药品不良反应监测基本概念与方法.ppt

药品不良反应监测药品不良反应监测基本知识基本知识广西药品不良反应监测中心广西药品不良反应监测中心梁柱第梁柱第一、概念一、概念药品不良反应药品不良反应(Adverse Drug Reaction,Adverse Drug Reaction,简称简称ADR):ADR):是指是指合格药品合格药品在在正常用法用量正常用法用量下出现的与用药目的无下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。关或意外的有害反应。合格药品合格药品:1.合法生产2.符合标准3.合法经营4.合适贮存正常的用法用量正常的用法用量:说明书、药典、教科书。定义限定为质量合格药品；排除了错误用药、超剂量定义限定为质量合格药品；排除了错误用药、超剂量用药引起的反应，这就排除了因以上情况所引起的责用药引起的反应，这就排除了因以上情况所引起的责任性或刑事性事件，消除报告人的疑虑，便于任性或刑事性事件，消除报告人的疑虑，便于ADRADR监监测工作开展。测工作开展。“输液反应输液反应”不用上报不用上报(药物、溶媒；注射器药物、溶媒；注射器具；操作等因素使药液具；操作等因素使药液热原、异种微粒热原、异种微粒含量不含量不合格合格)。热原反应只是输液反应的一种。热原反应只是输液反应的一种。区别输液反应与药物热区别输液反应与药物热 1 1、检验。、检验。2 2、热原反应一般发生快，温度超过、热原反应一般发生快，温度超过3939 药物热一般发生较慢，温度低于药物热一般发生较慢，温度低于3939案例案例:l某患者因糖尿病于某患者因糖尿病于X X日予灯盏细辛注射液日予灯盏细辛注射液2 2支支+NS250ml+NS250ml静滴静滴,当还剩余当还剩余10ml10ml时时(约约1 1个小时个小时),),病人出现寒战、恶心、胸闷、病人出现寒战、恶心、胸闷、剧烈呕吐，发热，立即停药，断而出现剧烈呕吐，发热，立即停药，断而出现抽搐、面色苍白、大小便失禁，呼之不抽搐、面色苍白、大小便失禁，呼之不应。予肌注非那根等处理后，病人逐渐应。予肌注非那根等处理后，病人逐渐好转。好转。l（血压：（血压：75/48mmHg,75/48mmHg,脉搏：脉搏：120120次次/分，分，呼吸：呼吸：2626次次/分，体温：分，体温：38.838.8度）度）l判断判断:很可能为过敏样反应很可能为过敏样反应(过敏性休克过敏性休克)不是输液反应。不是输液反应。药物不良事件药物不良事件 (Adverse Drug Event,Adverse Drug Event,ADE)ADE)：药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。定与该药有因果关系。包括使用某药物期间出包括使用某药物期间出现的病情恶化、并发症，各种原因的死亡，各现的病情恶化、并发症，各种原因的死亡，各种事故如骨折、车祸等。种事故如骨折、车祸等。为了最大限度的降低人群的用药风险，本着为了最大限度的降低人群的用药风险，本着“可疑即报可疑即报”原则，对有重要意义的原则，对有重要意义的ADEADE也要进也要进行监测。行监测。l药药源源性性疾疾病病（Drug Drug Induced Induced DiseasesDiseases，DIDDID）：是是指指因因使使用用药药品品导导致致机机体体某某（几几）个个器器官官或或局局部部组组织织产产生生功功能能性性或或器器质质性性损损害害而而出出现现的的一一组组临临床床症症状状和和体体征征，即即程程度度严严重重的的不不良良反反应应导导致致机机体体器器官官、功功能能发发生生障碍则称为药源性疾病。障碍则称为药源性疾病。l它它不不仅仅包包括括正正常常用用法法用用量量情情况况下下所所发发生生的的ADRADR，而而且且还还包包括括超超量量、误误用用、错错用用及及不不正正常使用药物引起的疾病。常使用药物引起的疾病。l群群体体不不良良反反应应/事事件件：是是指指在在同同一一地地区区，同同一一时时间间段段内内，使使用用同同一一种种药药品品对对健健康康人人群群或或特特定定人人群群进进行行免免疫疫防防治治，普普查查普普治治，群群防防群群治治过过程程中中出出现现的的多多人人药药品品不不良良反反应应/事事件件(依依据据SFDASFDA制定的制定的)。l群群体体不不良良反反应应/事事件件影影响响较较大大，一一旦旦发发现现群群体体不不良良反反应应，应应立立即即向向所所在在地地的的省省、自自治治区区、直直辖辖市市（食食品品）药药品品监监督督管管理理局局、卫卫生生厅厅（局）以及药品不良反应监测中心报告。（局）以及药品不良反应监测中心报告。l新新的的药药品品不不良良反反应应：是是指指药药品品说说明明书书中中未未载载明明的的不不良良反反应应。即即说说明明书书是是判判断断某某不不良良反反应应是是否否为为新新的的药药品不良反应的唯一依据。品不良反应的唯一依据。l药药品品严严重重不不良良反反应应/事事件件：是是指指因因使使用用药药品品引引起起以以下下损害情形之一的反应：损害情形之一的反应：l1 1、引起死亡；、引起死亡；l2 2、致癌、致畸、致出生缺陷；、致癌、致畸、致出生缺陷；l3 3、对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的、对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的 伤残；伤残；l4 4、对器官功能产生永久损伤；、对器官功能产生永久损伤；l5 5、导致住院或住院时间延长。、导致住院或住院时间延长。l信信号号：是是指指关关于于一一种种不不良良事事件件与与某某一一药药品间可能存在的因果关系的报道信息。品间可能存在的因果关系的报道信息。l信信号号可可以以形形成成假假说说供供进进一一步步研研究究，并并使使ADRADR得得到到早早期期警警告告。通通常常需需要要二二个个以以上上合合格格的的不不良良反反应应个个案案报报告告才才能能形形成成一一个个信信号号。产产生生信信号号是是不不良良反反应应监监测测工工作作的的一一项基本任务。项基本任务。l药品不良反应的发生率药品不良反应的发生率：l十分常见：十分常见：1/101/10l常见：常见：1/1001/1001/101/10l偶见：偶见：1/10001/10001/1001/100l罕见：罕见：1/100001/100001/10001/1000l十分罕见：十分罕见：1/100001/10000l药品不良反应报告和监测药品不良反应报告和监测：指药品不：指药品不 良反应的发现、报告、评价和控制良反应的发现、报告、评价和控制 的过程。的过程。l其其目目的的主主要要是是为为了了尽尽早早发发现现各各种种类类型型的的不不良良反反应应，研研究究药药物物不不良良反反应应的的因因果果关关系系和和诱诱发发因因素素,使使药药品品监监督督管管理理部部门门及及时时了了解解有有关关不不良良反反应应的的情情况况，并并采采取取必必要要的的预预防防措措施施，以以保保障障人人民民用用药安全。药安全。二、药品不良反应的临床表现二、药品不良反应的临床表现1.副作用副作用 是指在治疗量出现的与治疗目的无关的不适反应。是指在治疗量出现的与治疗目的无关的不适反应。产生副作用的原因是药物选择性低，作用范围广，治疗时所用一个作用，其它作用就成了副作用。一般都一般都较轻微，多为一过性可逆的机能变化。较轻微，多为一过性可逆的机能变化。2.毒性作用毒性作用 由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。因服用剂量过大而发生的毒性作用，不属于药物害。因服用剂量过大而发生的毒性作用，不属于药物不良反应监测范围。一般情况下，具有明显的剂量不良反应监测范围。一般情况下，具有明显的剂量-反反应关系，其毒性的严重程度是随剂量加大而增强。应关系，其毒性的严重程度是随剂量加大而增强。二、药品不良反应的临床表现二、药品不良反应的临床表现3.3.后遗效应后遗效应 药物血药浓度降至最低有效浓度以下，但生物效应仍药物血药浓度降至最低有效浓度以下，但生物效应仍存在。如镇静药引起的嗜睡。存在。如镇静药引起的嗜睡。4.4.继发反应继发反应 由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称为治疗由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称为治疗矛盾。如二重感染，它不是药物本身的效应，而是其作用矛盾。如二重感染，它不是药物本身的效应，而是其作用诱发的反应。诱发的反应。5.5.过敏反应（变态反应）过敏反应（变态反应）药物作为半抗原或全抗原刺激机体而发生的非正常免疫药物作为半抗原或全抗原刺激机体而发生的非正常免疫反应。这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少，治疗反应。这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可发生。量或极小量都可发生。二、药品不良反应的临床表现二、药品不良反应的临床表现6.6.特异质反应特异质反应 因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。理作用无关的有害反应。7.7.药物依赖性药物依赖性 连续使用一些作用于中枢神经系统的药物后，用药者为连续使用一些作用于中枢神经系统的药物后，用药者为追求欣快感而要求定期连续地使用该药（精神依赖性），追求欣快感而要求定期连续地使用该药（精神依赖性），一旦停药会产生严重的戒段症状者称身体依赖性。一旦停药会产生严重的戒段症状者称身体依赖性。8.8.致癌作用致癌作用 化学物质诱发恶性肿瘤的作用。化学物质诱发恶性肿瘤的作用。二、药品不良反应的临床表现二、药品不良反应的临床表现 9.致突变致突变 指引起遗传物质（指引起遗传物质（DNA）的损伤性变化。）的损伤性变化。10.致畸作用致畸作用 指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。11.11.首剂效应首剂效应 某些药物在开始应用时，由于机体对药物的作用尚未某些药物在开始应用时，由于机体对药物的作用尚未适应，而引起较强烈的反应。适应，而引起较强烈的反应。12.12.停药综合症停药综合症 或称撤药反应。由于药物较长期应用，致使机体对药物或称撤药反应。由于药物较长期应用，致使机体对药物的作用已经适应，而一旦停用该药，就会使机体处于不适的作用已经适应，而一旦停用该药，就会使机体处于不适应状态，主要的表现是症状反跳。应状态，主要的表现是症状反跳。三、药品不良反应按发病机制的分类三、药品不良反应按发病机制的分类 A型不良反应：型不良反应：是由于药品的药理作用增强所是由于药品的药理作用增强所致，其特点是可以预测，与常规的药理作用有关，致，其特点是可以预测，与常规的药理作用有关，通常与剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失，通常与剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失，一般发生率高、死亡率低。副作用、毒性反应、一般发生率高、死亡率低。副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均属属A型不良反应。型不良反应。B型不良反应：型不良反应：是指与药品本身药理作用无关的是指与药品本身药理作用无关的异常反应，它与使用剂量无相关性，一般难以预异常反应，它与使用剂量无相关性，一般难以预测，发生率较低，但较为严重，而且时间关系明测，发生率较低，但较为严重，而且时间关系明确。过敏反应、特异质反应属于此类。如青霉素确。过敏反应、特异质反应属于此类。如青霉素引起的过敏性休克等。引起的过敏性休克等。lC型型不不良良反反应应：一一般般在在长长期期用用药药后后出出现现，其其潜潜伏伏期期较较长长，药药品品和和不不良良反反应应之之间间没没有有明明确确的的时时间间关关系系，其其特特点点是是背背景景发发生生率率高高，用用药药与与反反应应之之间间没没有有明明确确的的时时间间关关系系，潜潜伏伏期期长长，难难以以用用试试验验重重复复，其其发发生生机机理理不不清，有待于进一步研究和探讨。清，有待于进一步研究和探讨。四、药物不良反应产生的原因四、药物不良反应产生的原因 (一一)药物方面：药物方面：1.正常的药理效应。正常的药理效应。2.杂质。如青霉噻唑酸。目前的药品标准对于杂质。如青霉噻唑酸。目前的药品标准对于某些有害物质只是限度检查某些有害物质只是限度检查,且项目有限。且项目有限。3.制剂质量。同一药品即使在质量检验合格，制剂质量。同一药品即使在质量检验合格，由于不同生产企业的制剂工艺、技术条件的由于不同生产企业的制剂工艺、技术条件的差别，带来质量的差异，可能成为导致不良差别，带来质量的差异，可能成为导致不良反应发生的因素。反应发生的因素。4、添加剂。如增溶剂、赋形剂、抗氧剂、防、添加剂。如增溶剂、赋形剂、抗氧剂、防 腐剂等都有可能成为诱发不良反应的因素。腐剂等都有可能成为诱发不良反应的因素。(二二)机体方面：机体方面：l种族：种族：动物种属间差异，人类白色人种与有色动物种属间差异，人类白色人种与有色人种间差异，与遗传因素有关人种间差异，与遗传因素有关(药物代谢酶药物代谢酶)。l性别：性别：部分药物反应存在性别差异。部分药物反应存在性别差异。药物皮炎：男药物皮炎：男 女女(3(3 2)2)保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：男男 女女(1(1 3)3)l年龄：年龄：小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐l 代谢及酸碱平衡药物敏感性、药物分布、代谢及酸碱平衡药物敏感性、药物分布、l 代谢和排泄代谢和排泄个体差异：个体差异：药效学差异药效学差异(催眠药兴奋，咖啡因催眠药兴奋，咖啡因 抑制抑制)药动学差异药动学差异(药物代谢药物代谢)过敏性过敏性l病理状态：病理状态：可影响药效学及药动学过程可影响药效学及药动学过程 胃肠道疾病：影响口服药物吸收胃肠道疾病：影响口服药物吸收 心血管疾病：影响药物吸收、分布、心血管疾病：影响药物吸收、分布、l 代谢及排泄代谢及排泄 肝脏损害：肝脏损害：影响药物代谢消除影响药物代谢消除 肾功能损害：影响药物排泄肾功能损害：影响药物排泄 (三三)用药方面用药方面l药物相互作用：为药物不良反应产生的重要药物相互作用：为药物不良反应产生的重要因素，用药种类越多发生率越高。因素，用药种类越多发生率越高。合用合用5 5种药物种药物 4.2%4.2%6 10 6 10种种 7.4%7.4%1115 1115种种 24.2%24.2%1620 1620种种 40.0%40.0%21 21种以上种以上 45.0%45.0%五、上市前临床试验的局限性五、上市前临床试验的局限性l1 1、观观察察对对象象样样本本量量有有限限（期期：20203030例例，期：期：100100例，例，期：期：300300例，例，期：期：10001000例）例）l2 2、观察时间短、观察时间短l3 3、病种单一、病种单一l4 4、受试对象的局限：多为、受试对象的局限：多为18185050岁，病种岁，病种 单一，全身情况较好，多不并用其他药物。单一，全身情况较好，多不并用其他药物。一一些些发发生生率率低低于于1%1%的的不不良良反反应应、需需要要较较长长时时间间应用才发现或迟发的应用才发现或迟发的ADRADR可能未能被发现。可能未能被发现。l由于上述原因，即使经过严格审批由于上述原因，即使经过严格审批的药品，在质量检验合格、正常用的药品，在质量检验合格、正常用法用量情况下，仍有可能在一部分法用量情况下，仍有可能在一部分人身上出现不良反应，甚至是严重人身上出现不良反应，甚至是严重的不良反应。这样的不良反应不能的不良反应。这样的不良反应不能认为是药品审批不严、质量有问题认为是药品审批不严、质量有问题或者医疗事故。所以需要开展药物或者医疗事故。所以需要开展药物上市后对其上市后对其安全性安全性和有效性再评价。和有效性再评价。l药品再评价药品再评价：指运用药物流行病学、药理学、：指运用药物流行病学、药理学、药剂学、临床医学等学科和知识，对已批准药剂学、临床医学等学科和知识，对已批准上市的药品在社会人群中的疗、不良反应、上市的药品在社会人群中的疗、不良反应、用药方案等是否符合安全、有效、合理用药用药方案等是否符合安全、有效、合理用药等原则作出的科学评价。等原则作出的科学评价。l药品再评价的结果管理药品再评价的结果管理：对临床用药风险对临床用药风险大、疗效不确切的药物停止生产或使用。大、疗效不确切的药物停止生产或使用。产品适应症、用法用量的修改。产品适应症、用法用量的修改。注意事项、注意事项、禁忌症及不良反应等说明书的修改。禁忌症及不良反应等说明书的修改。继续继续深入研究。深入研究。六、药品不良反应的危害年代年代 地区地区 药物药物 用途用途 毒性表现毒性表现 受害人数受害人数1890 欧美亚欧美亚 甘汞甘汞 通便、驱虫、通便、驱虫、汞中毒汞中毒 死亡儿童死亡儿童1950 制牙粉制牙粉 585人人1900 欧美欧美 蛋白银蛋白银 消毒、抗炎消毒、抗炎 银质沉着症银质沉着症1949 100人人1930 各国各国 醋酸铊醋酸铊 头癣头癣 铊中毒铊中毒 半数用药者半数用药者1960 死亡死亡(1万人万人)1922 各国各国 氨基比林氨基比林 退热、止痛退热、止痛 粒细胞缺乏粒细胞缺乏 死亡死亡2082人人1970 1940 各国各国 硫代硫酸硫代硫酸 风湿病、哮喘风湿病、哮喘 肝、肾、骨髓肝、肾、骨髓 约约1/3用药者用药者 金钠金钠 损害损害1935 欧美欧美 二硝基酚二硝基酚 减肥减肥 白内障白内障 近万人失明近万人失明1970 死亡死亡9人人1937 美美 磺胺酏磺胺酏 抗菌消炎抗菌消炎 肝肾损害肝肾损害 358人中毒人中毒 (含甘二醇含甘二醇)107人死亡人死亡1953 欧美加欧美加 非那西丁非那西丁 止痛退热止痛退热 肾损害、溶血肾损害、溶血 肾病肾病2000人人 死亡死亡500人人年代年代 地区地区 药物药物 用途用途 毒性表现毒性表现 受害人数受害人数1954 法法 二磺二二磺二 疥、粉刺疥、粉刺 神经毒性、神经毒性、中毒中毒270人人 乙基锡乙基锡 脑炎、失明脑炎、失明 死亡死亡110人人 1956 美美 三苯乙醇三苯乙醇 高血脂症高血脂症 白内障、阳痿、白内障、阳痿、1000人，人，脱发脱发 占占11956 欧南美欧南美 反应停反应停 妊娠反应妊娠反应 海豹样畸胎海豹样畸胎 1万人万人1961 日本日本 死亡死亡5000人人1967 欧欧 氨苯氨苯 减肥减肥 肺动脉高压肺动脉高压 70用药者用药者 唑啉唑啉1960 英美澳英美澳 异丙肾异丙肾 止喘止喘 心率失常、心率失常、死亡死亡3500人人 气雾剂气雾剂 心衰心衰 1963 日本日本 氯碘喹啉氯碘喹啉 肠炎肠炎 脊髓病变、脊髓病变、中毒中毒7856人人1972 失明失明 死亡死亡51933 美美 乙烯雌酚乙烯雌酚 保胎保胎 阴道腺癌阴道腺癌(女女)300人人1972 1968 美美 心得宁心得宁 抗心率失常抗心率失常 眼、粘膜损害眼、粘膜损害 2257人人1979共计共计 16种种 死亡死亡2.2万人万人18901980 伤残伤残1.1万人万人 案例案例药源性耳聋v我国有我国有5000-80005000-8000万万残疾人，听力残疾约残疾人，听力残疾约占占1/31/3，其中，其中60-80%60-80%与与药物有关药物有关v抗生素抗生素是致耳聋的是致耳聋的主要药物主要药物案例案例苯甲醇臀肌挛缩w20042004年湖北恩施州鹤峰年湖北恩施州鹤峰县某乡县某乡495495人（人（2-292-29岁）岁）w表现：跛行、八字腿、表现：跛行、八字腿、蛙行腿、难翘蛙行腿、难翘“二郎腿二郎腿”、下蹲受限、皮肤凹、下蹲受限、皮肤凹陷陷w手术费每人手术费每人30003000元元/人，人，一个乡一个乡148.5148.5万元万元案例案例 马兜铃酸事件马兜铃酸事件 1993 1993年比利时学者首先发现年比利时学者首先发现2 2例女性患者，例女性患者，在服用含马兜铃酸成分的中草药减肥药在服用含马兜铃酸成分的中草药减肥药-苗苗条丸后出现慢性肾功能衰竭。其主要表现为进条丸后出现慢性肾功能衰竭。其主要表现为进行性肾损害，病理组织学证实为肾间质纤维化。行性肾损害，病理组织学证实为肾间质纤维化。1997 1997年英国报道年英国报道2 2例因治疗湿疹服用含关木通例因治疗湿疹服用含关木通的中草药制剂引起肾功能衰竭。至的中草药制剂引起肾功能衰竭。至19981998年已有年已有100100余人因服用含余人因服用含AAAA制剂的中草药产品而导致慢制剂的中草药产品而导致慢性肾损害，其中部分患者已接受肾移植。性肾损害，其中部分患者已接受肾移植。龙胆泻肝丸损失？w透析（1人）500500元元(2(23)3)次次/周周5252周周/年年 =5.2=5.27.87.8万元万元/年年w换肾（1人）5 5万元手术万元手术+15+15万抗排异药万抗排异药 =20 20万万/5/5年年w北京某大医院（130人）透析透析 =676=67610141014万元万元/年年 换肾换肾 =2600=2600万万/5/5年（年（520520万万/年）年）据据WHOWHO在发展中国家的调查发现，在发展中国家的调查发现，住院病人住院病人ADRADR发生率发生率10-20%10-20%，其中，其中5 5发生严重发生严重ADRADR。药。药源性死亡占住院死亡人数的源性死亡占住院死亡人数的3.6%-25%3.6%-25%。我国是药品不良反应的重灾区，我国是药品不良反应的重灾区，住院病人住院病人ADRADR发生率发生率10-30%10-30%，每年约有，每年约有500-1000500-1000万住院万住院病人发生病人发生ADRADR，其中严重的，其中严重的ADRADR可达可达25502550万件，万件，约有约有2020万人死于万人死于ADRADR。每年每年200200400400例例/百万人口百万人口,去年北京去年北京695695例、例、上海上海636636例、浙江例、浙江309309例、吉林例、吉林245245例、广西例、广西3333例例/百万人口。百万人口。几组数据：几组数据：美国每年住院病人严重美国每年住院病人严重ADRADR占占6.7%6.7%，致死，致死ADRADR占占0.32%0.32%；药源性死亡高居美国人口；药源性死亡高居美国人口死亡的第死亡的第4-64-6位，仅次于心脏病、癌症、位，仅次于心脏病、癌症、中风和肺部疾病。中风和肺部疾病。七、药品不良反应监测的目的和意义七、药品不良反应监测的目的和意义l（一）目的（一）目的l1 1、尽早发现药品不良反应的信号。、尽早发现药品不良反应的信号。l2 2、寻找药品不良反应的诱发因素。、寻找药品不良反应的诱发因素。l3 3、探究药品不良反应的发生机理。、探究药品不良反应的发生机理。l4 4、定量性地进行药品的利弊分析。、定量性地进行药品的利弊分析。l5 5、反馈、宣传药品不良反应监测方面的信、反馈、宣传药品不良反应监测方面的信息，为政府管理的决策提供依据，最终达到息，为政府管理的决策提供依据，最终达到防止药品不良反应在更大范围内的危害，有防止药品不良反应在更大范围内的危害，有效保障人民用药安全和身体健康的目标。效保障人民用药安全和身体健康的目标。l（二）意义（二）意义l1 1、防止严重药害事件的发生、蔓延和重演。、防止严重药害事件的发生、蔓延和重演。l2 2、弥补药品上市前研究的不足，为上市后再、弥补药品上市前研究的不足，为上市后再 评价提供服务。评价提供服务。l3 3、促进临床合理用药。、促进临床合理用药。l4 4、为遴选、整顿和淘汰药品提供依据。、为遴选、整顿和淘汰药品提供依据。l5 5、促进新药的研制开发。、促进新药的研制开发。八、药品不良反应（八、药品不良反应（ADRADR）监测的起源）监测的起源1.1.最初认识到药品安全性问题的重大事件最初认识到药品安全性问题的重大事件18481848年，年，1515岁的美国女孩实施手术，使用氯仿实施常岁的美国女孩实施手术，使用氯仿实施常规麻醉，手术期间出现室颤，抢救无效死亡。有杂志规麻醉，手术期间出现室颤，抢救无效死亡。有杂志就此成立了一个委员会收集此方面的毒、副作用，并就此成立了一个委员会收集此方面的毒、副作用，并将结果于将结果于18931893年公开发表。年公开发表。19371937年，美国一个药厂用工业溶剂二甘醇代替乙醇来年，美国一个药厂用工业溶剂二甘醇代替乙醇来生产一种用于治疗感染性疾病的磺胺酏剂，该事件最生产一种用于治疗感染性疾病的磺胺酏剂，该事件最终造成终造成358358人肾衰竭人肾衰竭(二甘醇代谢为草酸二甘醇代谢为草酸)，107107人死亡。人死亡。此事件后的第二年，即此事件后的第二年，即19381938年，美国国会通过了食年，美国国会通过了食品、药品、化妆品法，规定药品上市前必须进行毒品、药品、化妆品法，规定药品上市前必须进行毒性试验，药品生产者必须把安全性的资料报告性试验，药品生产者必须把安全性的资料报告FDAFDA审批，审批，客观上提高了药品上市后的安全性。客观上提高了药品上市后的安全性。八、药品不良反应（八、药品不良反应（ADRADR）监测的起源）监测的起源19611961年发生了举世闻名的年发生了举世闻名的“反应停反应停”事件。反应停又名沙事件。反应停又名沙利度胺，首先在德国作为镇静安眠剂用于妇女妊娠呕吐。利度胺，首先在德国作为镇静安眠剂用于妇女妊娠呕吐。先后在先后在1717个国家上市使用。个国家上市使用。19611961年，澳大利亚医生首先怀年，澳大利亚医生首先怀疑最近一些胎儿出生畸形，可能与妇女妊娠期间服用沙利疑最近一些胎儿出生畸形，可能与妇女妊娠期间服用沙利度胺有关。当年度胺有关。当年1010月，德国医生报告了他们发现的畸形婴月，德国医生报告了他们发现的畸形婴儿，形同海豹，故称儿，形同海豹，故称“海豹肢畸形海豹肢畸形”。之后，在。之后，在1956-1956-19631963年在年在1717个国家中发现有个国家中发现有1 1万余例。各国禁止销售反应万余例。各国禁止销售反应停停9 9个月后，再无个月后，再无1 1例海豹肢畸形儿发生。例海豹肢畸形儿发生。在在“反应停事件反应停事件”发生之后，各国政府开始对药品安全性发生之后，各国政府开始对药品安全性高度重视，现代意义上的高度重视，现代意义上的ADR监测报告制度在各国相继建监测报告制度在各国相继建立。立。八、药品不良反应（八、药品不良反应（ADRADR）监测的起源）监测的起源二、现代药品不良反应报告制度建立的初级阶段二、现代药品不良反应报告制度建立的初级阶段1 1、各国纷纷建立药品不良反应报告制度、各国纷纷建立药品不良反应报告制度2 2、国际药品不良反应监测合作计划和合作中心的成立、国际药品不良反应监测合作计划和合作中心的成立三、现代药品不良反应报告制度的成熟阶段三、现代药品不良反应报告制度的成熟阶段1.1.美国美国2.2.欧盟欧盟3.3.日本日本4.4.澳大利亚澳大利亚四、历史事件的启示四、历史事件的启示1.1.提高临床前研究水平，完善相关资料。提高临床前研究水平，完善相关资料。2.2.加强药品上市前的严格审查。加强药品上市前的严格审查。3.3.加强药品上市的再评价。加强药品上市的再评价。九、药物不良反应监测的方法九、药物不良反应监测的方法1.1.自发呈报系统自发呈报系统 自发呈报是指医务人员在医疗实践过程中发现的可自发呈报是指医务人员在医疗实践过程中发现的可疑疑ADRADR报告给生产、经营企业、报告给生产、经营企业、ADRADR监测机构、药品监监测机构、药品监督管理部门。督管理部门。自发呈报的优点：自发呈报的优点：自发呈报是药物上市后自发呈报是药物上市后ADRADR监测监测最简单也是最常用的形式，监测范围广，参与人员多，最简单也是最常用的形式，监测范围广，参与人员多，最经济，可以发现潜在的药品不良反应问题的信号。最经济，可以发现潜在的药品不良反应问题的信号。自发呈报的缺点：自发呈报的缺点：自发呈报最大的缺陷是漏报，不自发呈报最大的缺陷是漏报，不能计算能计算ADRADR的发生率。的发生率。九、药物不良反应监测的方法九、药物不良反应监测的方法2.2.处方事件监测处方事件监测PEMPEM PEMPEM的操作过程：的操作过程：选定一个研究药物选定一个研究药物在一定范围在一定范围内搜集出开过此药的处方内搜集出开过此药的处方贮存处方资料并向开过该贮存处方资料并向开过该药处方的医生发出调查表（征询暴露于该药后病人的药处方的医生发出调查表（征询暴露于该药后病人的结果）结果）回收调查表进行资料分析回收调查表进行资料分析 PEMPEM的优点：的优点：对医生处方习惯、处方药物无任何影对医生处方习惯、处方药物无任何影响，对所发生的药物不良反应高度敏感。响，对所发生的药物不良反应高度敏感。PEMPEM的缺点：的缺点：治疗分配未进行系统性随机，治疗分配未进行系统性随机，PEMPEM研究研究的可信性取决于医生调查表的回收率。的可信性取决于医生调查表的回收率。九、药物不良反应监测的方法九、药物不良反应监测的方法3.3.医院集中监测（医院集中监测（Hospital intensive monitoring)Hospital intensive monitoring)医院集中监测是指在一定的时间（数月或数年）、一医院集中监测是指在一定的时间（数月或数年）、一定的范围内对某一医院或某一地区内所发生的定的范围内对某一医院或某一地区内所发生的ADRADR及药及药物利用详细记录，以探讨物利用详细记录，以探讨ADRADR的发生规律。的发生规律。4.4.药物流行病学研究药物流行病学研究 常用方法包括病例对照研究、队列研究等。运用药物常用方法包括病例对照研究、队列研究等。运用药物流行病学可以判断出药品和流行病学可以判断出药品和ADRADR之间的关联强度，计算之间的关联强度，计算出出ADRADR的发生率。缺点是费用高，需要大型的数据库支的发生率。缺点是费用高，需要大型的数据库支持。持。5.强制性报告系统我国主要采用的方法：我国主要采用的方法：强制性报告系统强制性报告系统适合我国国情，起步晚、进步快、起适合我国国情，起步晚、进步快、起点高点高十、我国十、我国ADR监测的发展历史监测的发展历史我国不良反应监测工作始于我国不良反应监测工作始于8080年代。药品毒副反年代。药品毒副反应报告制度，后改为药品不良反应监察报告制应报告制度，后改为药品不良反应监察报告制度度 19891989年，卫生部药品不良反应监察中心成立年，卫生部药品不良反应监察中心成立19981998年年3 3月，加入月，加入WHOWHO国际药品监测合作计划组织国际药品监测合作计划组织19991999年，卫生部药品不良反应监察中心并入国家食年，卫生部药品不良反应监察中心并入国家食品药品监督管理局药品评价中心，改为国家药品不品药品监督管理局药品评价中心，改为国家药品不良反应监测中心良反应监测中心19991999年年1111月，法规依据的颁布月，法规依据的颁布 药品不良反药品不良反应监测管理办法（试行）应监测管理办法（试行）20042004年年3 3月月4 4日，修订后的药品不良反应报告和监日，修订后的药品不良反应报告和监测管理办法正式颁布实施测管理办法正式颁布实施l十一、广西十一、广西ADR监测中心发展历程监测中心发展历程l20012001年年1212月月正正式式挂挂牌牌，中中心心设设在在广广西西医医科大学一附院。科大学一附院。l20022002年年3 3月月召召开开全全区区重重点点监监测测医医院院工工作作会会议，确定议，确定2323家家ADRADR重点监测医院。重点监测医院。l20032003年年7 7月月召召开开广广西西ADRADR监监测测中中心心专专家家咨咨询委员会工作会议。询委员会工作会议。20052005年年2 2月月2525日，广西壮族自治区编办正日，广西壮族自治区编办正 式批复成立式批复成立“广西壮族自治区药品不良反广西壮族自治区药品不良反 应监测中心应监测中心”，机构编制，机构编制7 7人。办公地点目人。办公地点目 前设在广西壮族自治区食品药品监督管理前设在广西壮族自治区食品药品监督管理 局办公楼局办公楼7 7楼。楼。地址：南宁市园湖南路地址：南宁市园湖南路1 1号号 邮编：邮编：5300225300221995199520052005年全区上报年全区上报ADRADR病例数：病例数：95 950000年：年：472472例例 2001 2001年：年：213213例例 2002 2002年：年：672672例例 2003 2003年：年：997997例例 2004 2004年：年：12021202例例 2005 2005年：年：15981598例例 2006 2006年上半年：年上半年：13001300例例 注：区不良反应中心每季度统计一次，公布在注：区不良反应中心每季度统计一次，公布在广西食品药品安全网（广西食品药品安全网（）之）之“不良反应中心不良反应中心”栏目上。栏目上。l推存两本书：推存两本书：l1 1、药物不良反应第、药物不良反应第3 3版版 主编：孙定人等主编：孙定人等 人民卫生出版社人民卫生出版社 l2 2、药品不良反应与监测、药品不良反应与监测 主编：谢金洲主编：谢金洲 中国医药科技出版社中国医药科技出版社 我国药品不良反应监测法律法规我国药品不良反应监测法律法规中华人民共和国药品管理法第七十一条国家实行药品不良反应报告制度。第七十一条国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制定。同国务院卫生行政部门制定。其它法规关于药品ADR的相关规定l药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范8080、8181条条l药品经营质量管理规范药品经营质量管理规范8080条条l医疗机构制剂配制质量管理规范医疗机构制剂配制质量管理规范6565条条我国ADR监测的新进展l与与ADR监测相关的各种法规建设监测相关的各种法规建设lADR监测技术体系逐步完善监测技术体系逐步完善lADR病例报告数量成倍增长，反馈渠道进病例报告数量成倍增长，反馈渠道进一步扩大一步扩大l药品不良反应监测宣传培训在全国范围内药品不良反应监测宣传培训在全国范围内广泛开展广泛开展l国际间的交流与合作水平得到不断提高国际间的交流与合作水平得到不断提高药品不良反应报告和监测药品不良反应报告和监测管理办法管理办法 中华人民共和国卫生部中华人民共和国卫生部国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局 2004年年3月月4日发布日发布 第一条：第一条：为加强上市药品的安全监管，规范为加强上市药品的安全监管，规范药品不良反应报告和监测的管理，保障公众药品不良反应报告和监测的管理，保障公众用药安全，根据中华人民共和国药品管理用药安全，根据中华人民共和国药品管理法制定本办法。法制定本办法。l第二条：第二条：国家实行药品不良反应报告制度。国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构应按规定报告所发现的药品不良反应。构应按规定报告所发现的药品不良反应。l第三条：第三条：国家食品药品监督管理局主管全国家食品药品监督管理局主管全国药品不良反应监测工作，省、自治区、国药品不良反应监测工作，省、自治区、直辖市人民政府（食品）药品监督管理局直辖市人民政府（食品）药品监督管理局主管本行政区域内的药品不良反应监测工主管本行政区域内的药品不良反应监测工作，各级卫生主管部门负责医疗卫生机构作，各级卫生主管部门负责医疗卫生机构中与实施药品不良反应报告制度有关的管中与实施药品不良反应报告制度有关的管理工