的指标。l可通过生物利用来评价生物等效性。l2021/9/1354其它药代动力学参数计算一房室模型1.iv持续给药c=(1e-kt)css=K0=cssKV=cssCL负荷剂量：L=cssV=K0KVK0KK0KV2021/9/13552.口服给药c=(e-Kte-Kat)tmax=lgCmax=e-KtmaxFX0KaV(KaK)2.303KaKKaKFK0V2021/9/1356多剂量给药1.iv多剂量给药cn=X0Ve-K（1e-nK1e-K)达稳态时css=X0e-KtV(1e-K）css(max)=X0V(1e-K）css(min)=X0e-KV(1e-K）0t2021/9/1357平均稳态血药浓度css=X0VK负荷剂量L=X01e-K累积因子R=cssc1=11e-K2021/9/13582.口服多次给药cn=FKaX0V(KaK)(1enK1e-K)e-Kt1enK1e-K)e-Kt(稳态时css=FKaX0V(KaK)(e-Kt1e-Ke-Kt1e-K)平均稳态血药浓度css=FX0VK2021/9/1359第第4章章 药物处置及转化药物处置及转化(Disposition and biotransforation of drugs)l一、体内药物二相代谢一、体内药物二相代谢(twophasesmetabolism)l药物的生物转化分两个时期：l第一相第二相l药物氧化反应、还原反应、水解结合的代谢产物l酶酶（脂溶性）（水溶性）2021/9/1360l一般情况下生物转化使药物降低生物活性l有些生物转化的产物仍具有活性，或增加：如l去氧苯比妥苯巴比妥l可待因 吗啡l心得安 4羟心得安l无活性药物，生物转化后，生成有活性的产物l CTX 醛磷酰胺2021/9/13611.1.药物代谢第一相（氧化反应）药物代谢第一相（氧化反应）phase I metabolism phase I metabolism l1.1 微粒体中的药物代谢(CYP mediated biotransformation)l氧氧化化反反应应：细胞色素p-450的氧化作用。在肝细胞中的内质网上，是一组混合功能氧化酶。包括p-4482021/9/1362药物经P450酶系作用，转化为毒性代谢物，造成肝损伤药物a.自由基、氧基、亲电子基p450自由基、氧基脂质过氧化膜破坏释放酶类溶媒体酶释放亲电子基共价结合肝受损和死亡2021/9/1363lb.芳香族的羟化通过形成12环氧化合物的中间体，它与组织蛋白形成共价键化合物，此共价键化合物具有下列作用：l 起到抗原作用，使机体产生对抗药物的抗体，这使得机体对药物产生高度敏感反应。l 与肝细胞的组分相结合，导致干细胞损害，甚至死亡。l 与核酸发生反应，改变DNA的核苷酸，形成之突变性。lC.与肝细胞的大分子结合2021/9/1364l还原反应：氯霉素在肝内由硝基还原酶还原。l水解反应：哌替啶被酯酶所酯解。2021/9/1365l1.2 非微粒体药物代谢(Non-CYP biotransformation)l 在胞浆或线粒体中 氧化反应：乙醇脱氢酶l单胺氧化酶l还原反应和酯解作用2021/9/13662.药物代谢第二相（结合反应）(Phase II metabolism:conjugation)l2.12.1葡萄糖醛酸化反应葡萄糖醛酸化反应l2.2 2.2 甘氨酸、谷氨酸与药物结合反应甘氨酸、谷氨酸与药物结合反应l 甘氨酸与烟酸、水杨酸、苯甲酸l 谷氨酸与对氨基水杨酸l2.3 2.3 乙酰化反应乙酰化反应 l2.4 2.4 甲基化反应甲基化反应l 去甲肾上腺素在儿茶酚胺甲基转移酶作用l 下，甲基化为甲肾上腺素。l2.5 2.5 硫酸盐形成反应硫酸盐形成反应l 双氢雌酮、雌酮2021/9/1367二、肝脏对药物的清除二、肝脏对药物的清除(drug clearance from the liverdrug clearance from the liver)l肝脏对药物的萃取率（E）:lE=ll流入肝脏的血液中的药物浓度（门脉，Ca）;流出的药物浓度（肝静脉，Cv）lCLH=QL.El CLH=QL.()CLint:肝内在清除率；l Fu是血中游离药物的百分比。CaCvCaFu.CLintQL+Fu.CLint2021/9/13681.高萃取率的药物（肝血流量限制性的药物）(a high-extraction-ratio drug)l这类药物的萃取率E0.7。lCLintQLl上面公式可简化为：l CLH=QL2021/9/1369l萃取的药物主要是：l 非结合型l 红细胞中的药物l 结合型的药物l此类药物，肝清除药物的能力取决于经如肝脏的药物总量。l药物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等2021/9/1370l对高萃取率药物的影响：l 血浆蛋白结合率增加，t1/2缩短；l 血浆蛋白结合率减少，t1/2延长。l 当血浆蛋白结合率 非结合型药物 Vd l由于 t1/2=0.7Vd/CLlVd 上升使t1/2延长。2021/9/13712.低萃取率的药物（肝酶限制性药物）(a poor-extraction-ratio drug)l肝脏对药物萃取率相当低，ECLintl上面公式简化为：l CLH=fu.CLintl血浆中被萃取的药物仅限于非结合型。华法领、保泰松、苯妥英等l药物的代谢取决于肝酶附近的药物浓度，即游离药物的浓度。2021/9/1372l根据血浆蛋白结合率对药物的影响，低萃取率药物可分为两类：l1.1.肝酶限制性，血浆蛋白结合敏感的药物肝酶限制性，血浆蛋白结合敏感的药物l 此类药物血浆蛋白结合率高，改变血浆蛋白结 合率后，可明显影响药物的消除。CLH=fu.CLint 适合此类药物。苯妥英、甲磺丁尿l2.2.肝酶限制性，血浆蛋白结合不敏感的药物肝酶限制性，血浆蛋白结合不敏感的药物l 药物与血浆蛋白结合率低，血浆蛋白结合率的改变，并不明显影响药物的消除。茶碱、氯霉素2021/9/1373 肝血流量与药物实际清除率之间的理论关系 0.51实际肝清除率CLQL/CLintI:QLCLint低萃取率药物2021/9/1374三、首过效应三、首过效应(First-pass metabolism)(First-pass metabolism)l1肝首过效应l药物肠道吸收肝门静脉肝血窦肝静脉体循环l 首过效应取决于肝对药物的清除率。l 取决于QL/CLint的比值。l 当QLCLint，在曲线II部分的末端，肝实际清除率l CLH=CLintl 当QLK20,药物几乎全部进入血循环，无首过效应；K20K21,药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为0；K21K20,药物生物利用度在100与0之间。2021/9/1378五、药酶诱导五、药酶诱导(Enzyme induction)l药酶诱导剂类 诱导 p-450细胞色素酶系 l巴比妥类 p-450b(p450IIA)l多环类 p-448(p450I)l甾体类 p-450p2021/9/1379药酶诱导效应的意义：l1加速药物代谢，降低药效l 巴比妥类 苯巴比妥、华发令、双香豆素等l2使某些药物转化为毒性产物l a：芳香烃羟化酶的诱导（AHH）l 一些物质在AHH作用下，转为具有致癌性。l b:形成不稳定的环氧化物，增加毒性l 苯巴比妥增强氟烷、扑热息痛的肝毒性l3疾病治疗l 黄旦病人l 新生儿高胆红素血症l 氯霉素引起的灰婴综合症2021/9/1380六、药酶抑制六、药酶抑制(Enzyme inhibition)l对酶的抑制可分为：1.竞争性抑制：如 双香豆素与苯妥英，可竞争，使 血药浓度升高。l2.非竞争抑制：如 氯霉素对微粒体酶非竞争抑制，l 它抑制苯妥英、甲磺丁尿、氯磺丙脲等。l 不提高本身的药物浓度。l2021/9/1381第第5章章 遗传药理学遗传药理学(Pharmacogentics)一、药物反应和代谢差异与遗传l1种属和种族的差异l 种属的差异：l 种族差异：l2.遗传因素与环境因素l同一民族的个体之间药物的反应有明显的差异。2021/9/1382二、遗传变异的基本控制l从遗传角度看，遗传变异的基本控制可分为单基因遗传和多基因遗传.l1.单基因遗传 l 由一对等位基因(allele)变异而产生的遗传改变。大多数药物反应的差异都受单基因调控。l 单基因遗传按孟德尔德的分离规律和自由组合规律传递，可分成纯合子和杂合子等不同的基因型。2021/9/1383l 显性遗传(dominant inheritance)：显性基因（A）控制的遗传性状在纯合子(AA)和杂合子(Aa)中都能表现出来。l 隐性遗传(recessive inheritance)：隐性基因（a）控制的遗传性状只在纯合子(aa)中才能表现出来，而在杂合子不能表现。l 2021/9/1384l 不 完 全 显 性 遗 传(incomplete dominant inheritance)：杂合子德表现处于(AA)和(aa)之间。l Aa Aalll AA aA Aa aal显性遗传 患者 患者 患者 正常 l隐性遗传 正常 正常 正常 患者l不完全显性遗传 正常 轻患 轻患 重患l 2021/9/1385l 单基因遗传的特点：l 家族性强l 在人群中分布特点呈不连续的多峰曲线。如异烟肼2021/9/1386l单基因遗传又可分为常染色体和性染色体遗传l 常染色体（autosomal heridity)l a:显性遗传 患者基因常为杂型，病变有较大可变性，有些基因子代可显现，也可隔代重现。恶性高热、耐香豆素遗传缺陷。l b:隐性遗传 纯合子发病，杂合子不发病。异奎胍羟化反应的变异、乙酰化多态性、美多酚的氧化代谢缺陷l 2021/9/1387l 性染色体遗传（性联遗传,X-联,X-linked heridity）l a:显性遗传 女性获得显性基因机率高于男性一倍，发病率较高。如 耐VD3的遗传缺陷。l b:隐性遗传 由于男性只有一条X染色体（Y染色体短小，没有相应的等位基因），所以男性发病率高于女性，而女性常为有病基因的携带者。如色盲2021/9/1388l2.多基因遗传l由位于一个或多个染色体上的二或二对以上的非等位基因共同决定遗传特性。l多基因遗传特点：l 每对基因的作用都较小，多个基因的作用迭加后呈现明显的后果；l 基因之间无显性和隐性之分；l 数对基因排列组合较单基因远为复杂，易受环境因素的影响，故表现千差万别。l 人群分布呈正态分布 虽有家族性，并不按孟德尔规律传递.2021/9/1389三、药物代谢的遗传多样性（对药动学的影响）l1羟化反应的遗传变异l1.1 异奎胍的4位羟化反应 l正常代谢者，尿中异奎胍与其代谢物比值21。此缺陷者，欧洲人为9，中国和日本人为1。2021/9/1390l1.2S美芬妥因（MP）羟化代谢的遗传多态性l 美芬妥因与异奎胍虽然都具有羟化反应，是由各自的p-450同工酶催化基因调控，但却是完全独立的两个体系。MP的遗传缺陷慢代谢者，在中国人中比西方人高得多，所以更具要临床意义。2021/9/1391l1乙酰化反应得遗传变异l 快乙酰化者l 慢乙酰化者l2琥珀胆碱水解作用得变异l3乙醇脱氢酶及乙醛脱氢酶的多态性2021/9/1392四、药物反应的遗传多样性 l1红细胞中葡萄糖6磷酸脱氢酶的遗传缺陷ll G GSHl NADP 谷胱甘肽还原酶 lG-6-P GSSHl G6PD l6-PG NADPH Hb.Fe3+磷酸戊糖通路 高铁血红蛋白还原酶 Hb.Fe2+l l 2021/9/1393lGSH:保护多种细胞蛋白质及酶系中的-SH的氧化，从而稳定细胞膜防止溶血。llHb.Fe3+:红细胞稳定性减少，脆性增加，出现急性溶血反应l此缺陷为X-联不完全显性遗传。2021/9/1394l2恶性体温过高症l3急性间断性卟啉沉积症l4耐香豆素遗传缺陷l5.耐维生素D的遗传缺陷2021/9/1395第9章 受体药理学l1.受体学说l1.1占领学说l1.2速率学说l1.3诱导契合l1.4异位变构l2.药效与受体l2.1药效与受体密度l2.2受体敏感性的调节l 向上调节（增敏或超敏）l 向下调节（耐受性）2021/9/13965 5 受体密度与敏感性受体密度与敏感性：f=DR/Rt=D/(D+KD)D=fKD/(1-f)设f0.5,D=KD正常动物中受体占领率为90，f=0.9/1=0.9.D=0.9KD/(1-0.9)=9KD在增敏动物中，Rt增加40，所产生的生物反应相同。DR=0.9,f=0.9/1.4=0.64.D=0.64KD/(1-0.64)=1.8KDRt增加40，药效增加400；产生相同药效药量仅需正常药量的1/5.2021/9/1397二、激动剂二、激动剂1.KDD+RDRK1K2K1DR=K2DRRT=R+DRR=RTDRKD=DRDR=D(RTDR)DR=DDRTDRDRRT=DD+KDEEmax=DRRT=DD+KDK2K1=KD=DRDR2021/9/1398当E=12Emax则KDD2.pD2pD2=-lg(Dmax/2)pD2=-lgKD=Dmax/2亲和力常数K=K1K2=1KD3.激动剂的量效曲线C50100反应KDlgC50100药效2021/9/1399三、拮抗剂三、拮抗剂1.竞争性拮抗剂的强度pA2设D为激动剂配基，A为拮抗剂配基R+DDRKDR+AARKAKD=RDDRKA=RAARRT=R+DR+ARDRRT=KADKDKA+KDA+KAD=EEmax当A0时DRRTDKD+D2021/9/13100在无拮抗剂存在下，产生相同反应的激动剂浓度为D0在拮抗剂存在下，产生相同反应的激动剂浓度为DAD0D0+KD=KADAKDKA+KDA+KADA两侧取倒数1KDD0=1+AKDDAKA+KDDAKDD0=KDDA(AKA+1)DAD0=1AKA以DR表示DAD0剂量比，以B表示拮抗剂浓度，KB=KA1DR=1+BKBpA2=lgKA=lg1KA2021/9/131012拮抗剂的pAx拮抗剂竞争性质的判断：DAD0=1AKA以x表示DAD0 x1=AxKAlg(x-1)=lgAxlgKA-lgKA=pA2lgAx=pAxlg(x-1)=pA2pAx以x=10代入pA2pA10=lg9=0.95凡竞争性抑制pA2pA10之差在0.95左右。竞争性抑制，使曲线右移，Emax不变，KD增加。2021/9/131023非竞争性拮抗剂特点：（1）与受体结合力强（2）解离速力为0（3）增加激动剂浓度不能置换拮抗剂EEmax=D(1-Ri)D+KD非竞争性拮抗剂,使Emax下降，KD不变。4部分激动剂EEmax=DRRT012021/9/1310350100药效lgCEmaxlgCEmax竞争性抑制非竞争性抑制ABClgC部分激动剂药效A:激动剂B,C:不同浓度的部分拮抗剂2021/9/13104第6章 疾病对药物动力学的影响 肾脏病肾脏病2021/9/13105一、肾脏疾病对药物体内过程的影响l1药物的吸收 一般无直接影响l2.药物在体内分布l a:pH值改变l b:低蛋白血症 白蛋白减少，结合药物减少，游l 离药物增加。l c:改变蛋白结合率l d:Vd一般无明显改变2021/9/13106l3.药物的代谢 肾脏为仅次于肝脏的代谢器官，肾功能低下时某些药物代谢发生障碍。如：胰岛素的水解，异烟肼的乙酰化。l4药物的排泄 肾病对药动学最大的影响。l肾小球滤过率；l肾小管功能变化：主动和被动转运。2021/9/13107二、肾衰时药物排泄的改变 l1药物经肾排泄的两个基本因素l a：药物本身的性质 脂溶性。l b:肾排泄功能内源性肌酐清除率 l肌酐清除率（Creatine Clearance,CLcr）:肾脏在单位时间内把一定体积血浆中的肌酐完全清除的血浆体积数。l内源性肌酐清除率是反映药物排泄的肾功能指标。2021/9/13108l2.内源性肌酐清除率得推算l 下列公式可近似计算CLcr:l 粗略计算 男性病人：Clcr100/Ccr-12l 女性病人：Clcr80/Ccr-12l Ccr位肌酐浓度l 考虑体重和年龄l 男性病人：CLcr=W(29.3-0.203Y)/14.4Ccr l 女性病人：CLcr=0.8CLcr(男)l W:体重；Y：年龄2021/9/13109l3肾功能低下时，剂量调节因子得计算l 查表法l(2)计算法l剂量调节因子lF:原形药物排泄百分率lKf：相对肾功能估计 测得内源性肌酐清除率120ml/min1F(Kf-1)+12021/9/13110c=FX0VdKt正常肾功能者c=FX0VdKt肾衰病人c=cFX0VdKtFX0VdKt=如果F,Vd在肾衰时不变，则F=F,Vd=VdX0KtX0Kt=2021/9/13111如t=tX=KK.X0或X0=t1/2t1/2X0剂量调节因子A=t1/2t1/2或KK肾衰病人的剂量X01AX02021/9/13112l4剂量调节因子的应用l4.1 肾功能低下时调节剂量的步骤l 先确定肾功能正常者的剂量l 查出该药的原形药物或活性代谢物由肾排l 泄得百分比l 估计病人的相对肾功能l 求得肾功能低下时剂量调节因子(A)l 如剂量不变，可改变给药间隔。2021/9/13113l4.2 使用剂量调节因子的前提（在什么条件下才有价值）l 在治疗血药浓度范围内，呈一级动力学特征l 代谢物无活性，无毒性l 尿毒症病人中，药物的吸收、分布和代谢无差异l 尿毒症病人中，药物敏感度无差异l 药物经肾排泄与CLcr呈直接的比例关系2021/9/13114l4.3 肾衰时剂量调节的前提（什么条件下进行剂量调节）l 原形药物经肾排泄50l CLcr50正常值l 药物的治疗指数小，剂量反应曲线较陡者2021/9/13115l1肾功能低下时，药物消除的类型l药物总消除速率常数K有两部分：lK=Kr+Knr Kr:肾消除；Knr:肾外消除lKr=CLcrlK=CLcr+Knrl药物在体内的消除分3种类型：lA类：Knr=0,0l 药物的消除几乎全部经肾消除，肾外消除为0。lB类：Knr0,=0l 药物经肾外消除，无肾消除。lC类：Knr0,0l 药物的消除有经肾和非肾两部分。2021/9/13116ACBKnrCLcrml/minK药物消除的3种类型2021/9/13117l如果以t1/2表示：l t1/2=0.693/k=0.693/(Knr+CLcr)l 当CLcr下降，A及C类药物的t1/2延长。l如果以Ccr来表示：l Ccr=K0/CLcr或CLcr=K0/Ccrl K=K0/cr+Knrl t1/2=0.693Ccr/(K0+KnrCcr)l调节因子主要调节维持量，也可调节负荷剂量：l X0lL =-l 1-e-kT2021/9/13118肝脏病肝脏病 l肝脏功能下降，出现严重的代谢障碍。l 药物代谢及排泄l 胆汁分泌l 糖代谢l 蛋白质合成l 血液循环l 凝血功能2021/9/13119一、肝脏疾病影响药物代谢的因素 l1肝细胞的丧失l2肝血流改变2021/9/13120二、肝病时对药物的代谢 l肝病对药物代谢影响的两种学说：l 有病肝细胞学说 l使高、低清除率药物的药酶活性均降低。l对低萃取率药物清除率影响明显；l对高萃取率药物影响较小。l 存在完整肝细胞学说l 肝细胞总量减少，但肝功能正常，血流灌注也l 正常。l 高萃取率药物萃取率下降。2021/9/13121三、药物对肝脏的损害 l损害肝脏的药物有两类：l1剂量依赖性的药物对肝细胞的毒性l2变态反应性肝病变2021/9/13122心脏病心脏病 l心衰时对药动学的影响:l1吸收 胃肠道粘膜水肿，胃肠血流量减少，药l 物吸收减少。l2分布 Vd减少，可能与体内组织血流量减少有l 关。Vd小的药物影响不大。l3消除 心输出量减少，肝肾消除减少。l 高萃取率药物影响较显著。l4.排泄 肾排泄功能下降。2021/9/13123第第7章章 孕妇、哺乳期、小儿及孕妇、哺乳期、小儿及老年人用药老年人用药 孕妇孕妇pregnancy2021/9/13124一、妊娠母体的药动学特点 l1.吸收 由于孕激素的影响，胃肠活动减慢，减少药物的吸收率l2.分布 血浆容积 50l 总体液量 Vd 使某些药物浓度l 心输出量 30 l 血浆蛋白浓度 非结合型药物 2021/9/13125l3代谢 药物代谢酶活性增加，可能l 使孕激素增加，引起肝酶活性增加。l 肝血流量不变或增加。l4排泄 肾血流量，CLcr增加50。2021/9/13126二、胎儿的药物体内过程 l1.胎盘的药物转运和代谢(Placentaltransfermetabolismofdrugs)l胎盘屏障对药物转运与其它生理膜相似，通过被动扩散、l 易化扩散、l 主动转运、l 胞饮作用。2021/9/13127l胎盘转运药物的程度和速度主要取决于：l 药物的理化性质 分子量大小、脂溶性、解离度l 蛋白结合率l 胎盘的血流量l 血液中的pH值l 胎盘中的药物代谢l 胎盘发育阶段 妊娠后期，胎盘面积 ，厚度