《smad蛋白通路》PPT课件.ppt
TGF-与肾脏纤维化与肾脏纤维化成员：董亚婷 钟 贤 王博林 诸婧琦转化生长因子转化生长因子-是一种多功能、局多向调节功能的生长因子。由De Larco 和To daro 两位科学家于1978年研究病毒时发现。因其能使正常的成纤维细胞的表型发生转化而得名，即：在EGF同时存在的条件下，可改变成纤维细胞贴壁生长的特性而获得在琼脂中生长的能力，同时失去密度依赖的生长抑制作用。TGF-超家族超家族TGF-TGF-家族家族抑制素（抑制素（inhibitinhibit）/活化素（活化素（activinactivin）家族）家族骨形态发生蛋白（骨形态发生蛋白（bone bone morphoeneticmorphoenetic protein protein,BMPsBMPs）家族）家族苗勒管抑制物（苗勒管抑制物（MISMIS）/AMH/AMH（antimullerianantimullerian hormonehormone）胶质细胞系来源的神经营养因子（胶质细胞系来源的神经营养因子（glialcellineglialcelline-derived derived neurotrophicneurotrophic factor,GDNFfactor,GDNF)等。等。TGF-的生物学特性的生物学特性经内源性蛋白酶如弗林蛋白酶（furin）调控产生12.5kDa的TGF-单体，再以二硫键形成有功能的同源二聚体，分子量均是25kDa.新合成的二聚体以非共价键与一种无活性的相关肽（Latent associate peptide，LAP）形成小的无活性的休眠复合物。TGF-的生物学特性的生物学特性LAP再以二硫键与休眠TGF-结合蛋白（Latent TGF-binding protein，LTBP）形成大的休眠复合物。休眠复合物储存在血小板颗粒中，作为体内最大的贮库，或者分泌至胞外。TGF-的生物学特性的生物学特性外界环境的改变，如高热、剪切力、强酸、强碱和蛋白水解，均可使TGF-从复合物中释放。在体内，一种多功能几只糖蛋白血小板反应素（thrombospondin-1,TSP-1）可通过改变LTBP的结构，促使TGF-从复合物中释放。纤溶酶也可使复合物裂解释放与活化。TGF-受体受体一、受体的分布大多数细胞表面存在三种TGF-受体蛋白，受体密度最高的是肾小球和肝脏。TGF-受体受体二、受体的分类 依据电泳迁移率分别命名为 型、型、型。1、型和 型受体都属于丝氨酸/苏氨酸 激酶受体。2、一般认为 型受体决定受体反应特异性。3、在无 型受体存在的情况下，型受体主要与TGF-1和TGF-3高亲和力结合，而不与TGF-2结合。TGF-受体受体4、型受体有两个亚型：betaglycan 和 endoglin。型受体无信号转导机构，其作用为与TGF-结合并呈递到其他受体。TGF-信号转导通路信号转导通路1996年Massague证实Smad蛋白是TGF-受体信号转导的中介物质。Smad蛋白的结构TGF-信号转导通路信号转导通路Smad蛋白信号转导的特性 依据其结构和功能的不同分为三类：受体激活型Smad（receptor-activated SMADs）。其中smad-1、smad-5和smad-8结构相似，是BMP受体的底物，转导脊椎动物BMP信号；Smad-2和Smad-3是脊椎动物TGF-和活化素受体的底物。TGF-信号转导通路信号转导通路TGF-信号转导通路信号转导通路TGF-信号转导通路信号转导通路辅助型Smad 蛋白（Co-SMADs），其成员有smad-4，它不是受体的直接底物，而是辅助第一类smad蛋白转导信号。抑制型Smad 蛋白（anti-SMADs）,抑制其他Smad蛋白的活性，其成员在脊椎动物中由smad-6、smad-7。TGF-信号转导通路信号转导通路TGF-信号转导通路信号转导通路TGF-受体信号转导的调节受体信号转导的调节Complex Regulation of SMAD signaling by Dynamic Phosphorylation and Dephosphorylation.PPM1/PP2C is a major SMAD phosphatase terminating TGF-signaling.TGF-受体信号转导的调节受体信号转导的调节TGF-受体信号转导的调节受体信号转导的调节TGF-与肾脏纤维化与肾脏纤维化肾小球和小管问质纤维化是各种肾脏疾病进展至终末期 肾衰的主要病理改变。虽然多种细胞因子，如白介素(IL-)，IL-，血小板衍化生长因子(PDGF)，TGF-和肿瘤坏死因子(TNF-)均具致纤维化作用，但TGF-是最主要的致纤维化因子，它参与肾间质纤维化的各个环节，是导致肾功能衰竭的主要病理机制。TGF-与肾脏纤维化与肾脏纤维化TGF-还可间接地通过影响血管内皮生长因子(VEGF)产生，促进内皮细胞凋亡。VEGF由肾小球足细胞和肾小管上皮细胞产生，TGF-可诱导这两种细胞凋亡，缺乏VEGF，内皮细胞凋亡加速。AT是致纤维化因子之一，目前认为AT的致纤维化效应由TGF-介导。TGF-与肾脏纤维化与肾脏纤维化肾脏纤维化中TGF-和肾素-血管紧张素系统(RAS)的相互作用血压升高或血流加快产生的流体剪切力可激活内皮细胞RAS系统和TGF-，这在肾小球肾炎和高血压性肾损害中具有重要的病理生理意义。容量不足和低钾是刺激肾小球旁器肥大及产生肾素的两大基本始动因素，同样可以强烈诱导球旁器产生TGF-。实际上，TGF-也可以刺激肾皮质和球旁器细胞释放肾素，刺激血管平滑肌细胞和肾小球系膜细胞之间的相互作用。谢谢！谢谢！
