特发性肺间质纤维化精.ppt
特发性肺间质纤维化第1页，本讲稿共54页内内 容容一一、肺间质疾病概述肺间质疾病概述二二、发病机制发病机制三三、间质性肺疾病诊断要素间质性肺疾病诊断要素四四、特发性肺间质纤维化的特征特发性肺间质纤维化的特征五五、新的治疗手段新的治疗手段第2页，本讲稿共54页概概 述述 肺间质性肺疾病（肺间质性肺疾病（肺间质性肺疾病（肺间质性肺疾病（interstitial lung interstitial lung disease,ILDdisease,ILD）是一组累及肺间质、肺泡和（或）细是一组累及肺间质、肺泡和（或）细是一组累及肺间质、肺泡和（或）细是一组累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的肺部弥漫性疾病；通常亦称作弥漫性实质性肺支气管的肺部弥漫性疾病；通常亦称作弥漫性实质性肺支气管的肺部弥漫性疾病；通常亦称作弥漫性实质性肺支气管的肺部弥漫性疾病；通常亦称作弥漫性实质性肺疾病（疾病（疾病（疾病（diffuse parenchymal lung diseaseDPLD diffuse parenchymal lung diseaseDPLD diffuse parenchymal lung diseaseDPLD diffuse parenchymal lung diseaseDPLD）ILD ILD ILD ILD并不是一种单独的疾病，它包括并不是一种单独的疾病，它包括并不是一种单独的疾病，它包括并不是一种单独的疾病，它包括200200200200多个病种，多个病种，多个病种，多个病种，表现为渐进性劳力性气促，限制性通气功能障碍，伴表现为渐进性劳力性气促，限制性通气功能障碍，伴表现为渐进性劳力性气促，限制性通气功能障碍，伴表现为渐进性劳力性气促，限制性通气功能障碍，伴弥散功能（弥散功能（弥散功能（弥散功能（DLCODLCODLCODLCO）降低，低氧血症和影像学上的双降低，低氧血症和影像学上的双降低，低氧血症和影像学上的双降低，低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。肺弥漫性病变。肺弥漫性病变。肺弥漫性病变。第3页，本讲稿共54页病情缓慢进展病情缓慢进展 逐渐丧失肺泡逐渐丧失肺泡逐渐丧失肺泡逐渐丧失肺泡毛细血管功能单位，最终发展为弥毛细血管功能单位，最终发展为弥毛细血管功能单位，最终发展为弥毛细血管功能单位，最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺。导致呼吸功能衰竭死亡。漫性肺纤维化和蜂窝肺。导致呼吸功能衰竭死亡。漫性肺纤维化和蜂窝肺。导致呼吸功能衰竭死亡。漫性肺纤维化和蜂窝肺。导致呼吸功能衰竭死亡。第4页，本讲稿共54页内内 容容一、肺间质疾病概述一、肺间质疾病概述二、发病机制二、发病机制三三、间质性肺疾病诊断要素间质性肺疾病诊断要素四四、特发性肺间质纤维化的特征特发性肺间质纤维化的特征五五、新的治疗手段新的治疗手段第5页，本讲稿共54页 如何最终导致肺纤维化的机制尚未完全如何最终导致肺纤维化的机制尚未完全阐明，但都有其共同的规律：即肺间质、阐明，但都有其共同的规律：即肺间质、肺泡、肺小血管或未稍气道都存在不同程肺泡、肺小血管或未稍气道都存在不同程度的炎症，在炎症损伤和修复过程中导致度的炎症，在炎症损伤和修复过程中导致肺纤维化的形成肺纤维化的形成 第6页，本讲稿共54页根据免疫效应细胞的比例不同，可将根据免疫效应细胞的比例不同，可将ILDILD的的肺间质和肺泡炎症分为两种类型肺间质和肺泡炎症分为两种类型(1)(1)(1)(1)中性粒细胞型肺泡炎中性粒细胞型肺泡炎中性粒细胞型肺泡炎中性粒细胞型肺泡炎 中性粒细胞增多，巨噬细胞比例降低。中性粒细胞增多，巨噬细胞比例降低。中性粒细胞增多，巨噬细胞比例降低。中性粒细胞增多，巨噬细胞比例降低。有特发性肺纤维化，家庭性肺纤维化，胶原血管有特发性肺纤维化，家庭性肺纤维化，胶原血管有特发性肺纤维化，家庭性肺纤维化，胶原血管有特发性肺纤维化，家庭性肺纤维化，胶原血管 性疾病伴肺间质纤维化、石棉肺等。性疾病伴肺间质纤维化、石棉肺等。性疾病伴肺间质纤维化、石棉肺等。性疾病伴肺间质纤维化、石棉肺等。(2)(2)(2)(2)淋巴细胞型肺泡炎淋巴细胞型肺泡炎淋巴细胞型肺泡炎淋巴细胞型肺泡炎 淋巴细胞增多，巨噬细胞减少淋巴细胞增多，巨噬细胞减少淋巴细胞增多，巨噬细胞减少淋巴细胞增多，巨噬细胞减少 有结节病，过敏性肺炎和铍肺等。有结节病，过敏性肺炎和铍肺等。有结节病，过敏性肺炎和铍肺等。有结节病，过敏性肺炎和铍肺等。第7页，本讲稿共54页 炎症细胞、免疫细胞、肺泡上皮细胞和成纤维细炎症细胞、免疫细胞、肺泡上皮细胞和成纤维细炎症细胞、免疫细胞、肺泡上皮细胞和成纤维细炎症细胞、免疫细胞、肺泡上皮细胞和成纤维细胞及其分泌物的介质和细胞因子，在引起肺间质纤胞及其分泌物的介质和细胞因子，在引起肺间质纤胞及其分泌物的介质和细胞因子，在引起肺间质纤胞及其分泌物的介质和细胞因子，在引起肺间质纤维化的发病上起重要作用维化的发病上起重要作用维化的发病上起重要作用维化的发病上起重要作用 活化肺泡巨噬细胞释放的中性粒细胞趋化因子，多活化肺泡巨噬细胞释放的中性粒细胞趋化因子，多活化肺泡巨噬细胞释放的中性粒细胞趋化因子，多活化肺泡巨噬细胞释放的中性粒细胞趋化因子，多种旦白酶，肺泡巨噬细胞源性生长因子：种旦白酶，肺泡巨噬细胞源性生长因子：种旦白酶，肺泡巨噬细胞源性生长因子：种旦白酶，肺泡巨噬细胞源性生长因子：ILIILIILIILI，IL8IL8IL8IL8及及及及粘附因子等粘附因子等粘附因子等粘附因子等 第8页，本讲稿共54页 活化活化活化活化T T淋巴细胞分泌单核细胞趋化因子，巨噬细胞移淋巴细胞分泌单核细胞趋化因子，巨噬细胞移淋巴细胞分泌单核细胞趋化因子，巨噬细胞移淋巴细胞分泌单核细胞趋化因子，巨噬细胞移动抑制因子，动抑制因子，动抑制因子，动抑制因子，IL2IL2IL2IL2 中性粒细胞分泌胶原酶，弹性蛋白酶和氧自由基；中性粒细胞分泌胶原酶，弹性蛋白酶和氧自由基；中性粒细胞分泌胶原酶，弹性蛋白酶和氧自由基；中性粒细胞分泌胶原酶，弹性蛋白酶和氧自由基；损伤的肺泡上皮细胞分泌肿瘤坏死因子损伤的肺泡上皮细胞分泌肿瘤坏死因子损伤的肺泡上皮细胞分泌肿瘤坏死因子损伤的肺泡上皮细胞分泌肿瘤坏死因子a a a a（TNF-TNF-TNF-TNF-a a a a），），），），转化生长因子转化生长因子转化生长因子转化生长因子(TGF-)(TGF-)和和和和IL-8IL-8IL-8IL-8等，均参与肺组织等，均参与肺组织等，均参与肺组织等，均参与肺组织损伤和随后的修复过程。损伤和随后的修复过程。损伤和随后的修复过程。损伤和随后的修复过程。第9页，本讲稿共54页 某些以炎症改变为主的某些以炎症改变为主的ILDILD，如果能够在如果能够在如果能够在如果能够在早期炎症阶段去除致病因素或得到有效的治疗，早期炎症阶段去除致病因素或得到有效的治疗，早期炎症阶段去除致病因素或得到有效的治疗，早期炎症阶段去除致病因素或得到有效的治疗，其病变可以逆转。其病变可以逆转。其病变可以逆转。其病变可以逆转。如果炎症持续，将导致肺结构破坏和纤维组如果炎症持续，将导致肺结构破坏和纤维组如果炎症持续，将导致肺结构破坏和纤维组如果炎症持续，将导致肺结构破坏和纤维组织增生，最终形成不可逆的肺纤维化和蜂窝肺的织增生，最终形成不可逆的肺纤维化和蜂窝肺的织增生，最终形成不可逆的肺纤维化和蜂窝肺的织增生，最终形成不可逆的肺纤维化和蜂窝肺的改变改变改变改变 第10页，本讲稿共54页内内 容容一、肺间质疾病概述一、肺间质疾病概述二、发病机制二、发病机制三、间质性肺疾病诊断要素三、间质性肺疾病诊断要素四四、特发性肺间质纤维化的特征特发性肺间质纤维化的特征五五、新的治疗手段新的治疗手段第11页，本讲稿共54页 祥细的职业接触史、用药史、发病经过，祥细的职业接触史、用药史、发病经过，伴随症状，既往病史和治疗经过等伴随症状，既往病史和治疗经过等 基于疾病本身的特征和排除了其它疾病诊断。基于疾病本身的特征和排除了其它疾病诊断。基于疾病本身的特征和排除了其它疾病诊断。基于疾病本身的特征和排除了其它疾病诊断。有效检查：临床、有效检查：临床、X-ray/HRCTX-ray/HRCTX-ray/HRCTX-ray/HRCT，实验室实验室实验室实验室检查、肺活检。检查、肺活检。检查、肺活检。检查、肺活检。(1)(1)明确诊断明确诊断第12页，本讲稿共54页观察治疗药物是否有效；观察治疗药物是否有效；观察治疗药物是否有效；观察治疗药物是否有效；有效检查、临床、实验室检查、有效检查、临床、实验室检查、有效检查、临床、实验室检查、有效检查、临床、实验室检查、HRCTHRCTHRCTHRCT、支气管支气管支气管支气管肺泡灌洗、肺活检肺泡灌洗、肺活检肺泡灌洗、肺活检肺泡灌洗、肺活检（2 2）评估疾病状态评估疾病状态第13页，本讲稿共54页明确需要哪种治疗手段明确需要哪种治疗手段有效检查：临床、肺功能、有效检查：临床、肺功能、X-ray/HRCTX-ray/HRCT（3 3）评估疾病严重性和病变范围评估疾病严重性和病变范围第14页，本讲稿共54页详细的流程图是唯一保证详细的流程图是唯一保证详细的流程图是唯一保证详细的流程图是唯一保证 有效检查、胸部有效检查、胸部有效检查、胸部有效检查、胸部X-ray/HRCTX-ray/HRCTX-ray/HRCTX-ray/HRCT、肺功能实验室检查肺功能实验室检查肺功能实验室检查肺功能实验室检查（4 4）随访标准化随访标准化第15页，本讲稿共54页传统的抗炎治疗传统的抗炎治疗750-1500mg/d氯喹氯喹0.5-1mg/kg/d强的松强的松IPF、sarc、coll、vasc2mg/kg/d硫唑嘌呤硫唑嘌呤coll、vasc、IPF 1.5-2.5mg/kg/d 环磷酰胺环磷酰胺甲氨喋呤甲氨喋呤10-15mg/weekSarc、coll、vascpssD-青霉胺青霉胺200-600/dsavcIPF0.6-1.2mg/d秋水仙碱秋水仙碱几乎所有几乎所有ILD第16页，本讲稿共54页内内 容容一、肺间质疾病概述一、肺间质疾病概述二二、发病机制发病机制三三、间质性肺疾病诊断要素间质性肺疾病诊断要素四、特发性肺间质纤维化的特征四、特发性肺间质纤维化的特征五五、新的治疗手段新的治疗手段第17页，本讲稿共54页年龄：年龄：年龄：年龄：50-7550-7550-7550-75yearsyearsyearsyears男性男性/女性女性 比例：比例：7/37/3病因：不明病因：不明病因：不明病因：不明患病率：患病率：患病率：患病率：13-20/1013-20/1013-20/1013-20/105 5 5 5，有增加趋势，有增加趋势，有增加趋势，有增加趋势第18页，本讲稿共54页 干咳干咳干咳干咳 用力后呼吸困难用力后呼吸困难用力后呼吸困难用力后呼吸困难 杵状指杵状指杵状指杵状指 肺底部湿罗音肺底部湿罗音肺底部湿罗音肺底部湿罗音临床表现临床表现第19页，本讲稿共54页 受限：受限：受限：受限：VC-60%VC-60%弥散能力弥散能力弥散能力弥散能力40%40%40%40%用力后氧分压下降用力后氧分压下降用力后氧分压下降用力后氧分压下降肺功能肺功能第20页，本讲稿共54页 肺基底部蜂窝样变肺基底部蜂窝样变肺基底部蜂窝样变肺基底部蜂窝样变 不均匀的网状细胞纤维化不均匀的网状细胞纤维化不均匀的网状细胞纤维化不均匀的网状细胞纤维化 特征性的毛玻璃样变特征性的毛玻璃样变特征性的毛玻璃样变特征性的毛玻璃样变胸部胸部X X片，高清晰片，高清晰CTCT（HRCTHRCT）第21页，本讲稿共54页 非永久性的不均匀的间质纤维化非永久性的不均匀的间质纤维化 成纤维细胞增生聚集成纤维细胞增生聚集成纤维细胞增生聚集成纤维细胞增生聚集 轻微的炎症改变轻微的炎症改变组织学组织学第22页，本讲稿共54页 以白细胞侵润为特征的肺泡炎以白细胞侵润为特征的肺泡炎以白细胞侵润为特征的肺泡炎以白细胞侵润为特征的肺泡炎支气管肺泡灌洗液支气管肺泡灌洗液第23页，本讲稿共54页IPFIPFIPFIPF患者体内的氧化和抗氧化平衡患者体内的氧化和抗氧化平衡患者体内的氧化和抗氧化平衡患者体内的氧化和抗氧化平衡 NNNN乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（NACNACNACNAC）的抗氧化作用的抗氧化作用的抗氧化作用的抗氧化作用第24页，本讲稿共54页NACIPF患者体内氧化应激患者体内氧化应激NAC氧化剂生成过多氧化剂生成过多H2O2、O2-、OH-、HOCL胶原基因表达增强胶原基因表达增强胶原合成增加胶原合成增加谷胱甘肽耗竭谷胱甘肽耗竭(GSH)炎性细胞聚集炎性细胞聚集8x活化活化NAC前纤维化细胞因子前纤维化细胞因子PDGFGFTGT-成纤维细胞成纤维细胞细胞外基质细胞外基质Contin ef al AJKCCM 1989NAC金属旦白酶激活金属旦白酶激活降解降解谷胱甘肽合成抑制谷胱甘肽合成抑制第25页，本讲稿共54页ATS/ERSATS/ERS推荐的推荐的IPFIPF治疗方案治疗方案第26页，本讲稿共54页 泼尼松（或同类药物）泼尼松（或同类药物）-0.5 -0.5 -0.5 -0.5mg/kg/d(=32mgmg/kg/d(=32mgmg/kg/d(=32mgmg/kg/d(=32mg泼尼松龙泼尼松龙/d)for 4d)for 4周周周周 -随后随后随后随后0.250.250.250.25mg/kg/dmg/kg/dmg/kg/dmg/kg/d（=16mg=16mg=16mg=16mg泼尼松龙泼尼松龙泼尼松龙泼尼松龙/d d d d）8 8 8 8周周周周 -随后随后0.1250.125mg/kg/dmg/kg/d（8mg8mg泼尼松龙泼尼松龙泼尼松龙泼尼松龙/d d）for for 2040 2040 2040 2040周周立即开始治疗立即开始治疗第27页，本讲稿共54页 硫唑嘌呤：硫唑嘌呤：硫唑嘌呤：硫唑嘌呤：2-32-32-32-3mg/kg/dmg/kg/d（max,150mgmax,150mg）开始剂量为开始剂量为开始剂量为开始剂量为25-5025-5025-5025-50mgmgmgmg增加至增加至增加至增加至25252525mg/7-14mg/7-14mg/7-14mg/7-14天天天天 环磷酰胺：环磷酰胺：环磷酰胺：环磷酰胺：2 2 2 2mg/kg/dmg/kg/dmg/kg/dmg/kg/d（max,150mgmax,150mgmax,150mgmax,150mg）开始剂量开始剂量开始剂量开始剂量25-5025-5025-5025-50mgmgmgmg，增加至增加至增加至增加至25252525mg/7-14mg/7-14mg/7-14mg/7-14天天 同时服用药物同时服用药物第28页，本讲稿共54页 治疗时间最少治疗时间最少1818个月，每隔个月，每隔6 6个月进行随访，如有个月进行随访，如有下列情况不采取该治疗方案或在治疗下列情况不采取该治疗方案或在治疗6 6、1212或或1818月后月后终止终止治疗引起的并发症危害治疗引起的并发症危害治疗引起的并发症危害治疗引起的并发症危害大于大于大于大于治疗所带给患者的利益治疗所带给患者的利益治疗所带给患者的利益治疗所带给患者的利益 第29页，本讲稿共54页间质性肺疾病的对症治疗间质性肺疾病的对症治疗 第30页，本讲稿共54页吸氧：运动时预防和治疗肺部感染 -疫苗接种疫苗接种疫苗接种疫苗接种 -预防卡氏肺囊虫肺炎等预防卡氏肺囊虫肺炎等预防卡氏肺囊虫肺炎等预防卡氏肺囊虫肺炎等防治药物性疾病 -类固醇、糖尿病、肌病、骨质疏松症等类固醇、糖尿病、肌病、骨质疏松症等类固醇、糖尿病、肌病、骨质疏松症等类固醇、糖尿病、肌病、骨质疏松症等 -硫唑嘌呤硫唑嘌呤硫唑嘌呤硫唑嘌呤:血液系统和肝脏毒性损害等血液系统和肝脏毒性损害等血液系统和肝脏毒性损害等血液系统和肝脏毒性损害等 -环磷酰胺，卡氏肺囊虫肺炎、膀胱肿瘤等环磷酰胺，卡氏肺囊虫肺炎、膀胱肿瘤等环磷酰胺，卡氏肺囊虫肺炎、膀胱肿瘤等环磷酰胺，卡氏肺囊虫肺炎、膀胱肿瘤等肺康复治疗：劳动能力丧失患者 第31页，本讲稿共54页新的治疗手段、特别针对新的治疗手段、特别针对IPFIPF患者患者 第32页，本讲稿共54页抗纤维化制剂或免疫调节剂 -干扰素（干扰素（lmukinelmukine）-吡啡尼酮吡啡尼酮 -秋水仙碱秋水仙碱 -细胞因子结抗剂细胞因子结抗剂 -抗凝剂抗凝剂 -抗氧化剂：抗氧化剂：N-N-乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（NACNAC）-免疫调节治疗免疫调节治疗 -基因治疗等基因治疗等 -第33页，本讲稿共54页 -干扰素在干扰素在TPFTPF治疗中的研究治疗中的研究-前期的初步研究：前期的初步研究：前期的初步研究：前期的初步研究：IFN-IFN-IFN-IFN-显著提高了显著提高了显著提高了显著提高了Pa0Pa0Pa0Pa02 2 2 2 改善改善改善改善FVCFVCFVCFVC和和和和DLco DLco DLco DLco -一项探索性的分析提示，对于用力肺活量（一项探索性的分析提示，对于用力肺活量（一项探索性的分析提示，对于用力肺活量（一项探索性的分析提示，对于用力肺活量（FvCFvCFvCFvC）预计值或一氧化碳弥散量预计值或一氧化碳弥散量预计值或一氧化碳弥散量预计值或一氧化碳弥散量（DLco)DLco)DLco)DLco)预计值的预计值的预计值的预计值的 的患者的患者的患者的患者.-.-.-.-用用用用IFN-IFN-IFN-IFN-1b 1b 1b 1b 治疗后可明显提高生成率，治疗后可明显提高生成率，治疗后可明显提高生成率，治疗后可明显提高生成率，-但对疾病的进展无明显改善但对疾病的进展无明显改善但对疾病的进展无明显改善但对疾病的进展无明显改善-IFN-1bIFN-1bIFN-1bIFN-1b具有很好的耐受性（流感样症状）具有很好的耐受性（流感样症状）具有很好的耐受性（流感样症状）具有很好的耐受性（流感样症状）-治疗费用昂贵治疗费用昂贵治疗费用昂贵治疗费用昂贵 第34页，本讲稿共54页 发表于发表于20052005年胸科杂志的荟萃分析年胸科杂志的荟萃分析（BajwaefalBajwaefal）:3:3个月临时床研究显示个月临时床研究显示IFN-1bIFN-1b降低了死亡率降低了死亡率第35页，本讲稿共54页-秋水仙碱是一种抗纤维化制剂,可抑制巨噬细胞原性生长因子和纤维连接素释放,抑制胶原形成,调节细胞外基质.效果与激素相似,副作用较轻.常用剂量:0.6mg/d,耐受性良好,可长期服用第36页，本讲稿共54页吡啡尼酮在吡啡尼酮在IPFIPF治疗中的研究治疗中的研究 是一种小分子非肽类合成物质，属于独立是一种小分子非肽类合成物质，属于独立的药理学分类；具有抗纤维化特性，抑制组织的药理学分类；具有抗纤维化特性，抑制组织生长生长第37页，本讲稿共54页 吡啡尼酮在体外试验中能减少与纤维化有关介质基因的表达，如转移生长因子吡啡尼酮在体外试验中能减少与纤维化有关介质基因的表达，如转移生长因子吡啡尼酮在体外试验中能减少与纤维化有关介质基因的表达，如转移生长因子吡啡尼酮在体外试验中能减少与纤维化有关介质基因的表达，如转移生长因子（TGF-TGF-TGF-TGF-）和血小板衍生因子（和血小板衍生因子（和血小板衍生因子（和血小板衍生因子（PDGPDGPDGPDG），），），），从而抑制纤维化从而抑制纤维化从而抑制纤维化从而抑制纤维化在体外试验中发现其能抑制在体外试验中发现其能抑制在体外试验中发现其能抑制在体外试验中发现其能抑制TGF-TGF-TGF-TGF-所引起的胶原合成，减少细胞外基汁的产生，所引起的胶原合成，减少细胞外基汁的产生，所引起的胶原合成，减少细胞外基汁的产生，所引起的胶原合成，减少细胞外基汁的产生，阻断阻断阻断阻断PDGFPDGFPDGFPDGF的促有丝分裂作用，抑制成纤维细胞的增生次要观察指标显示阳的促有丝分裂作用，抑制成纤维细胞的增生次要观察指标显示阳的促有丝分裂作用，抑制成纤维细胞的增生次要观察指标显示阳的促有丝分裂作用，抑制成纤维细胞的增生次要观察指标显示阳性结果（性结果（性结果（性结果（%sat during 6-min walking testsat during 6-min walking testsat during 6-min walking testsat during 6-min walking test），），），），改善了改善了改善了改善了VcVcVcVc和急性加重和急性加重和急性加重和急性加重P=0.03)P=0.03)P=0.03)P=0.03)研究：研究：研究：研究：-A Zuma AJRCCM2604A Zuma AJRCCM2604A Zuma AJRCCM2604A Zuma AJRCCM2604：randomised(n=107)randomised(n=107)randomised(n=107)randomised(n=107)：阳性，主要终点指标阳性，主要终点指标阳性，主要终点指标阳性，主要终点指标（%sat during 6-min walking testsat during 6-min walking testsat during 6-min walking testsat during 6-min walking test）第38页，本讲稿共54页 副作用：胃肠功能紊乱，呕吐和副作用：胃肠功能紊乱，呕吐和tesensitivitytesensitivity皮疹、疲苔皮疹、疲苔 第39页，本讲稿共54页细胞因子拮抗剂细胞因子网络紊乱是肺纤维化形成得关键因素,通过干预在IPF发病关键的细胞因子治疗IPF,被认为是一种很有希望的治疗方法拮抗TGF-作用的制剂:TGF-单克隆抗体,目前已进入期临床试验.肿瘤坏死因子-(TNF-)拮抗剂(依那西普)的期临床试验已完成,结果显示对于治疗的观察终点(肺功能指标)并无显著改善,但似乎可以延长疾病进入急性期的时间.血小板衍生物因子(PDGF)受体抑制剂(甲磺酸伊马替尼)可以抑制PDGF前体转化为活性物质,其期临床试验正在进行第40页，本讲稿共54页抗凝血剂在抗凝血剂在IPFIPF中的应用研究中的应用研究(Kubo ef al;chest 2005)(Kubo ef al;chest 2005)第41页，本讲稿共54页 前瞻性研究从前瞻性研究从前瞻性研究从前瞻性研究从042001042001042001042001到到到到042004042004042004042004 血浆血浆血浆血浆D D D D一二聚体水平与一二聚体水平与一二聚体水平与一二聚体水平与IPFIPFIPFIPF急性加重导致的死急性加重导致的死急性加重导致的死急性加重导致的死 亡率相关。亡率相关。亡率相关。亡率相关。抗血凝（华法林）治疗提高了抗血凝（华法林）治疗提高了抗血凝（华法林）治疗提高了抗血凝（华法林）治疗提高了IPFIPFIPFIPF患者的生存率患者的生存率患者的生存率患者的生存率,目前尚缺目前尚缺目前尚缺目前尚缺乏多中心、大样本、双盲、随机实验以证实抗凝剂的作用及作乏多中心、大样本、双盲、随机实验以证实抗凝剂的作用及作乏多中心、大样本、双盲、随机实验以证实抗凝剂的作用及作乏多中心、大样本、双盲、随机实验以证实抗凝剂的作用及作用机制用机制用机制用机制第42页，本讲稿共54页N-乙酰胱胺(NAC)-抗氧化剂：IFIGENIA-IFIGENIA-试验：目的和试验统计试验：目的和试验统计 目的是观察对于IPFIPF患者的疗效：患者的疗效：大剂量大剂量N-乙酰半胱氨酸（NAC）（1800mg/d）加用 强的松（0.5mg/kg/dmg/kg/d逐渐减量）加用加用 硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（2 2mg/kg/dmg/kg/d）第43页，本讲稿共54页 对于肺功能改善有较好的治疗效果（主要终点指标：Vc and DLco）与对照组相比：-安慰剂加用安慰剂加用 -强的松加用强的松加用 -硫唑嘌呤硫唑嘌呤（ATS/ERS推荐的标准方案 International Conse SUS 2000）该研究在欧洲6个国家进行采用双盲，安慰剂对照平行设计第44页，本讲稿共54页IFIGENIAIFIGENIA试验结论试验结论 第45页，本讲稿共54页 与对照组相比，与对照组相比，NACNAC延缓了延缓了IPFIPF患者患者VcVc下降下降达达9%9%和和DLcoDLco下降达下降达24%24%（主要终点指标），这（主要终点指标），这些差别与样本量计算有关些差别与样本量计算有关 第46页，本讲稿共54页 正如从文献中得知，这些数据显示了正如从文献中得知，这些数据显示了临床相关性（临床相关性（Latsi/Collard/Flagerty Latsi/Collard/Flagerty AJRCCM 2003AJRCCM 2003）即即VCVC下降下降10%10%和和DLcoDLco下下降降15%15%可增加可增加IPFIPF患者死亡风险患者死亡风险 第47页，本讲稿共54页 -NAC -NAC抑制硫唑嘌呤引起的骨髓毒性损害，具抑制硫唑嘌呤引起的骨髓毒性损害，具有统计学意义，有统计学意义，ficant(P=0.031)ficant(P=0.031)-NAC -NAC花费低花费低 50/50/周（周（260/260/yearyear），），按比按比利时计算利时计算 Demedts ef al N eugl J med 2005 Demedts ef al N eugl J med 2005 第48页，本讲稿共54页免疫调节治疗免疫调节治疗Th2Th2Th2Th2/Th1/Th1细胞因子的失衡是细胞因子的失衡是细胞因子的失衡是细胞因子的失衡是IPFIPF发病的一个重要机制，逆转这种发病的一个重要机制，逆转这种发病的一个重要机制，逆转这种发病的一个重要机制，逆转这种Th2/Th1Th2/Th1失衡状失衡状失衡状失衡状态，增加态，增加态，增加态，增加Th1Th1细胞因子，拮抗细胞因子，拮抗细胞因子，拮抗细胞因子，拮抗Th2Th2细胞因子，可能对细胞因子，可能对细胞因子，可能对细胞因子，可能对IPFIPF患者具有治疗作用患者具有治疗作用患者具有治疗作用患者具有治疗作用IFNIFN1b1b，ILIL4 4和和和和ILIL1313已被作为新的药物靶点，其中已被作为新的药物靶点，其中已被作为新的药物靶点，其中已被作为新的药物靶点，其中IFN-IFN-r1br1b目前已目前已目前已目前已进进进进入入入入期临床试验阶段期临床试验阶段期临床试验阶段期临床试验阶段第49页，本讲稿共54页 基因治疗基因治疗Smad7Smad7Smad7Smad7是一种是一种是一种是一种TGF-TGF-TGF-TGF-拮抗剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂,研究表明研究表明研究表明研究表明Smad7Smad7基因可以抑制博来霉基因可以抑制博来霉基因可以抑制博来霉基因可以抑制博来霉素引起的肺纤维化素引起的肺纤维化素引起的肺纤维化素引起的肺纤维化,体外试验已经证实了利用反义技术控制体外试验已经证实了利用反义技术控制体外试验已经证实了利用反义技术控制体外试验已经证实了利用反义技术控制TNF-TNF-、TGF-TGF-高表达的可行性并取得了令人高表达的可行性并取得了令人高表达的可行性并取得了令人高表达的可行性并取得了令人满满满满意的意的意的意的结结结结果果果果.因此因此因此因此,基因治基因治基因治基因治疗疗疗疗肺肺肺肺纤维纤维纤维纤维化具有理化具有理化具有理化具有理论论论论及及及及实际实际实际实际意意意意义义义义第50页，本讲稿共54页肺移植肺移植 第51页，本讲稿共54页肺功能严重不全，低氧血症迅速恶化，但不伴有肺功能严重不全，低氧血症迅速恶化，但不伴有严重的心、肝、肾病变，年龄小于严重的心、肝、肾病变，年龄小于6060岁可考虑进岁可考虑进行肺移植。行肺移植。适应症适应症第52页，本讲稿共54页总总 结结 第53页，本讲稿共54页 肺间质性疾病的治疗肺间质性疾病的治疗评估和鉴别：评估和鉴别：评估和鉴别：评估和鉴别：必须进行必须进行必须进行必须进行病因学治疗：病因学治疗：病因学治疗：病因学治疗：在确定在确定在确定在确定IPFIPFIPFIPF之间寻找其他类型的原因之间寻找其他类型的原因之间寻找其他类型的原因之间寻找其他类型的原因传统的抗炎治疗：结果不令人满意传统的抗炎治疗：结果不令人满意传统的抗炎治疗：结果不令人满意传统的抗炎治疗：结果不令人满意对症治疗：对症治疗：对症治疗：对症治疗：对提高生活质量很重要对提高生活质量很重要对提高生活质量很重要对提高生活质量很重要新的治疗手段：新的治疗手段：新的治疗手段：新的治疗手段：建议的治疗是建议的治疗是建议的治疗是建议的治疗是N-N-N-N-乙酰半胱胺酸乙酰半胱胺酸乙酰半胱胺酸乙酰半胱胺酸(NAC)+NAC)+NAC)+NAC)+强的松强的松强的松强的松+硫唑硫唑硫唑硫唑嘌呤嘌呤嘌呤嘌呤肺移植：肺移植：肺移植：肺移植：适用于肺纤维化晚期患者适用于肺纤维化晚期患者适用于肺纤维化晚期患者适用于肺纤维化晚期患者 肺间质疾病急需更有效的治疗手段肺间质疾病急需更有效的治疗手段肺间质疾病急需更有效的治疗手段肺间质疾病急需更有效的治疗手段 第54页，本讲稿共54页
