药理学第三章动力学.ppt

1 1 第三章药药物代物代谢动谢动力学力学 PharmacokineticsPharmacokinetics2 Why do me need to know PK?Optimize drug therapy to obtain a predictable response!(1)Drug of choice(2)How much(3)How often(4)For how long 3 Drug AdministrationDrug Concentration in Systemic CirculationDrug in Tissues of DistributionDrug Metabolism or ExcretedDrug Concentration at Site of ActionPharmacologic EffectClinical ResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination4 4 Drug at absorption site Metabolites Excreted drug Drug in body Time%of dose 20 40 60 80 100 用药后药物在体内量的变化曲线 15 5 第第 一一 节节 药物的体内过程药物的体内过程Absorption,Distribution,Metabolism and Absorption,Distribution,Metabolism and ExcretionExcretion 第三章 Drug Transport Drug Transport 一、药物分子的跨膜转运一、药物分子的跨膜转运 6 药物通物通过细胞膜的方式胞膜的方式简单扩散simple diffusion载体转运 l主动转运 l易化扩散7 简单扩散滤 过载体转运 l主动转运 l易化扩散8 1 1简单扩散简单扩散 (Simple diffusion,Passive(Simple diffusion,Passive diffusion)diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 特点：特点：l转运速度与药物脂溶度（Lipid solubility）成正比 l顺浓度差，不耗能。l转运速度与浓度差成正比 l转运速度与药物解离度(pKa)有关9 酸性药酸性药 (Acidic drug)(Acidic drug):HA HA H H+A+A 碱性药碱性药 (Alkaline drug)(Alkaline drug):BHBH+H H+B(+B(分子型分子型)离子障离子障（ion trappingion trapping）分子分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过极性高，亲水，不溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少分子越少，通过膜的药物越少 10 Ka=H+A HA pKa=pH-log A HA A HA 10pH-pKa=酸性药 碱性药pH和pKa决定药物分子解离多少 pKa-pH11 A +H+HAHAH+A A HA 10pH-pKa=pH=7pH=411102 105色甘酸钠色甘酸钠(Cromolyn Sodium)：pKa-2,酸性酸性=107-2 =105 A HA 10pH-pKa=104-2 =102总量量 100001总量量 10112 某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？问问 题题 13 n肠肠黏黏膜膜上上皮皮细细胞胞及及其其它它大大多多数数细细胞胞膜膜孔孔道道4 48 8（=10=10 1010m m），仅仅水水、尿尿素素等等小小分分子子水水溶溶性性物物质质能能通通过过，分子量分子量100100者即不能通过者即不能通过2.滤过滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响通道，受流体静压或渗透压的影响14 n肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过 15 3主动转运主动转运(Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，需依赖细胞膜内特异性载体转运，如如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：特点：逆浓度梯度，耗能逆浓度梯度，耗能 特异性（选择性）特异性（选择性）饱和性饱和性 竞争性竞争性 16 4易化扩散易化扩散(Facilitated diffusion;Carrier-mediated diffusion)需特异性载体需特异性载体 如：如：Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead 顺浓度梯度，不耗能顺浓度梯度，不耗能End of 2nd session 17 二、二、药药物的吸收和影响因素物的吸收和影响因素 第二章 18 1吸收(Absorption)：从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oral ingestion)吸收部位l停留时间长，经绒毛吸收面积大l毛细血管壁孔道大，血流丰富lpH5-8，对药物解离影响小主要在小肠19 胃肠道各部位的吸收面大小(m(m2 2)l l口腔口腔 0.5-l.0 0.5-l.0 l l直肠直肠 0.02 0.02 l l胃胃 0.1-0.2 0.1-0.2 l l小肠小肠 100 100 l l大肠大肠 Fick扩散律（Ficks Law of Diffusion）流量(单位时间分子数)=面积 通透系数 厚度 20 GI tract factors affecting absorption 胃酸 stomach Acid 微生物群 microflora蠕动度 motility消化酶 digestive enzymes稀释 dilution21 代谢代谢 代谢粪粪 作用部位作用部位 检测部位检测部位 肠壁肠壁 吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位 门静脉门静脉 首过消除首过消除(First pass eliminaiton)22(2)静脉注射给药静脉注射给药(Intravenous)直接将药物注入血管直接将药物注入血管(3)肌肉注射和皮下注射肌肉注射和皮下注射(Intramuscular and subcutaneous injection)被动扩散过滤，吸收快而全被动扩散过滤，吸收快而全 毛细血管壁孔半径毛细血管壁孔半径40，大多水溶，大多水溶性药可滤过性药可滤过23 24(4)呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（肺泡表面积大（100-200m2）血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80 m2)(5)经皮给药经皮给药(Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。25 2.分布分布 (Distribution)药物从血循到达作用、储药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位存、代谢、排泄等部位26 l脂溶度 l局部 pH 和药物离解度 l毛细血管通透性 l组织通透性 l转运蛋白量 l血流量和组织大小 l血浆蛋白和组织结合 l l Factors modulating drug distribution:27 血浆蛋白结合血浆蛋白结合(Plasma protein binding)DPPTKD+DDl可逆性（Reversible equilibriumeversible equilibrium），结合量与D、PT和KD有关 l可饱和性（SaturableSaturable）lDP不能通过细胞膜 l非特异性和竞争性(Nonspecific&competitiveNonspecific&competitive）DP DP28 A 药：90%B 药：90%80%竞争血浆蛋白结合29 血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成 30 n大分子、脂溶度低、大分子、脂溶度低、DP不能通过不能通过 n有中枢作用的药物脂溶度一定高有中枢作用的药物脂溶度一定高 n也有载体转运，如葡萄糖可通过也有载体转运，如葡萄糖可通过 n可变：炎症时，通透性可变：炎症时，通透性，大剂量，大剂量青霉素有效青霉素有效血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)31 胎毛细血管内皮对药物转运的选择性 脂溶度、分子大小是主要影响因素(MW 600易通过；1000 不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解 胎盘有代谢（如氧化）药物的功能 转运方式和其它细胞相同：简单扩散 大多数药物均能进入胎儿 胎盘屏障（Placental barrier）32 3.代谢（生物转化代谢（生物转化,Metabolism,Biotransformation）：）：部位：部位：主要在肝脏，其它主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾如胃肠、肺、皮肤、肾步骤：步骤：分两步反应分两步反应33 I期反应（Phase I）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反应（Phase II）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物 34 代代 谢谢 I期期 II期期药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄35 药物氧化代谢(Oxidation)l细胞色素P450单氧化酶系 36 CYP1A1/2CYP1B1 CYP2A6 CYP2B6 CYP2E1 CYP3A4/5/7 CYP2C19 CYP2C9 CYP2C8 Non-CYP enzymes CYP 2D6 37 l药酶诱导药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、：苯巴比妥、利福平，环境污染物，如苯丙芘利福平，环境污染物，如苯丙芘等等 光面肌浆网增生光面肌浆网增生 导致自身耐受性或交叉耐受性导致自身耐受性或交叉耐受性 l药酶抑制药酶抑制(Inhibition)：西米替丁、：西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径普罗地芬等竞争酶的代谢途径 38 利福平诱导利福平诱导CYP2C19活性，促进美芬妥英代谢活性，促进美芬妥英代谢 EM EM 尿尿 R/S 美芬妥因比值美芬妥因比值 尿排泄尿排泄4-羟美芬妥因羟美芬妥因(mmol)239 4.排泄排泄(Excretion)：肾脏（主要）肾脏（主要）消化道消化道 肺肺 皮肤皮肤 唾液唾液 乳汁等乳汁等途径途径 40 主动分泌(Active Secretion)被动重吸收(Passive reabsorption)滤过(Filtration)Kidney 41 Kidney 酸性 碱性 99%的H20和脂溶性药物 尿尿 1ml/min 肾小球滤过率肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量血浆流量 650ml/min 滤过 主动分泌 重吸收42 Liver GutFeces excretion Portal vein 胆汁排泄(biliary excretion)和 肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct43 第第 三三 节节 房房 室室 模模 型型 Compartment ModelCompartment Model 第三章 44 房房 室室 模模 型型 n视身体为一系统，按动力学特点分若干房室视身体为一系统，按动力学特点分若干房室 n为假设空间，与解剖部位或生理功能无关为假设空间，与解剖部位或生理功能无关 n转运速率相同的部位均视为同一房室转运速率相同的部位均视为同一房室 n因药物可进、出房室，故称开放性房室系统因药物可进、出房室，故称开放性房室系统 n开放性一室模型和开放性二室模型为常见开放性一室模型和开放性二室模型为常见 45 一房室模型：一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡达到平衡 二房室模型：二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室者则归并成为外周室 三房室模型：三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分慢之分 46 1112一室开放模型一室开放模型 静脉注射静脉注射一室开放模型一室开放模型 一级动力学吸收一级动力学吸收二室开放模型二室开放模型 静脉注射静脉注射二室开放模型二室开放模型 一级动力学吸收一级动力学吸收k12 k21 k12k12 k21 kka ka kk47 Plasma Level 一房室和一房室和 二房室模型二房室模型 Time 48 L：药后后2h开始采血，开始采血，单室模型，室模型，T1/2=4h;Vd=31L；CL=92 ml/min R:2h前开始采血，多房室模型，前开始采血，多房室模型，T1/2=4h;Vd=16L；CL=103 ml/min;T1/2=4h；“中央室中央室”的的Vd为16.1L t1/2t1/2Time(hours)Time(hours)PLASMA DRUG CONCENTRATION(mg/ml)Cp oCp o=30V=dose/Cp oPLASMA DRUG CONCENTRATION(mg/ml)49 二室模型计算公式二室模型计算公式：C=Ae t+Be t C:t 时血血浆药物物浓度度 :分布速率常数分布速率常数 :消除速率常数消除速率常数 B 相外延至相外延至纵轴的截距的截距 A 实测浓度和度和 相各相相各相应 t 时浓度之差形成的直度之差形成的直线在在纵轴上的截距上的截距 e:自然自然对数之底数之底2.718斜率斜率=-/2.303 斜率斜率=-b/2.303 A+B 50 第第 四四 节节 药物消除动力学药物消除动力学 Elimination KineticsElimination Kinetics 第三 章 51 体内药物浓度因不断消除而随时间不断体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化变化 一级消除动力学一级消除动力学(First order elimination kinetics)：n=1 dC/dt=-kC零级消除动力学零级消除动力学(Zero order elimination kinetics)n=0 dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常数消除速率常数(Rate constant for elimination)52 时间时间 时间时间零级零级 一级一级 零级零级 对数浓度对数浓度 一级一级浓度浓度 53 一、一级消除动力学一、一级消除动力学 转运（消除）速度与浓度差成正比转运（消除）速度与浓度差成正比 54 1 2 4 8 16 32 64 2 4 6 8 10 12 14 16 0 T1/2 T1/2 T1/2 Slope(斜率斜率)=-Ke 2.303T1/2=0.693 KeHours Plasma concentration(ng/ml)55 二、零级消除动力学二、零级消除动力学 药物达一定浓度，机体消除能力达药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。最大后的消除动力学。因消除能力饱和，单位时间消除药因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度量不变，消除速度不再与药物浓度有关有关 56 消除消除 5单位位/h 2.5单位位/h 1.25单位位/h 消除消除2.5单位位/h 2.5单位位/h 2.5单位位/h 57 混合速率（混合速率（动力学）力学）低低浓度度(10mg/L):零零级 58 第第 五五 节节 体内体内药药物的物的药药量量-时间时间关系关系 Time course of drug concentrationTime course of drug concentration第三章 59 时时 间间 血浆药物浓度血浆药物浓度(mg/L)口口 服服 静脉注射静脉注射 一、一次给药60 hrshrs Plasma concentrationPlasma concentration 峰浓度（峰浓度（CmaxCmax）一次给药后的最高浓度一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡此时吸收和消除达平衡 达峰时间（达峰时间（TmaxTmax）给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间,多为多为2 2（1-31-3）hrshrs AUCAUC 曲线下面积曲线下面积 单位：单位：ngng h/mLh/mL 反映药物体内总量反映药物体内总量Area under curve 61 梯形面梯形面积法法 求求AUC0t 62 二、多次给药 (Constant repeated administration of drugs)（1）稳态血药浓度）稳态血药浓度(Steady-state concentration)目的：多次给药使血药浓度达有效范围目的：多次给药使血药浓度达有效范围Css-max MEC63 稳态稳态 约经约经4-5个半衰期个半衰期 达到时间与剂量无关达到时间与剂量无关 时间（半衰期）时间（半衰期）血药浓度血药浓度 稳态浓度稳态浓度 与给药间隔和剂量相关与给药间隔和剂量相关 与生物利用度和清除率相关与生物利用度和清除率相关 64 时间时间（半衰期）（半衰期）累积量累积量 消除量消除量 血浆药物浓度（血浆药物浓度（%稳态）稳态）87.5 94 97 65 时间时间（半衰期）（半衰期）累积量累积量 消除量消除量 血浆药物浓度（血浆药物浓度（%稳态）稳态）87.5 94 97 66 一、消除半衰期一、消除半衰期（Half-life,T1/2）血浆药物浓度消除一半所需时间血浆药物浓度消除一半所需时间 一级消除动力学一级消除动力学 T1/2=0.693/k T1/2与浓度无关，为恒定值与浓度无关，为恒定值67 1 2 4 8 16 32 64 2 4 6 8 10 12 14 16 0 T1/2 T1/2 T1/2 Slope(斜率斜率)=-Ke 2.303T1/2=0.693 KeHours Plasma concentration(ng/ml)68 零级消除动力学零级消除动力学 药物达一定浓度，机体消除能力达药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。最大后的消除动力学。因消除能力饱和，单位时间消除药因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度量不变，消除速度不再与药物浓度有关有关 T1/2=0.5 C0/k69 二、清除率二、清除率(Clearance)来自生理学肌酐清除率的概念来自生理学肌酐清除率的概念 单位时间内多少容积血浆中的药物单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能被清除，反映肝肾功能 单位：单位：L/h或或ml/min CL=CL肾脏肾脏CL肝脏肝脏CL其它其它 计算公式：计算公式：CL=D/AUC70 三、表观分布容积三、表观分布容积(Volume of distribution)体内药物总量和血浆药体内药物总量和血浆药物浓度之比物浓度之比 VdDC Vd非体内生理空间非体内生理空间 71 血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L70kg体重，体重，全身全身总体液量：体液量：46L 72 意义：l 推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd=645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织 l 计算用药剂量：Vd=D/C73 相对生物利用度相对生物利用度：不同制剂：不同制剂AUC比较比较 F=(AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂)100%四、生物利用度四、生物利用度(Bioavailability)药物到达全身血循环内的相对量和速度药物到达全身血循环内的相对量和速度(1)吸收相对量：吸收相对量：l 绝对生物利用度绝对生物利用度：(2)吸收速度：吸收速度：TmaxF=100%AUC血管外血管外AUC静注静注74 三个三个药厂生厂生产的地高辛的地高辛 75 第第 六六 节节 药药物物剂剂量的量的设计设计和和优优化化Dosage design and OptimizationDosage design and Optimization第二章 76 一、靶浓度（target concentration）有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（Css）根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平。Css-max MEC77 二、维持量二、维持量（maintenance dose）临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为:给药速度：单位间隔时间的给药量。78 某病人病情危急，需立即达到稳某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药态浓度以控制，应如何给药 问问 题题 s其它方法其它方法 s缩短给药间隔时间缩短给药间隔时间 s加大剂量加大剂量79 TimePlasma Drug Concentration80 TimePlasma Drug Concentration81 TimeTimeLog Concentration三、负荷量三、负荷量（Loading dose）82 0 1 2 3 4 5 6 7 0 5 10 15 20 25 30 Time plasma conc toxicCumulation and use of loading doseseffective