药物代谢动力学简介培训讲学.ppt

一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命药物代谢动力学简介一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命与医学及其他学科的关系与医学及其他学科的关系 在临床及药物治疗学中的应用在临床及药物治疗学中的应用药效、毒性药效、毒性剂量剂量血药浓度血药浓度药物代谢动力学主要研究成就之一就是根据数学模型，药物代谢动力学主要研究成就之一就是根据数学模型，预测药物血药浓度变化规律，进而指导临床给药方案预测药物血药浓度变化规律，进而指导临床给药方案(dosage regiment)的制定或对某些药理现象做出准确的制定或对某些药理现象做出准确的解析。的解析。临床药理学的重要分支临床药理学的重要分支临床药代动力学临床药代动力学一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命与医学及其他学科的关系与医学及其他学科的关系 在临床及药物治疗学中的应用在临床及药物治疗学中的应用临床药代动力学临床药代动力学临床给药方案的制定临床给药方案的制定治疗药物监测治疗药物监测（therapeutic drug monitoring,TDM）药物相互作用药物相互作用人类遗传基因变异可能影响人体对药物的反应，出现新的研人类遗传基因变异可能影响人体对药物的反应，出现新的研究领域究领域遗传药理学遗传药理学（pharmacogenetics）羟化代谢，羟化代谢，S-甲基化代谢和甲基化代谢和乙酰化代谢乙酰化代谢遗传多态性遗传多态性genetic polymorphism一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命与医学及其他学科的关系与医学及其他学科的关系 在临床及药物治疗学中的应用在临床及药物治疗学中的应用遗传多态性遗传多态性 genetic polymorphism口服奥美拉唑后奥美拉唑及其口服奥美拉唑后奥美拉唑及其5-羟基化代谢物的药时曲线羟基化代谢物的药时曲线一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命药物药物不同的剂型不同的剂型相同的药效相同的药效？进行药动学和药效学评价进行药动学和药效学评价与医学及其他学科的关系与医学及其他学科的关系在药剂中的应用在药剂中的应用体内滞留时体内滞留时间短的药物间短的药物控释或控释或缓释制剂缓释制剂减少给药次数减少给药次数方便病人服药方便病人服药一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命与医学及其他学科的关系与医学及其他学科的关系药物化学药物化学环境科学环境科学工业毒理学工业毒理学农药研究农药研究食品科学食品科学法医学法医学军事毒理学军事毒理学一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命药物体内转运药物体内转运药物在体内过程药物在体内过程一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命药物跨膜转运及其影响因素药物跨膜转运及其影响因素转运载体转运载体孔道孔道蛋白质蛋白质小分子化合物的通道，如水分子、尿素等小分子化合物的通道，如水分子、尿素等一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命药物跨膜转运及其影响因素药物跨膜转运及其影响因素药物的跨膜转运方式药物的跨膜转运方式被动扩散被动扩散大多数的药物依据脂溶性顺浓度梯度大多数的药物依据脂溶性顺浓度梯度特点：特点：1）顺浓度梯度，与浓度梯度呈正比，无需能量顺浓度梯度，与浓度梯度呈正比，无需能量Fick定律：转运速率定律：转运速率2）膜对转运药物无选择性，只与膜对转运药物无选择性，只与P有关有关3）无饱和现象无饱和现象4）无竞争性抑制作用无竞争性抑制作用一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命药物的脂溶性药物的脂溶性药物跨膜转运及其影响因素药物跨膜转运及其影响因素离子化程度离子化程度（ionization）取决于取决于膜两侧膜两侧pH药物的药物的pKa药物的离药物的离子化程度子化程度药物的转药物的转运方向运方向Henderson-Hasseslbalch方程：方程：酸性药物：酸性药物：AH=A-+H+碱性药物：碱性药物：B+H+=BH+一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命药物跨膜转运及其影响因素药物跨膜转运及其影响因素具有不同具有不同pKa值的化合物在胃肠道中的吸收位置不同值的化合物在胃肠道中的吸收位置不同酸性药物酸性药物碱性药物碱性药物不同的不同的酸性酸性药物的非离药物的非离子型百分数与体系的子型百分数与体系的pHpH值关系值关系 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命药物跨膜转运及其影响因素药物跨膜转运及其影响因素药物的跨膜转运方式药物的跨膜转运方式孔道转运孔道转运（filtration through pores）水和某些电解质等可以通过这些孔道转运水和某些电解质等可以通过这些孔道转运与药物的分子结构和大小有关与药物的分子结构和大小有关转运速率主要取决于相应组织的血流速率以及生转运速率主要取决于相应组织的血流速率以及生物膜的性质，而与脂溶性和物膜的性质，而与脂溶性和pH的梯度关系不大的梯度关系不大脑等特殊组织，由于毛细管内皮细胞紧密联接，脑等特殊组织，由于毛细管内皮细胞紧密联接，缺乏孔道转运缺乏孔道转运一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命药物跨膜转运及其影响因素药物跨膜转运及其影响因素药物的跨膜转运方式药物的跨膜转运方式特殊转运过程特殊转运过程（specialized transport process)葡萄糖、氨基酸和嘧啶碱等葡萄糖、氨基酸和嘧啶碱等载体转运载体转运(carrier-mediated transport)受体介导的转运（受体介导的转运（receptor-mediated transport）需要能量需要能量转运速率有饱和性转运速率有饱和性对物质转运存在化学和立体选择性对物质转运存在化学和立体选择性同类物质往往能竞争同一载体同类物质往往能竞争同一载体,产生相互拮抗作用产生相互拮抗作用逆浓度梯度逆浓度梯度一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命药物跨膜转运及其影响因素药物跨膜转运及其影响因素药物的跨膜转运方式药物的跨膜转运方式特殊转运过程特殊转运过程（specialized transport process)P-糖蛋白转运（糖蛋白转运（p-glycoprotein）机制）机制多肽转运机制多肽转运机制类肽类肽(oligopeptide)转运载体转运载体氨基酸转运载体氨基酸转运载体葡萄糖转运载体葡萄糖转运载体有机酸转运系统有机酸转运系统易化扩散易化扩散（facilitate diffusion）胞饮胞饮(pinocytosis)一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命药物的吸收药物的吸收吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程药物在胃肠道中吸收药物在胃肠道中吸收口服给药是常用的给药方式，也是安全、方便和口服给药是常用的给药方式，也是安全、方便和经济的方式经济的方式药物的吸收通常与药物的吸收通常与吸收表面积吸收表面积、血流速率血流速率、药物与吸药物与吸收表面接触时间长短收表面接触时间长短以及以及药物浓度药物浓度有关有关一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命pH值约为值约为0.91.5药物的吸收药物的吸收药物在胃肠道中吸收药物在胃肠道中吸收胃的吸收表面积胃的吸收表面积1 m2，血流速率只有血流速率只有150 ml/min胃排空时间为胃排空时间为3-4h，药物停，药物停留时间短留时间短胃不是主要吸收部位胃不是主要吸收部位一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命长约长约4米，药物滞留时间长米，药物滞留时间长环形皱褶、绒毛和微绒毛的结构特征环形皱褶、绒毛和微绒毛的结构特征吸收面积，达吸收面积，达200 m2左右左右血流速率丰富血流速率丰富(1000 ml/min)pH值为值为28小肠是主要吸收部位小肠是主要吸收部位药物的吸收药物的吸收药物在胃肠道中吸收药物在胃肠道中吸收小肠小肠一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命药物的吸收药物的吸收药物肠跨膜转运机制药物肠跨膜转运机制 400nm一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素 1）药物和剂型）药物和剂型 2）胃肠排空作用胃肠排空作用 3）首过效应首过效应 4）肠上皮的外排机制肠上皮的外排机制 5）疾病疾病 6）药物相互作用药物相互作用 Rule-of-5(世界药物索引世界药物索引)分子量 500计算油/水分配系数 5氢键受体数 10一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命研究药物在胃肠道中常用的方法研究药物在胃肠道中常用的方法1）在体回肠灌流法）在体回肠灌流法2）肠外翻囊法）肠外翻囊法3）Caco-2细胞模型细胞模型一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命经典的房室模型理论经典的房室模型理论 药物在体内过程药物在体内过程药物在体内的处药物在体内的处置过程复杂置过程复杂影响因素多影响因素多建立数学模型建立数学模型血药浓度与血药浓度与时间的关系时间的关系体外预测、筛体外预测、筛选和评价选和评价一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命房室模型房室模型(compartment model)及其动力学特征及其动力学特征 房室模型理论从速度论的角度出发，建立一个数学模型房室模型理论从速度论的角度出发，建立一个数学模型来模拟机体，它将整个机体视为一个系统，并将该系统来模拟机体，它将整个机体视为一个系统，并将该系统按动力学特性划分为若干个房室（按动力学特性划分为若干个房室（compartment），把机），把机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统，称之为体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统，称之为房室模型房室模型（compartment model）。）。房室划分依据房室划分依据：药物在各组织和器官药物在各组织和器官中的转运速率中的转运速率一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命房室模型房室模型(compartment model)及其动力学特征及其动力学特征 u房室不代表解剖学上的任何房室不代表解剖学上的任何组织或器官组织或器官u房室划分具有抽象性和主观房室划分具有抽象性和主观随意性随意性u与体内各组织器官的生理解与体内各组织器官的生理解剖学特性（如血流量、膜通剖学特性（如血流量、膜通透性等）有一定的联系透性等）有一定的联系一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命房室模型房室模型(compartment model)及其动力学特征及其动力学特征 血流比较丰富血流比较丰富膜通透性较好膜通透性较好药物易于灌注药物易于灌注如心、肝、肾、肺等如心、肝、肾、肺等脂肪、静止状态的肌肉等脂肪、静止状态的肌肉等一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命房室模型房室模型(compartment model)及其动力学特征及其动力学特征 静脉给药静脉给药 A：一室模型；：一室模型；B：二室模型：二室模型房室模型的判别和选择房室模型的判别和选择一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命房室模型房室模型(compartment model)及其动力学特征及其动力学特征 房室模型的判别和选择房室模型的判别和选择常用的判别标准有三个：常用的判别标准有三个：残差平方和（残差平方和（Re）拟合度拟合度r2AIC（Akaikes Information Criterion）值值AIC=NlnRe+2P 一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命房室模型房室模型(compartment model)及其动力学特征及其动力学特征 房室模型的动力学特征房室模型的动力学特征在应用房室模型研究药物的动力学特征时，最常采用的在应用房室模型研究药物的动力学特征时，最常采用的方法是把机体表述为由一些房室组成的系统，并假定药方法是把机体表述为由一些房室组成的系统，并假定药物在各房室间的转运速率以及药物从房室中消除的速度物在各房室间的转运速率以及药物从房室中消除的速度均符合均符合一级反应动力学一级反应动力学。dx/dt=kx 因此其动力学过程属于线性动力学，故房室模型又称线因此其动力学过程属于线性动力学，故房室模型又称线性房室模型，只适合于描述属于线性动力学药物的体内性房室模型，只适合于描述属于线性动力学药物的体内过程。过程。一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命常用的药代动力学参数常用的药代动力学参数吸收速率常数吸收速率常数ka达峰时间达峰时间Tmax达峰浓度达峰浓度Cmax典型的药代动力学典型的药代动力学时间曲线时间曲线1.达峰时间和达峰浓度达峰时间和达峰浓度一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命服用不同制剂后的药时曲线服用不同制剂后的药时曲线一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命2.表观分布容积表观分布容积Vd Vd=X0/C表观分布容积表观分布容积是指药物在体内达到动态平衡时，体内是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，其本身不药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，其本身不代表真实的容积，因此无直接的生理学意义，主要反代表真实的容积，因此无直接的生理学意义，主要反映药物在体内分布广窄的程度，其单位为映药物在体内分布广窄的程度，其单位为L L或或L/kgL/kg一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命3.消除速率常数消除速率常数ke和消除半衰期和消除半衰期t1/2Ke是药物从体内消除的一个速率常数，而是药物从体内消除的一个速率常数，而消除半衰期消除半衰期是指血药浓度下降一半所需的是指血药浓度下降一半所需的时间，两者都是反映药物从体内消除速度时间，两者都是反映药物从体内消除速度的常数，的常数，t1/2=0.693/ke一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命是评价药物吸收程度的一个重要指标，常被用于评是评价药物吸收程度的一个重要指标，常被用于评价药物的吸收程度价药物的吸收程度4.血药浓度血药浓度-时间曲线下面时间曲线下面AUC梯形法计算梯形法计算一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命是指在单位时间内，从体内消除的药物的表观分是指在单位时间内，从体内消除的药物的表观分布容积数，其单位为布容积数，其单位为L/hL/h或或L/h/kg.L/h/kg.5.清除率清除率CLCL=keVV=X0/CCL=keX0/CCL=keV一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命生物利用度生物利用度是指药物经血管外给药后，药物被吸是指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，它是收进入血液循环的速度和程度的一种量度，它是评价药物吸收程度的重要指标。评价药物吸收程度的重要指标。6.生物利用度生物利用度F绝对生物利用度绝对生物利用度相对生物利用度相对生物利用度一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命一室模型药代动力学参数一室模型药代动力学参数单剂量静脉给药药动学单剂量静脉给药药动学体内药量变化符合微分方程：体内药量变化符合微分方程：C=C0 e-kt 拉式变换拉式变换一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命一室模型药代动力学参数一室模型药代动力学参数单剂量静脉给药药动学单剂量静脉给药药动学Cl=kX/CCl=kV一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命一室模型药代动力学参数一室模型药代动力学参数单剂量血管外给药药动学单剂量血管外给药药动学拉式变换拉式变换CmaxTmax一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命二室模型药代动力学参数二室模型药代动力学参数单剂量静脉给药药动学单剂量静脉给药药动学拉式变换拉式变换一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命二室模型药代动力学参数二室模型药代动力学参数单剂量血管外给药药动学单剂量血管外给药药动学一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命药动学参数计算软件药动学参数计算软件3P97/3P87WinnolinTopfit一份交给社会，事事带头作榜样;另一份留给自己，回首往事，觉得生命无悔;这第三份吗，要交给党，看看我们是否不忘初心，牢记使命此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢