新药临床试验概述.ppt

1药物临床试验(概 述)2本课学习目的基本了解临床试验的原理、步骤和方基本了解临床试验的原理、步骤和方法，为做好临床试验打下基础法，为做好临床试验打下基础,为为做好研究设计和分析打好基础做好研究设计和分析打好基础 3临床试验(Clinical Trial)的定义 任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验用药的作用，的系统性研究，以证实或揭示试验用药的作用，的系统性研究，以证实或揭示试验用药的作用，的系统性研究，以证实或揭示试验用药的作用，不良反应及（或）试验用药的吸收、分布、代谢不良反应及（或）试验用药的吸收、分布、代谢不良反应及（或）试验用药的吸收、分布、代谢不良反应及（或）试验用药的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药的疗效与安全性。和排泄，目的是确定试验用药的疗效与安全性。和排泄，目的是确定试验用药的疗效与安全性。和排泄，目的是确定试验用药的疗效与安全性。4药品的定义药品的定义 药品药品药品药品(Pharmaceutical Product)(Pharmaceutical Product)：指用于预防、治指用于预防、治指用于预防、治指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人体生理机能疗、诊断人的疾病，有目的地调节人体生理机能疗、诊断人的疾病，有目的地调节人体生理机能疗、诊断人的疾病，有目的地调节人体生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质。并规定有适应症、用法和用量的物质。并规定有适应症、用法和用量的物质。并规定有适应症、用法和用量的物质。(与试验药与试验药与试验药与试验药品定义是否相同？品定义是否相同？品定义是否相同？品定义是否相同？)5新药的定义？新药的定义？指我国境内未上市销售的药品。已上市销售的指我国境内未上市销售的药品。已上市销售的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。6临床试验的研究范围临床试验的研究范围n n新药临床评价新药临床评价n n老药再评价老药再评价n n新的临床用药方案研究新的临床用药方案研究7申办者申办者机构专业PI制定方案制定方案多中心审查多中心审查IEC临床试验临床试验数据管理数据管理中心中心生物统计生物统计分析总结分析总结总结报告总结报告多中心、多中心、基地盖章基地盖章基地档案资料基地档案资料监查稽查报告数据录入数据录入审核、核查、审核、核查、锁定锁定药物接收CT流程图流程图8药物研究监督相关文件n n中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法n n中华人民共和国药品管理法实施条例中华人民共和国药品管理法实施条例中华人民共和国药品管理法实施条例中华人民共和国药品管理法实施条例n n药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法n n药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范 n n药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范,(GCP),(GCP),(GCP),(GCP)n n药品研究和申报注册违规处理办法药品研究和申报注册违规处理办法药品研究和申报注册违规处理办法药品研究和申报注册违规处理办法（试行）（试行）（试行）（试行）n n药品临床研究的若干规定药品临床研究的若干规定药品临床研究的若干规定药品临床研究的若干规定n n药品研究实验记录暂行规定药品研究实验记录暂行规定药品研究实验记录暂行规定药品研究实验记录暂行规定n n药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法n n 药品临床试验、统计指导原则药品临床试验、统计指导原则药品临床试验、统计指导原则药品临床试验、统计指导原则n n 药品研究监督管理办法药品研究监督管理办法药品研究监督管理办法药品研究监督管理办法n n 药物研究机构备案药物研究机构备案药物研究机构备案药物研究机构备案9GCP的基本原则 n n临床试验必须过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益临床试验必须过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益临床试验必须过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益临床试验必须过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，根据并保障其安全，根据并保障其安全，根据并保障其安全，根据中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法、中中中中华人民共和国管理法实施条例华人民共和国管理法实施条例华人民共和国管理法实施条例华人民共和国管理法实施条例，参照国际公认原则，制定，参照国际公认原则，制定，参照国际公认原则，制定，参照国际公认原则，制定本规范。本规范。本规范。本规范。n n试验前，必须周密考虑该试验治疗效果和可能产生的危害；试验前，必须周密考虑该试验治疗效果和可能产生的危害；试验前，必须周密考虑该试验治疗效果和可能产生的危害；试验前，必须周密考虑该试验治疗效果和可能产生的危害；预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求。符合科学和伦理要求。符合科学和伦理要求。符合科学和伦理要求。（立项时就要考虑受益（立项时就要考虑受益/风险比）风险比）10l 受试者的个人权益、安全应得到最大程度的保护，受试受试者的个人权益、安全应得到最大程度的保护，受试 者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的 考虑。考虑。（伦理为天）（伦理为天）l 进行临床试验前，申办者必须提供试验药物的临床前研进行临床试验前，申办者必须提供试验药物的临床前研 究资料，和临床资料，作为科学依据。究资料，和临床资料，作为科学依据。l 临床试验必须具有科学性，试验方案应具有详细的规定临床试验必须具有科学性，试验方案应具有详细的规定 和描写和描写11p 临床试验必须遵循方案实施，该试验方案需经伦理委员临床试验必须遵循方案实施，该试验方案需经伦理委员 会会 批准。受试者应在参加临床试验前签署知情同意书批准。受试者应在参加临床试验前签署知情同意书 应给受试者提供医疗关爱。应给受试者提供医疗关爱。p 研究者应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和研究者应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和 能力能力p 所有临床试验文件应完整记录、处理及保存。原始资料所有临床试验文件应完整记录、处理及保存。原始资料 是不能再生的，没有记录就等于没做，这也是监查的要点是不能再生的，没有记录就等于没做，这也是监查的要点12 申办者提交申办者提交SFDASFDA批准进行临床试验的批件批准进行临床试验的批件 申办者提供研究者手册申办者提供研究者手册 有关试验药物在进行人体研究时已有的临床有关试验药物在进行人体研究时已有的临床 与非临床研究资料与非临床研究资料 申办者提供试验用药品及药检报告申办者提供试验用药品及药检报告 临床试验药物的制备应符合临床试验药物的制备应符合GMP GMP 要求要求 临床试验前的准备与必要条件临床试验前的准备与必要条件13 确定研究者资格确定研究者资格n n研究者应具备承担临床试验的资格研究者应具备承担临床试验的资格研究者应具备承担临床试验的资格研究者应具备承担临床试验的资格,如教育背景、培训及如教育背景、培训及如教育背景、培训及如教育背景、培训及相关的经验等。相关的经验等。相关的经验等。相关的经验等。研究者的简历研究者的简历研究者的简历研究者的简历n n清楚了解研究药物的正确使用清楚了解研究药物的正确使用清楚了解研究药物的正确使用清楚了解研究药物的正确使用n n了解并遵从了解并遵从了解并遵从了解并遵从GCPGCPn n允许申办者的监查、稽查及药政管理部门的视察允许申办者的监查、稽查及药政管理部门的视察允许申办者的监查、稽查及药政管理部门的视察允许申办者的监查、稽查及药政管理部门的视察n n有充分的时间投入在临床试验工作中有充分的时间投入在临床试验工作中有充分的时间投入在临床试验工作中有充分的时间投入在临床试验工作中n n有有有有GCPGCP证书就是合格的研究者吗？证书就是合格的研究者吗？证书就是合格的研究者吗？证书就是合格的研究者吗？14WHO-伦理委员会n n伦理委员会应对研究项目的伦理学进行独立伦理委员会应对研究项目的伦理学进行独立伦理委员会应对研究项目的伦理学进行独立伦理委员会应对研究项目的伦理学进行独立的、称职的和及时的审查。的、称职的和及时的审查。的、称职的和及时的审查。的、称职的和及时的审查。n n伦理委员会的组成、运作和决定应不受政治、伦理委员会的组成、运作和决定应不受政治、伦理委员会的组成、运作和决定应不受政治、伦理委员会的组成、运作和决定应不受政治、机构、职业和市场的影响。机构、职业和市场的影响。机构、职业和市场的影响。机构、职业和市场的影响。n n他们应在自己的工作中证明其工作能力和效他们应在自己的工作中证明其工作能力和效他们应在自己的工作中证明其工作能力和效他们应在自己的工作中证明其工作能力和效率。率。率。率。15伦理委员会独立于研究者和申办者独立于研究者和申办者独立于研究者和申办者独立于研究者和申办者组成：组成：组成：组成：应有从事非医非药相关专业人员应有从事非医非药相关专业人员应有从事非医非药相关专业人员应有从事非医非药相关专业人员应有法律专家应有法律专家应有法律专家应有法律专家应有其它单位人员应有其它单位人员应有其它单位人员应有其它单位人员应有不同性别委员应有不同性别委员应有不同性别委员应有不同性别委员不少于不少于不少于不少于5 5 5 5人人人人必要时可邀请非委员的专家参会，但不投票必要时可邀请非委员的专家参会，但不投票必要时可邀请非委员的专家参会，但不投票必要时可邀请非委员的专家参会，但不投票16 提交伦理委员会的材料n nSFDASFDASFDASFDA批件批件批件批件n n药检报告药检报告药检报告药检报告n n研究者手册研究者手册研究者手册研究者手册n n研究方案（附主要研究者及参加人员名单及简研究方案（附主要研究者及参加人员名单及简研究方案（附主要研究者及参加人员名单及简研究方案（附主要研究者及参加人员名单及简历）历）历）历）n n知情同意书样本知情同意书样本知情同意书样本知情同意书样本n n病例观察表（病例观察表（病例观察表（病例观察表（CRFCRFCRFCRF）n n合同合同合同合同n n其他相关证明性文件其他相关证明性文件其他相关证明性文件其他相关证明性文件17伦理委员会审议结论n n同意同意n n作必要修改后同意作必要修改后同意n n不同意不同意n n终止或暂停先前批准的临床试验终止或暂停先前批准的临床试验18知情同意书的审议试验目的及新药背景试验目的及新药背景试验内容及过程：观察项目、检查操作、试验内容及过程：观察项目、检查操作、标本留取量及频度、用药量、方式及时标本留取量及频度、用药量、方式及时间、观察时间间、观察时间试验的益处和风险：必须涉及某种疾病试验的益处和风险：必须涉及某种疾病目前的其它治疗方法的利弊目前的其它治疗方法的利弊19知情同意书的审议（2）试验分组：告知随机原则，对照组或安慰剂试验分组：告知随机原则，对照组或安慰剂试验分组：告知随机原则，对照组或安慰剂试验分组：告知随机原则，对照组或安慰剂对疾病的影响对疾病的影响对疾病的影响对疾病的影响自愿原则：受试者无须任何理由可拒绝参加自愿原则：受试者无须任何理由可拒绝参加自愿原则：受试者无须任何理由可拒绝参加自愿原则：受试者无须任何理由可拒绝参加或中途退出，并不会影响和研究者的关系，或中途退出，并不会影响和研究者的关系，或中途退出，并不会影响和研究者的关系，或中途退出，并不会影响和研究者的关系，更不会受到歧视和报复更不会受到歧视和报复更不会受到歧视和报复更不会受到歧视和报复补偿原则：发生与试验相关的非正常损害，补偿原则：发生与试验相关的非正常损害，补偿原则：发生与试验相关的非正常损害，补偿原则：发生与试验相关的非正常损害，受试者可获及时适当的治疗，和受试者可获及时适当的治疗，和受试者可获及时适当的治疗，和受试者可获及时适当的治疗，和/或相应的补或相应的补或相应的补或相应的补偿（或保险赔付）偿（或保险赔付）偿（或保险赔付）偿（或保险赔付）20知情同意书的审议（3）保密原则：受试者参加试验及试验资料保密原则：受试者参加试验及试验资料属个人隐私，确定查阅者的范围。其全属个人隐私，确定查阅者的范围。其全名不出现在所有的记录中名不出现在所有的记录中信息补充：发现新的不良反应、严重不信息补充：发现新的不良反应、严重不良反应、疗效明显低于预计等、必须及良反应、疗效明显低于预计等、必须及时告知，受试者有权考虑退出试验时告知，受试者有权考虑退出试验21知情同意书的签署n n原则上由受试者本人签字原则上由受试者本人签字n n无行为能力的受试者，由法定监护人无行为能力的受试者，由法定监护人签字签字n n研究者也必须签字，并注明日期，将联研究者也必须签字，并注明日期，将联系方式留给受试者系方式留给受试者22 儿童作为受试者，必须征得其法定监儿童作为受试者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书护人的知情同意并签署知情同意书;当儿当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必童能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意。须征得其本人同意。23 在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康或减轻法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康或减轻法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康或减轻法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康或减轻病痛，可考虑作为受试者，但需要在试验方案和病痛，可考虑作为受试者，但需要在试验方案和病痛，可考虑作为受试者，但需要在试验方案和病痛，可考虑作为受试者，但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并事先取得伦理委员会同意事先取得伦理委员会同意事先取得伦理委员会同意事先取得伦理委员会同意.24记录与报告 病病病病历历历历作作作作为为为为临临临临床床床床试试试试验验验验的的的的原原原原始始始始文文文文件件件件应应应应保保保保存存存存。病病病病例例例例报报报报告告告告表表表表中中中中的的的的数数数数据据据据来来来来自自自自原原原原始始始始文文文文件件件件并并并并与与与与原原原原始始始始文文文文件件件件一一一一致致致致，试试试试验验验验中中中中的的的的任任任任何何何何观观观观察察察察、检检检检查查查查结结结结果果果果均均均均应应应应及及及及时时时时、准准准准确确确确、完完完完整整整整、规规规规范范范范、真真真真实实实实地地地地记记记记录录录录于于于于病病病病历历历历和和和和正正正正确确确确填填填填写写写写至至至至病病病病例例例例报报报报告告告告表表表表中中中中，不不不不得得得得随随随随意意意意更更更更改改改改，确确确确因因因因填填填填写写写写错错错错误误误误，作作作作任任任任何何何何更更更更改改改改时时时时，应应应应保保保保持持持持原原原原始始始始记记记记录录录录清清清清晰晰晰晰可辨，由更改者签署姓名和时间。可辨，由更改者签署姓名和时间。可辨，由更改者签署姓名和时间。可辨，由更改者签署姓名和时间。25不良事件/严重不良事件不良事件不良事件不良事件不良事件:病人或受试者接受一种药物后出现的病人或受试者接受一种药物后出现的病人或受试者接受一种药物后出现的病人或受试者接受一种药物后出现的不良医学事件不良医学事件不良医学事件不良医学事件,但并不一定与治疗有因果关系但并不一定与治疗有因果关系但并不一定与治疗有因果关系但并不一定与治疗有因果关系.严重不良事件严重不良事件严重不良事件严重不良事件(SAE):(SAE):(SAE):(SAE):临床试验过程中发生需住院临床试验过程中发生需住院临床试验过程中发生需住院临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或者死亡、导致先天畸形等事件。危及生命或者死亡、导致先天畸形等事件。危及生命或者死亡、导致先天畸形等事件。危及生命或者死亡、导致先天畸形等事件。26 发发发发生生生生严严严严重重重重不不不不良良良良事事事事件件件件时时时时，研研研研究究究究者者者者应应应应立立立立即即即即采采采采取取取取适适适适当当当当的的的的治治治治疗疗疗疗措措措措施施施施，详详详详细细细细记记记记录录录录不不不不良良良良事事事事件件件件发发发发生生生生的的的的现现现现象象象象，发发发发生生生生的的的的时时时时间间间间和和和和频频频频次次次次，处处处处理理理理的的的的方方方方法法法法，治治治治疗疗疗疗的的的的药药药药物物物物和和和和效效效效果果果果及及及及转转转转归归归归，与与与与试试试试验验验验药药药药物物物物的的的的因因因因果果果果关关关关系系系系等等等等。同同同同时时时时应应应应在在在在24242424小小小小时时时时内内内内报报报报告告告告药药药药品品品品监监监监督督督督管管管管理理理理的的的的部部部部门门门门，卫卫卫卫生生生生行行行行政政政政部部部部门门门门，伦伦伦伦理理理理委委委委员员员员会会会会和和和和申申申申办办办办者者者者，若若若若是是是是多多多多中中中中心心心心研研研研究究究究，应通报其它中心。并在报告上签名及注明时间。应通报其它中心。并在报告上签名及注明时间。应通报其它中心。并在报告上签名及注明时间。应通报其它中心。并在报告上签名及注明时间。27试验用药品的管理l l试验用药品的各种记录完整试验用药品的各种记录完整试验用药品的各种记录完整试验用药品的各种记录完整 l l试验用药品剂量和用法与试验方案一致试验用药品剂量和用法与试验方案一致试验用药品剂量和用法与试验方案一致试验用药品剂量和用法与试验方案一致l l剩余的试验用药品退回申办者剩余的试验用药品退回申办者剩余的试验用药品退回申办者剩余的试验用药品退回申办者l l专人管理试验用药品专人管理试验用药品专人管理试验用药品专人管理试验用药品l l试验用药品仅用于该临床试验的受试者试验用药品仅用于该临床试验的受试者试验用药品仅用于该临床试验的受试者试验用药品仅用于该临床试验的受试者l l试验用药品不得转交和转卖试验用药品不得转交和转卖试验用药品不得转交和转卖试验用药品不得转交和转卖28 药品发放记录应包括l l基本的识别代码（方案编号，医院名称等）基本的识别代码（方案编号，医院名称等）基本的识别代码（方案编号，医院名称等）基本的识别代码（方案编号，医院名称等）l l受试者编号和姓名拼音缩写受试者编号和姓名拼音缩写受试者编号和姓名拼音缩写受试者编号和姓名拼音缩写l l治疗治疗治疗治疗/包装编号包装编号包装编号包装编号l l发药日期和数量发药日期和数量发药日期和数量发药日期和数量l l返回日期和数量返回日期和数量返回日期和数量返回日期和数量l l发药和收回药品人员的签名发药和收回药品人员的签名发药和收回药品人员的签名发药和收回药品人员的签名l l对不一致的地方进行说明对不一致的地方进行说明对不一致的地方进行说明对不一致的地方进行说明29质量保证n n合格的研究人员合格的研究人员合格的研究人员合格的研究人员n n科学的试验设计科学的试验设计科学的试验设计科学的试验设计n n完善的制度和标准操作规程（完善的制度和标准操作规程（完善的制度和标准操作规程（完善的制度和标准操作规程（SOPSOPSOPSOP）n nQAQAQAQA、监察、稽查、视察监察、稽查、视察监察、稽查、视察监察、稽查、视察n nQA:QA:QA:QA:研究者在试验各环节的三大依从性、研究者在试验各环节的三大依从性、研究者在试验各环节的三大依从性、研究者在试验各环节的三大依从性、30 新药临床试验的分期n n新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验n n新药的临床试验分为新药的临床试验分为新药的临床试验分为新药的临床试验分为 I I I I、IIIIIIII、IIIIIIIIIIII、IVIVIVIV期期期期31I 期新药临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。受试者：选择正常成年人（进行过体格检查，无严重据。受试者：选择正常成年人（进行过体格检查，无严重据。受试者：选择正常成年人（进行过体格检查，无严重据。受试者：选择正常成年人（进行过体格检查，无严重的心、肝、肾、血功能障碍者）或少数适宜的病人（如抗的心、肝、肾、血功能障碍者）或少数适宜的病人（如抗的心、肝、肾、血功能障碍者）或少数适宜的病人（如抗的心、肝、肾、血功能障碍者）或少数适宜的病人（如抗癌药、艾滋病药等），均以自愿为原则，男女数量最好相癌药、艾滋病药等），均以自愿为原则，男女数量最好相癌药、艾滋病药等），均以自愿为原则，男女数量最好相癌药、艾滋病药等），均以自愿为原则，男女数量最好相等，例数可在等，例数可在等，例数可在等，例数可在10101010至至至至30303030例。例。例。例。32II 期新药临床试验 治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为IIIIIIIIIIII期临床试期临床试期临床试期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。机盲法对照临床试验。机盲法对照临床试验。机盲法对照临床试验。IIIIIIII期试验按规定需进行盲法随机对期试验按规定需进行盲法随机对期试验按规定需进行盲法随机对期试验按规定需进行盲法随机对照试验照试验照试验照试验100100100100对，即试验药与对照药各对，即试验药与对照药各对，即试验药与对照药各对，即试验药与对照药各100100100100例，共计例，共计例，共计例，共计200200200200例例例例33治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。具有足够样本量的随机盲法对照试验。IIIIII期临床试验病例期临床试验病例数数药品注册管理办法药品注册管理办法规定，试验组规定，试验组300300例，未具体规例，未具体规定对照组的例数。避孕药要求不少于定对照组的例数。避孕药要求不少于10001000例，每例观察时例，每例观察时间不得少于间不得少于1212个月经周期。特殊病种及其他特殊情况所需个月经周期。特殊病种及其他特殊情况所需病例数可视情况而定。病例数可视情况而定。III 期新药临床试验34IV 期新药临床试验新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。病例数按益与风险关系；改进给药剂量等。病例数按SFDASFDA规定，要求大于规定，要求大于20002000例。例。35临床试验方案(Protocol)设计（1）n n由申办者（由申办者（由申办者（由申办者（SponsorSponsorSponsorSponsor）和主要研究者（）和主要研究者（）和主要研究者（）和主要研究者（Principle Principle Principle Principle Investigator,PIInvestigator,PIInvestigator,PIInvestigator,PI）共同讨论制定）共同讨论制定）共同讨论制定）共同讨论制定n n编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的专家参加，其中包括统计学方面的专家专家参加，其中包括统计学方面的专家专家参加，其中包括统计学方面的专家专家参加，其中包括统计学方面的专家36临床试验方案设计（2）n n必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期以及申办者签章并注明日期以及申办者签章并注明日期以及申办者签章并注明日期n n严格按照严格按照严格按照严格按照GCP GCP GCP GCP 规定的临床试验方案内容进行规定的临床试验方案内容进行规定的临床试验方案内容进行规定的临床试验方案内容进行37临床试验方案设计（3）遵循遵循遵循遵循 “四性四性四性四性”原则原则原则原则n n 代表性代表性代表性代表性(Representativeness)(Representativeness)(Representativeness)(Representativeness)受试对象按统计学中的样本抽样，应符合总体规律受试对象按统计学中的样本抽样，应符合总体规律受试对象按统计学中的样本抽样，应符合总体规律受试对象按统计学中的样本抽样，应符合总体规律n n 重复性重复性重复性重复性(Replication)Replication)Replication)Replication)能重复验证，试验结果可靠能重复验证，试验结果可靠能重复验证，试验结果可靠能重复验证，试验结果可靠n n 随机性随机性随机性随机性(Randomization)(Randomization)(Randomization)(Randomization)试验中各组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移试验中各组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移试验中各组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移试验中各组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移n n 合理性合理性合理性合理性(Rationality)(Rationality)(Rationality)(Rationality)试验设计既符合专业和统计学要求，又切实可行试验设计既符合专业和统计学要求，又切实可行试验设计既符合专业和统计学要求，又切实可行试验设计既符合专业和统计学要求，又切实可行 38临床试验方案应考虑n n试验药物存在人种差异的可能试验药物存在人种差异的可能试验药物存在人种差异的可能试验药物存在人种差异的可能n n统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择n n数据管理和数据可溯源性的规定数据管理和数据可溯源性的规定数据管理和数据可溯源性的规定数据管理和数据可溯源性的规定n n临床试验的质量控制与质量保证临床试验的质量控制与质量保证临床试验的质量控制与质量保证临床试验的质量控制与质量保证39方案设计技术要求中的考虑方案设计技术要求中的考虑n n试验目的、适应症的确定试验目的、适应症的确定试验目的、适应症的确定试验目的、适应症的确定n n入选、排除标准的确定入选、排除标准的确定入选、排除标准的确定入选、排除标准的确定n n对照的选择：阳性药物对照，安慰剂对照对照的选择：阳性药物对照，安慰剂对照对照的选择：阳性药物对照，安慰剂对照对照的选择：阳性药物对照，安慰剂对照n n疗程、用法用量的确定疗程、用法用量的确定疗程、用法用量的确定疗程、用法用量的确定n n观察指标项目、次数的确定观察指标项目、次数的确定观察指标项目、次数的确定观察指标项目、次数的确定n n依从性依从性依从性依从性n n不良事件的观察和记录要求不良事件的观察和记录要求不良事件的观察和记录要求不良事件的观察和记录要求n n严重不良事件的观察、报告方法、处理措施、随严重不良事件的观察、报告方法、处理措施、随严重不良事件的观察、报告方法、处理措施、随严重不良事件的观察、报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归访的方式、时间和转归访的方式、时间和转归访的方式、时间和转归40药物临床试验方案提纲药物临床试验方案提纲1.1.1.1.题目题目题目题目2.2.2.2.立题依据立题依据立题依据立题依据3.3.3.3.临床试验目的和目标临床试验目的和目标临床试验目的和目标临床试验目的和目标4.4.4.4.临临临临床床床床试试试试验验验验背背背背景景景景，包包包包括括括括试试试试验验验验用用用用药药药药品品品品名名名名称称称称、非非非非临临临临床床床床研研研研究究究究中中中中有有有有临临临临床床床床意意意意义义义义的的的的发发发发现现现现和和和和与与与与试试试试验验验验有有有有关关关关的的的的临临临临床床床床试试试试验验验验结结结结果果果果、已已已已知知知知对对对对人人人人体体体体的的的的可可可可能能能能危危危危险险险险与与与与受受受受益益益益，及及及及试试试试验药物存在人种差异的可能。验药物存在人种差异的可能。验药物存在人种差异的可能。验药物存在人种差异的可能。5.5.5.5.申申申申办办办办者者者者名名名名称称称称和和和和地地地地址址址址，试试试试验验验验研研研研究究究究者者者者姓姓姓姓名名名名、资资资资格格格格和和和和地址，进行试验的场所。地址，进行试验的场所。地址，进行试验的场所。地址，进行试验的场所。416.6.6.6.临临临临床床床床试试试试验验验验设设设设计计计计类类类类型型型型，包包包包括括括括对对对对照照照照或或或或开开开开放放放放、平平平平行行行行或或或或交交交交叉叉叉叉、双双双双盲盲盲盲或或或或单单单单盲盲盲盲、随随随随机机机机化化化化方方方方法法法法和和和和步步步步骤骤骤骤、单单单单中中中中心心心心或或或或多多多多中中中中心心心心临床试验等。临床试验等。临床试验等。临床试验等。7.7.7.7.受受受受试试试试者者者者的的的的入入入入选选选选标标标标准准准准和和和和排排排排除除除除标标标标准准准准，选选选选择择择择受受受受试试试试者者者者的的的的步步步步骤，受试者分配的方法及受试者退出试验的标准。骤，受试者分配的方法及受试者退出试验的标准。骤，受试者分配的方法及受试者退出试验的标准。骤，受试者分配的方法及受试者退出试验的标准。8.8.8.8.根根根根据据据据统统统统计计计计学学学学原原原原理理理理计计计计算算算算要要要要达达达达到到到到试试试试验验验验预预预预期期期期目目目目的的的的所所所所需需需需的的的的病例数。病例数。病例数。病例数。9.9.9.9.根根根根据据据据药药药药效效效效学学学学与与与与药药药药代代代代动动动动力力力力学学学学研研研研究究究究结结结结果果果果及及及及量量量量效效效效关关关关系系系系制制制制定定定定试试试试验验验验药药药药和和和和对对对对照照照照药药药药的的的的给给给给药药药药途途途途径径径径、剂剂剂剂量量量量、给给给给药药药药次次次次数数数数、疗程和有关合并用药的规定。疗程和有关合并用药的规定。疗程和有关合并用药的规定。疗程和有关合并用药的规定。421010.拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和 药代动力学分析等。药代动力学分析等。11.11.临床试验用药，包括对照药、安慰剂的登记与使临床试验用药，包括对照药、安慰剂的登记与使 用记录、递送、分发方式及储藏条件的制度。用记录、递送、分发方式及储藏条件的制度。12.12.临床观察、随访步骤和保证受试者依从性的措施，临床观察、随访步骤和保证受试者依从性的措施，制定流程图。制定流程图。13.13.中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定。中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定。14.14.疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记 录与分析。录与分析。4315151515.受受受受试试试试者者者者的的的的编编编编码码码码、随随随随机机机机数数数数字字字字表表表表及及及及病病病病例例例例报报报报告告告告表表表表的的的的保保保保存存存存手手手手续。续。续。续。16.16.16.16.不不不不良良良良事事事事件件件件的的的的记记记记录录录录要要要要求求求求和和和和严严严严重重重重不不不不良良良良事事事事件件件件的的的的报报报报告告告告方方方方法法法法，处理措施以及随访的方式、时间和转归。处理措施以及随访的方式、时间和转归。处理措施以及随访的方式、时间和转归。处理措施以及随访的方式、时间和转归。17.17.17.17.试试试试验验验验用用用用药药药药品品品品编编编编码码码码的的的的建建建建立立立立和和和和保保保保存存存存，揭揭揭揭盲盲盲盲方方方方法法法法、紧紧紧紧急急急急情情情情况下何人破盲和和破盲方法的规定。况下何人破盲和和破盲方法的规定。况下何人破盲和和破盲方法的规定。况下何人破盲和和破盲方法的规定。18.18.统计分析计划、统计数据集的定义和选择。统计分析计划、统计数据集的定义和选择。19.19.数据管理和数据可溯源性的规定。数据管理和数据可溯源性的规定。20.20.临床试验的质量控制与质量保证。临床试验的质量控制与质量保证。4421.21.21.21.临床试验预期的进度和完成日期。临床试验预期的进度和完成日期。临床试验预期的进度和完成日期。临床试验预期的进度和完成日期。22.22.22.22.试验结束后的随访和医疗措施。试验结束后的随访和医疗措施。试验结束后的随访和医疗措施。试验结束后的随访和医疗措施。23.23.23.23.各方承担的职责及其他有关规定。各方承担的职责及其他有关规定。各方承担的职责及其他有关规定。各方承担的职责及其他有关规定。24.24.24.24.参考文献参考文献参考文献参考文献。（在在临临床床试试验验中中，若若确确