《APL的研究进展》PPT课件.ppt

APL的的 研究进展研究进展上海瑞金医院上海瑞金医院 血液科血液科 APL 肿瘤细胞形态学特征肿瘤细胞形态学特征经典：经典：大多数（大多数（80%）粗颗粒型）粗颗粒型变异形：变异形：细颗粒细颗粒 1520%少见：少见：嗜碱变异形（胞浆嗜碱，核嗜碱变异形（胞浆嗜碱，核/浆浆 比值高，颗粒无或稀少）比值高，颗粒无或稀少）t（15;17）PMLRARt（11;17）PLZFRAR,NuMA RARt（5 ;17）NPM RARCD56(+)APLCD56:神经细胞粘附分子（神经细胞粘附分子（NCAM）常在常在 NK/T细胞上表达细胞上表达CD56:可在可在AML表达，尤在有表达，尤在有t(8;21)M2 和和APL,CD56(+)(指表达指表达20%)为为 不良预后不良预后Di Bona E etal:AML 171例：例：37例例CD56（+）M4最低最低 4%M5最高（最高（37%）APL占占32例：例：CD56（+）/（）（）年龄、性别、年龄、性别、原始细胞数、原始细胞数、CR率无差异，但三率无差异，但三 年复发率有显著差异（年复发率有显著差异（71.4%对对12%）CD56(+)APLFerrara F et al:100例例APL均有融合基因均有融合基因 15%CD56(+)CD56(+)CD56()CD56(+)：CR持续时间、总体生存率持续时间、总体生存率CD56()Itoth S et al:一例老年一例老年APL：CD5620%(+)初诊初诊71.4%（第一次复发）（第一次复发）75%（第二次复发）（第二次复发）:年龄、性别、WBC、Hb、PLT、Fg、基因、CRCD56(+)APL Murray CK et al 12例例CD56(+)均有均有t(15;17)APL 6例早期死亡例早期死亡 6例例CR3例在例在CR后后111155w复发复发 3例均例均CR（19.90.109w）CD56(+)APL预后差预后差易误诊易误诊APL的一种罕见的一种罕见AL髓性髓性/自然杀伤细胞自然杀伤细胞AL免疫类型：髓性相关抗原免疫类型：髓性相关抗原CD33 自然杀伤细胞相关抗原自然杀伤细胞相关抗原CD56 共同表达共同表达 HLA-DR 和和CD16（IgFc 受体）缺乏受体）缺乏 t（15：17）缺乏缺乏细胞形态：与细胞形态：与M3v相似，细小颗粒相似，细小颗粒治疗：治疗：ATRA无效，需无效，需CT APL诊断诊断形态组化形态组化90%少数少数需细胞遗传学，分子生物学，抗需细胞遗传学，分子生物学，抗PML单抗单抗免疫类型：免疫类型：CD13，CD33，CD9 始终（始终（+）HLADRAg缺乏缺乏 CD34，CD7，CD11b，CD14 低水平低水平 CD T细胞相关（细胞相关（28%+）58%M3V 52%PMLbc 3断裂断裂 APL止凝血功能异常止凝血功能异常止凝血功能异常止凝血功能异常 血小板减少血小板减少 DIC 次要次要 纤溶纤溶/蛋白溶解蛋白溶解主要主要纤溶纤溶/蛋白溶解蛋白溶解血清中有高水平血清中有高水平Fg/fg降解产物降解产物血清中纤维蛋白原低水平血清中纤维蛋白原低水平AT-III 水平正常，水平正常，PC正常正常PLT存活正常存活正常Annexin II细胞表面细胞表面Plg 和和tpA受体受体使使Plg 和和tpA在细胞表面在细胞表面Annexin II相连相连有利于有利于Plg激活激活plasmin（主要纤溶酶）主要纤溶酶）APL肿瘤细胞表面有大量的肿瘤细胞表面有大量的Annexin II表达表达plasmin异常大量产生异常大量产生 2 PI快速消耗快速消耗血浆中大量活性血浆中大量活性plasmin蓄积蓄积纤溶出血纤溶出血APL治疗治疗化疗化疗ATRA砷剂砷剂新型治疗方法新型治疗方法 初治初治 长期生存长期生存 复治复治化疗化疗（初治）（初治）七十年代：七十年代：DACR 50-60%八十年代：八十年代：DACR 70-80%治疗失败：初期：出血治疗失败：初期：出血 低细胞期：低细胞期：感染感染 耐药：耐药：10%20%患者患者化疗化疗（初治）（初治）DA：蒽环类总剂量蒽环类总剂量200-250mg/m2（DNR）蒽环类大剂量蒽环类大剂量300mg/m2 DA-DIda：初治疗效不低于初治疗效不低于DNR,目前多数学者：目前多数学者：第一线用药第一线用药AMSA：疗效不如疗效不如蒽环类蒽环类其他：其他：6-TG，VP-16无明显优点无明显优点HDAra-C：仅一项研究结果改善仅一项研究结果改善 其他研究毒性其他研究毒性 现一般不主张应用非蒽环类药物现一般不主张应用非蒽环类药物初治单一化疗诱导凝血异常初治单一化疗诱导凝血异常 APL 初治：初治：80%止凝血异常止凝血异常 化疗：止凝血异常加重化疗：止凝血异常加重血小板减少：血小板减少：血小板输注有肯定疗效血小板输注有肯定疗效 尤在高尤在高WBC者（早期出血死亡）者（早期出血死亡）肝素肝素疗效不肯定疗效不肯定抗纤溶、纤维蛋白原补充抗纤溶、纤维蛋白原补充 单一化疗诱导预后因子单一化疗诱导预后因子50 岁岁初诊时高初诊时高WBC者，严重出血者者，严重出血者细颗粒细颗粒严重严重BPC单一化疗常伴较高死亡率单一化疗常伴较高死亡率高高WBC细颗粒细颗粒短的缓解期短的缓解期 缓解后的化疗缓解后的化疗不同于其他的不同于其他的AMLMTX和和6-MP持续维持优于短程强化疗持续维持优于短程强化疗（二项研究）（二项研究）意大利大宗病例随机对照研究：结果相意大利大宗病例随机对照研究：结果相左左若干问题：若干问题：HDAra-C双重诱导双重诱导(HDAra-C+ATRA)Lengfelder E et al German诱导（诱导（HDAra-C+ATRA)巩固巩固维维持三年持三年病例病例:51例例,平均年龄平均年龄43(16-60)40 (M3)11 (M3V)结果结果:CR 92%早期死亡早期死亡 8%RT-PCR(-)诱导诱导91%(29/32)诊断后诊断后2m 巩固巩固 92%(23/25)诊断后诊断后4m 维持维持 90%(27/30)诊断后诊断后18m平均随访平均随访27m,预测预测2年实际总生存年实际总生存 88%2年无复发存活年无复发存活 96%结论结论:双重诱导疗效佳双重诱导疗效佳若干问题Ida应用意大利：意大利：GIMEMA随机随机7年结果年结果(LAP0389)诱导诱导:ATRA+Ida(或或IA)Ida单一使用优于单一使用优于IA131例例Ida(10mg/m2/d6d)35%126例例IA(Ida 12mg/m2/d4d)23%EFS:有利因素有利因素Ida 不利因素高不利因素高WBC计数计数西班牙西班牙 PETHEMA研究也有类似结果研究也有类似结果诱导诱导:ATRA+Ida巩固：巩固：99年年11月前：蒽环类单药月前：蒽环类单药 3个疗程个疗程99年年11月后：中高危月后：中高危ATRA+增加剂量蒽环类增加剂量蒽环类+3个标准巩固EFS若干问题Ida应用联合研究联合研究：GIMEMA(n=108)PETHEMA(n=109)PML/RARa(+)的现在结果的现在结果 所有患者均接受相同诱导所有患者均接受相同诱导(AIOA)+维持维持 巩固：巩固：G:Ida/Ara-c,MXT/VP-16,Ida/Ara-c/6-TG P:仅接受仅接受Ida和和MXT(相同剂量相同剂量)分析：分子复发；无复发存活分析：分子复发；无复发存活(RFS)的的3年年Kaplan-Meier结果：结果：RFS多因素回归分析：多因素回归分析：1)WBC:1万万/mm3;BPC:4万万/mm3 2)非蒽环类药物是否应用对非蒽环类药物是否应用对RFS无关无关ATRA优点：优点：缓解率高（初治、复发）缓解率高（初治、复发）凝血异常快速改善凝血异常快速改善缺点：缺点：ATRA综合症（综合症（DA+DX）耐药（单一耐药（单一ATRA、ATRA+化疗维持）化疗维持）ATRA使用中若干问题使用中若干问题时间时间:持续使用持续使用CR较短程使用佳较短程使用佳 短程短程:ATRA 5d继之化疗继之化疗剂量剂量:45mg/m2/d 25mg/m2/d 疗程相同疗程相同:CR 相同相同,副反应副反应 使用方法使用方法:ATRACT 不如不如 ATRA+CT (CT于于ATRA第第3天天),二年复发率二年复发率欧洲欧洲APL93几点结论几点结论初治初治APL:ATRA+CT优于优于ATRACT生存：生存：小剂量化疗维持明显优势小剂量化疗维持明显优势 ATRA维持对生存作用仅于二可之间维持对生存作用仅于二可之间 ATRA维持维持 13%二年复发率二年复发率：ATRA不维持不维持 25%p=0.02 CT维持维持 11%CT不维持不维持 27%p=0.0003ATRA间隔使用（间隔使用（15d/3m）+小剂量小剂量MTX.6MP2y 持续使用：分解代谢持续使用：分解代谢，血清峰值进行性，血清峰值进行性治疗及多种因素分析治疗及多种因素分析北美北美Intergroup APL研究研究350例例初治初治方法：诱导随机方法：诱导随机DA或或ATRACR 随机巩固随机巩固 化疗后分为化疗后分为ATRA和观察组和观察组结果：诱导结果：诱导CR率无差异率无差异(73%对对70%)5年年DFS和和OS:ATRA优于优于DA (69%对对29%,69%对对45%)双随机结果：双随机结果：5y DFS 16%DA 观察观察 47%DA ATRA 55%ATRA 观察观察 74%ATRA ATRA治疗及多种因素分析治疗及多种因素分析北美北美Intergroup APL研究研究结果：女性结果：女性.经典经典M3形态形态.ATRA/WBC2000 有利因素（有利因素（DFS）DA/WBC2000mm3不利因素（不利因素（DFS）ATRA治疗，治疗，WBC2000,无出血无出血均有利均有利OS 女性女性.15岁岁.治疗治疗形形态学反应态学反应(DA/M3v最差最差,ATRA无论形态如何均佳无论形态如何均佳)明明显伴有改善显伴有改善DFS (根据维持治疗根据维持治疗随随机研究结果机研究结果)APL 应用应用ATRA和化疗预后因子和化疗预后因子 （一）达一）达CR预后因子预后因子 APL：ATRA+化疗化疗5%-10%未能达未能达CR 唯一因素：死亡唯一因素：死亡 CNS出血出血|败血症败血症|ATRA综合症综合症 老年，老年，高高WBC 主要危险因子主要危险因子 有有 t（15：17）或或PML-RAR （+）对对 ATRA早期耐药早期耐药罕见罕见15万万/ul 98%1万万/ul 5万万/ul 1万万/ul 5万万/ul 68%APL：MRD APL：RT-PCR发现与发现与APL复发密切相关复发密切相关 巩固治疗后：巩固治疗后：PML-RARx（+）复发可能复发可能 PML-RAR 从（从（-）（+）复发极可能复发极可能 注意：注意：实验室假（实验室假（-）PML-RAR 融合基因转录本易在融合基因转录本易在 BM中降解中降解APL的的 髓外复发髓外复发 APL复发相当一部分在髓外复发相当一部分在髓外 GIMEMA组组 13/97例例 欧洲欧洲APL93 3/75例例 MRC 3/75例例 髓外复发：髓外复发：主要为主要为CNS 其他：其他：皮肤等皮肤等 14例例CNS复发中复发中10例有例有BM细胞形态和染色体细胞形态和染色体复发复发APL分子学缓解分子学缓解PCR 检测：检测：敏感性为敏感性为10-4巩固治疗结束后巩固治疗结束后：RT-PCR（+）57%复发复发 RT-PCR（-）27%复发复发RT-PCR：（-）（+）挽救性治疗挽救性治疗 排除实验误差：排除实验误差：real timePCR技术技术分子生物学复发的挽救性治疗分子生物学复发的挽救性治疗Lo CocoF etal Italy病例：病例：14例例APL经经ATRA+Ida PCR（-）7.5m（2-25m）第一次第一次PCR（+）方法：方法：ATRA 30 Ara-C 1g/m2/d MTN 6mg/m2/d 4结果：结果：12例例PCR（-）：）：8 ABMT 4 含含ATRA维持维持 10例例 持续持续PCR（-）9.5m（4-22）2例复发例复发（m6。m13）2例例/1例例CR死亡死亡 1例例 血液学复发血液学复发 复治难治复治难治APL治疗治疗SCT各种挽救性化疗各种挽救性化疗CD33MoAb(Mylotarg)(9mg/m2/d5d)PMLRAR-抑制剂疫苗抑制剂疫苗ATRA脂质体脂质体脂质体阿霉素脂质体阿霉素砷制剂砷制剂APL 砷剂治疗砷剂治疗砷剂治疗砷剂治疗APL临床小结临床小结 年份年份 作者作者 砷复合物砷复合物 疾病疾病 n CR率率%1992 哈医大哈医大 癌灵一号癌灵一号 初，复初，复 32 65.6 1995 黄世林黄世林 复方清黛片复方清黛片 初，复初，复 60 98 1996 哈医大哈医大 As2O3 初初 30 73.3 1996 上海上海 As2O3 复复 16 93.7 1999 NiuC As2O3 初初 11 72.7 复复 47 85.1 1999 Soignet As2O3 初，复初，复 40 85 2002 北京北京 As4 S4 初初+复复 26 100砷剂随访资料砷剂随访资料马军等：马军等：386例复发例复发APL-As2O3 CR 71.13%PR 13.14%-84.27%7年随访生存概率年随访生存概率 5年为年为 79.26%7年为年为70.04%张鹏等：随访张鹏等：随访136例初治例初治 生存概率生存概率 5年年 92.02%7年年 76.69%北京：北京：19例初治预测例初治预测DFS率率 1年年 86.1%3年年76.6%APL初治砷剂治疗Mathews V et al 2002患者：患者：14例初治例初治APL方法：方法：As2O3 10mg/dCR巩固维持巩固维持6个月个月 尽以单药尽以单药结果：结果：3例早期死亡（颅内）例早期死亡（颅内）1/11例例d21因败血症死亡因败血症死亡 10/11例例CR(52.3天天,3470天天)1/10例例CNS复发复发椎管内化疗椎管内化疗.照光照光.As2O3 CR 10例平均随访例平均随访15m(233m)继续继续CR付反应：轻微，无肝损付反应：轻微，无肝损上海血液研究所上海血液研究所APL复治复治(As2O3)长期随访长期随访 47例复治例复治_ CR 85.1%一年无病生存率一年无病生存率 63.6%二年无病生存率二年无病生存率 41.6%中位无病生存期为中位无病生存期为 17m As2O3亚砷酸维持治疗遗传学缓解状况亚砷酸维持治疗遗传学缓解状况As2O3治疗治疗APL副反应副反应P=0.001（初治和复发）初治和复发）砷剂及砷剂及ATRA协同作用协同作用(体外体外)As2O3ATRA APLCR(靶组织靶组织PML-RAR 机制机制不一不一)As2O3 ATRA 单一治疗仅使单一治疗仅使PML-RAR 等基因鼠延长生存等基因鼠延长生存2-3倍倍 As2O3ATRA 合用合用,经经9mDFS,使肿瘤清除使肿瘤清除砷剂及砷剂及ATRA协同作用协同作用(体外体外)As2O3 凋亡凋亡,部分分化部分分化ATRA 分化为主分化为主最近最近chen GQ et al APL腹水鼠连续使用腹水鼠连续使用ATRA+AS 明显延长存活（较单一使用）明显延长存活（较单一使用）ATRAAs2O3DAHD Ar CLD MTXLD 6-MP初治：长期，复发率初治：长期，复发率复治：长期复治：长期ATRA+Arsenic trioxide(ATO)to Minimize or Eliminate Chemotherapy in untreated APL病例：病例：初治初治APL病人病人（n=20）试验方案试验方案：ATRA(45 mg/m2/d）+ATO(0.15 mg/kg)直至直至CR结果：结果：18例例CR(90%）平均达平均达CR时间：时间：28天天 15例可随访患者例可随访患者CR时时PCR(+)，经，经ATRA+ATO维持治疗后转阴，其中维持治疗后转阴，其中10例例PCR（）（）持续持续10个月。个月。结论结论：ATRA+ATO方案耐受良好，与亚砷酸和维甲酸方案耐受良好，与亚砷酸和维甲酸相关副作用可以控制，没有发现联合应用毒性增加。相关副作用可以控制，没有发现联合应用毒性增加。治疗完全缓解率与标准化疗相似但高治疗完全缓解率与标准化疗相似但高PCR阴性结阴性结果令果令ATRAATRA及化疗无可比拟及化疗无可比拟。Elihu Estey,M.D et.University of Texas,M.D.Anderson Cancer Centerthe 45th ASH