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第十二章定位第一页，本课件共有94页2 v 第一节第一节 概述概述v 口服定位释药系统口服定位释药系统v 指利用物理化学原理，以及胃肠道局部指利用物理化学原理，以及胃肠道局部pH、胃肠道酶、制剂在胃肠道的转运机制等生理学特性，胃肠道酶、制剂在胃肠道的转运机制等生理学特性，使药物在胃肠道特定部位释放的给药系统。使药物在胃肠道特定部位释放的给药系统。第二页，本课件共有94页3 根据在胃肠道释药的位置不同分为：根据在胃肠道释药的位置不同分为：胃定位释药系统；胃定位释药系统；小肠定位释药系统；小肠定位释药系统；结肠定位释药系统。结肠定位释药系统。中国药典将后二者定义为迟释制剂中国药典将后二者定义为迟释制剂其中小肠定位释药系统比较常见。其中小肠定位释药系统比较常见。第三页，本课件共有94页4 口口服服定定位位释释药药系系统统的的特特点点是是将将药药物物选选择择性性地地输输送送到到胃胃肠肠道道的的某某一一特特定定部部位位后后，以以速速释释或或缓缓释释的的形形式式释释放放药药物物。将将口口服服药药物物设设计计成成口口服服定定位位释释药药系统的目的有：系统的目的有：改善药物在胃肠道的吸收；改善药物在胃肠道的吸收；避免某些药物在胃肠生理环境下的灭活避免某些药物在胃肠生理环境下的灭活 提提高高胃胃肠肠道道局局部部疾疾病病的的治治疗疗效效果果，提提高高疗疗效效减减少少药物用量以及降低全身吸收的毒副作用。药物用量以及降低全身吸收的毒副作用。第四页，本课件共有94页5 第二节第二节 口服给药胃部定位控制释药系统口服给药胃部定位控制释药系统v一、胃部定位控制释药系统的概念、分类与特点一、胃部定位控制释药系统的概念、分类与特点v1胃部定位控制释药系统的概念胃部定位控制释药系统的概念v胃部定位控制释药系统是通过粘附、漂浮或胃部定位控制释药系统是通过粘附、漂浮或膨胀等作用定位（滞留）于胃中释放药物的膨胀等作用定位（滞留）于胃中释放药物的的口服定位释药系统。又称胃内滞留给药系的口服定位释药系统。又称胃内滞留给药系统。统。第五页，本课件共有94页6 第六页，本课件共有94页7 v 2胃部定位控制释药系统的分类胃部定位控制释药系统的分类v 按照定位原理可分为如下几类：按照定位原理可分为如下几类：v胃内生物粘附型给药系统胃内生物粘附型给药系统v胃内漂型浮给药系统胃内漂型浮给药系统v胃内膨胀型滞留系统胃内膨胀型滞留系统第七页，本课件共有94页8 v 3胃部定位控制释药系统的特点胃部定位控制释药系统的特点v（1）改善药物的吸收，提高生物利用度）改善药物的吸收，提高生物利用度 对于主对于主要在胃内及十二指肠部位吸收的药物，其吸收和生要在胃内及十二指肠部位吸收的药物，其吸收和生物利用度可以得到改善和提高。物利用度可以得到改善和提高。v（2）提高药物的局部治疗效果）提高药物的局部治疗效果 对于在胃及十二对于在胃及十二指肠部位局部发挥药效的药物可以增加治疗作用。指肠部位局部发挥药效的药物可以增加治疗作用。第八页，本课件共有94页9 v 1胃内粘附型胃内粘附型v胃内粘附型释药系统属于生物粘附制剂胃内粘附型释药系统属于生物粘附制剂v其设计原理主要是采用适宜的粘附材料作为辅其设计原理主要是采用适宜的粘附材料作为辅料，与药物制成固体制剂料，与药物制成固体制剂v口服后粘附材料通过静电吸引或由于水化形口服后粘附材料通过静电吸引或由于水化形成氢键而结合在胃黏膜或上皮细胞表面，达成氢键而结合在胃黏膜或上皮细胞表面，达到延长胃内滞留时间的目的。到延长胃内滞留时间的目的。第九页，本课件共有94页10 v用于口服的生物粘附材料应无毒、无吸收、用于口服的生物粘附材料应无毒、无吸收、有良好的生物相容性、粘附力适宜、作用迅有良好的生物相容性、粘附力适宜、作用迅速、与药物易混合并不影响药物释放，价廉速、与药物易混合并不影响药物释放，价廉易得。易得。v常用粘附材料有卡波姆（常用粘附材料有卡波姆（Carbopol）、羧甲纤）、羧甲纤维素（维素（CMC）、羟丙甲纤维素）、羟丙甲纤维素(HPMC)、海藻、海藻酸钠、西黄蓍胶等。酸钠、西黄蓍胶等。v通常根据主药的性质选择合适的粘附材料，为了取得理通常根据主药的性质选择合适的粘附材料，为了取得理想效果。常混合使用不同的粘附材料。想效果。常混合使用不同的粘附材料。第十页，本课件共有94页11 v2胃内漂浮型胃内漂浮型v胃内漂浮型释药系统是指口服后可维持自身胃内漂浮型释药系统是指口服后可维持自身密度小于胃内容物密度，于胃液中呈漂浮状密度小于胃内容物密度，于胃液中呈漂浮状态的胃部定位控制释药系统，又称胃漂浮型态的胃部定位控制释药系统，又称胃漂浮型滞留制剂。滞留制剂。v这种释药系统是根据流体动力学平衡体系原这种释药系统是根据流体动力学平衡体系原理（理（hydrodynamically balanced drug delivery system,HBS）设计的胃内滞留制剂。）设计的胃内滞留制剂。第十一页，本课件共有94页12 该该制制剂剂通通常常由由药药物物、一一种种或或多多种种亲亲水水凝凝胶胶滞滞留留材材料料辅辅以以其其他他材材料料制制成成，可可以以胶胶囊囊、片片剂剂或或其其他他形形式式存在。存在。口口服服后后亲亲水水胶胶体体遇遇胃胃液液产产生生水水化化作作用用，外外层层凝凝胶胶膨膨胀胀,在在制制剂剂表表面面形形成成一一层层连连续续的的凝凝胶胶屏屏障障,维维持持骨骨架架的的密密度度小小于于胃胃内内容容物物（1.0041.01）而而漂漂浮浮于胃中于胃中,使其不受胃排空的影响。使其不受胃排空的影响。第十二页，本课件共有94页13 凝凝胶胶层层厚厚度度随随者者在在胃胃中中滞滞留留的的时时间间延延长长而而增增加加，可可以以控控制制胃胃液液渗渗透透进进入入释释药药系系统统的的速速度度，从从而而起起到到缓缓释释或或控控释释作作用用。滞滞留留期期间间，药药物物的的溶溶出出是是以以扩扩散散和和亲亲水水胶胶体体的的溶溶蚀蚀为为主主，能能保保持持零零级级释释药药模模式式均均匀匀释释放放，释释放放出出的的药药物物在在胃胃部部或或缓缓缓缓进进入入十十二二指指肠肠而而有有充充分分的的局局部作用或吸收时间。部作用或吸收时间。第十三页，本课件共有94页14 理想的胃内漂浮型释药系统应具有如下特性：理想的胃内漂浮型释药系统应具有如下特性：在体温状态下在体温状态下,片剂接触胃液后片剂接触胃液后,表面能水化形表面能水化形成凝胶屏障成凝胶屏障,并膨胀保持原有片剂形状并膨胀保持原有片剂形状片剂的组成利于在胃内滞留片剂的组成利于在胃内滞留,保持漂浮状态保持漂浮状态,即即片剂的密度小于片剂的密度小于1药物的性质、用量、辅料的选择应符合胃内漂浮药物的性质、用量、辅料的选择应符合胃内漂浮型给药系统要求的释药特性型给药系统要求的释药特性,缓慢溶解、扩散缓慢溶解、扩散,并能维持胃内漂浮和持续释药时间通常达并能维持胃内漂浮和持续释药时间通常达56小小时。时。第十四页，本课件共有94页15 v3胃内膨胀型胃内膨胀型v胃内膨胀型释药系统是一种在胃内体积迅速膨胀，胃内膨胀型释药系统是一种在胃内体积迅速膨胀，以至于无法通过幽门，滞留于胃中的释药系统。以至于无法通过幽门，滞留于胃中的释药系统。这种给药系统通常含有树脂或水凝胶材料，可在这种给药系统通常含有树脂或水凝胶材料，可在胃液内吸水膨胀至原体积的的几倍或几十倍，无胃液内吸水膨胀至原体积的的几倍或几十倍，无法通过幽门而滞留于胃中，药物释放完后，残留法通过幽门而滞留于胃中，药物释放完后，残留系统溶蚀或被降解成碎片而被胃排空。膨胀剂的系统溶蚀或被降解成碎片而被胃排空。膨胀剂的选择是此给药系统设计的关键。选择是此给药系统设计的关键。第十五页，本课件共有94页16 也也有有人人尝尝试试改改变变剂剂型型的的形形状状，如如折折叠叠或或卷卷曲曲的的方方法法制制成成胃胃内内滞滞留留释释药药系系统统，服服药药后后折折叠叠或或卷卷曲曲部部分在胃内撑开，使其不能通过幽门分在胃内撑开，使其不能通过幽门 剂型呈圆柱型，进入胃后，滞留臂展开形成一个大于剂型呈圆柱型，进入胃后，滞留臂展开形成一个大于3cm的圆盘，药物释放后，滞留臂逐渐软化、降解，的圆盘，药物释放后，滞留臂逐渐软化、降解，最后脱离药物储存库。最后脱离药物储存库。第十六页，本课件共有94页17 膨胀型制剂的临床试验前还要符合如下条件：膨胀型制剂的临床试验前还要符合如下条件：膨胀型制剂进入体内后不受胃活动的影响；膨胀型制剂进入体内后不受胃活动的影响；边缘必须是钝口，以免损伤胃粘膜；边缘必须是钝口，以免损伤胃粘膜；通过胃肠道组织学检查，确定制剂在胃内的滞留；通过胃肠道组织学检查，确定制剂在胃内的滞留；制剂的释药时滞具有良好的重现性；制剂的释药时滞具有良好的重现性；下次给药前，制剂应通过溶蚀或降解被胃排空，下次给药前，制剂应通过溶蚀或降解被胃排空，以免积累在胃中的。以免积累在胃中的。第十七页，本课件共有94页18 适合制备胃内漂浮型滞留制剂的药物主要有：适合制备胃内漂浮型滞留制剂的药物主要有：剂剂量小的药物，主药占全片的量小的药物，主药占全片的5%50%；不影响整个制剂在胃内滞留时间的药物；不影响整个制剂在胃内滞留时间的药物；在酸性条件下稳定，且在酸性下易被吸收的在酸性条件下稳定，且在酸性下易被吸收的药物，特别是从胃部吸收的药物；药物，特别是从胃部吸收的药物；第十八页，本课件共有94页19 胃胃酸酸分分泌泌抑抑制制剂，即即某某些些药物物通通过与与胃胃壁壁细胞胞膜膜上上的的受受体体结合合而而抑抑制制与与胃胃酸酸分分泌泌有有关关的的腺腺苷酸苷酸环化化酶的活性的的活性的药物；物；胃胃部部治治疗药物物，如如某某些些药物物通通过抑抑制制胃胃黏黏膜膜上上的的幽幽门螺螺杆杆菌菌而而发挥治治疗胃胃肠炎炎的的作作用用，例例如如黄黄连素；素；在小在小肠上部特定部位最佳吸收的上部特定部位最佳吸收的药物。物。第十九页，本课件共有94页20 v三、胃内漂浮型制三、胃内漂浮型制剂漂浮性能的影响因素漂浮性能的影响因素v影响口服制影响口服制剂胃内滞留漂浮的主要因素包括：骨胃内滞留漂浮的主要因素包括：骨架材料的架材料的选用，制用，制剂的密度、浮力、大小和形状，的密度、浮力、大小和形状，进食的食物和服用的食的食物和服用的药物，此外物，此外还有生理因素，有生理因素，如性如性别、体位、年、体位、年龄、体重指数、疾病状、体重指数、疾病状态等。等。第二十页，本课件共有94页21 v 1骨架材料的选用骨架材料的选用v胃内漂浮型给药系统，需满足以下三个条件：胃内漂浮型给药系统，需满足以下三个条件：能形成持续的黏性凝胶屏障；能形成持续的黏性凝胶屏障；保持密度保持密度小于胃内容物密度；小于胃内容物密度；缓慢溶出以作为给药缓慢溶出以作为给药系统的药物储库。系统的药物储库。v常用的亲水凝胶骨架材料有：羟丙甲纤维素、常用的亲水凝胶骨架材料有：羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、聚乙烯醇(PVA)海藻酸盐类等。海藻酸盐类等。第二十一页，本课件共有94页22 为了增加漂浮力，可在处方中添加：为了增加漂浮力，可在处方中添加：助漂剂，常用疏水性而相对密度小的脂肪醇类、酯类、脂助漂剂，常用疏水性而相对密度小的脂肪醇类、酯类、脂肪酸类等，如十六醇、十八醇。比重小疏水，可降低骨架肪酸类等，如十六醇、十八醇。比重小疏水，可降低骨架的水化速度，提高漂浮力，从而使漂浮片在水化膨胀之前的水化速度，提高漂浮力，从而使漂浮片在水化膨胀之前即开始漂浮，若用量太大则影响药物释放；即开始漂浮，若用量太大则影响药物释放；起泡剂，一般使用碳酸氢钠、碳酸钙或碳酸镁，可单用，起泡剂，一般使用碳酸氢钠、碳酸钙或碳酸镁，可单用，遇胃酸产生遇胃酸产生C02气体，包裹于凝胶结构中，也可与枸橼气体，包裹于凝胶结构中，也可与枸橼酸、酒石酸等酸性物质以一定比例联合使用，可以提高酸、酒石酸等酸性物质以一定比例联合使用，可以提高漂浮力。但研究发现起泡剂的量过多会产生裂片，过少漂浮力。但研究发现起泡剂的量过多会产生裂片，过少会使起漂延迟。会使起漂延迟。第二十二页，本课件共有94页23 v 2制剂的密度和漂浮力制剂的密度和漂浮力v漂浮型给药系统可在胃中长时间漂浮，这种漂浮性能可漂浮型给药系统可在胃中长时间漂浮，这种漂浮性能可通过多种方法获得。漂浮型给药系统的密度小于胃内通过多种方法获得。漂浮型给药系统的密度小于胃内容物，才能在胃液中漂浮。容物，才能在胃液中漂浮。v漂浮动力学表明仅采用漂浮动力学表明仅采用干制剂密度干制剂密度并不能确切描述漂并不能确切描述漂浮能力。这是因为漂浮力的大小可随时间变化。浮能力。这是因为漂浮力的大小可随时间变化。v通常随着制剂被浸润水化，漂浮力逐渐减小。可以持通常随着制剂被浸润水化，漂浮力逐渐减小。可以持浮力或漂浮力时间曲线下面积作为衡量漂浮性能的标浮力或漂浮力时间曲线下面积作为衡量漂浮性能的标准。准。第二十三页，本课件共有94页24 v 3制剂大小和形状制剂大小和形状v无论是站位还是仰卧位，漂浮制剂的胃滞留时间都无论是站位还是仰卧位，漂浮制剂的胃滞留时间都是由漂浮性能或是由漂浮性能或骨架直径骨架直径决定的。决定的。v漂浮型制剂比非漂浮制剂胃滞留时间显著延长且稳漂浮型制剂比非漂浮制剂胃滞留时间显著延长且稳定，但是随着制剂直径的增加，这种差别逐渐减小。定，但是随着制剂直径的增加，这种差别逐渐减小。但大、中、小不同直径的漂浮制剂无显著性差别。但大、中、小不同直径的漂浮制剂无显著性差别。第二十四页，本课件共有94页25 用用闪闪烁烁照照相相技技术术发发现现：直直径径7.5 mm的的漂漂浮浮制制剂剂胃胃滞滞留留时时间间比比非非漂漂浮浮制制剂剂长长；而而直直径径为为9.9mm时时，漂漂浮浮和和非非漂漂浮浮制制剂剂的的胃胃滞滞留留时时间间相相近近。这这项项研研究究表表明明：漂漂浮浮制制剂剂漂漂于于胃胃液液之之上上可可以以防防止止被被排排空空；另另一一方方面面，非非漂漂浮浮制制剂剂处处于于胃胃窦窦（幽幽门门），消消化化过过程程中中随随胃胃的的蠕蠕动动向向前前推推进进而而排排空。空。第二十五页，本课件共有94页26 无无论论漂漂浮浮还还是是非非漂漂浮浮制制剂剂，在在空空腹腹状状态态下下胃胃排排空空时时间均不到间均不到2小时，进食后延长至小时，进食后延长至4小时左右。小时左右。食食物物可可延延缓缓胃胃排排空空速速率率，使使胃胃内内漂漂浮浮制制剂剂在在胃胃内内滞滞留留时时间间延延长长，药药物物溶溶出出增增加加，可可能能使使药药物物从从系系统统中中释释放放与与吸收达到最大。吸收达到最大。进进食食脂脂肪肪和和蛋蛋白白标标准准餐餐后后，可可以以获获得得46小小时时的的胃胃内内滞留时间。滞留时间。漂漂浮浮制制剂剂的的胃胃内内滞滞留留时时间间至至少少应应达达到到最最大大释释放放度度90%时时的时间，因为制剂一旦离开胃部，将不再发生胃内释药。的时间，因为制剂一旦离开胃部，将不再发生胃内释药。第二十六页，本课件共有94页27 v 5生理因素生理因素v性别、年龄：相同健康状况的男性受试者比女性受性别、年龄：相同健康状况的男性受试者比女性受试者胃排空速率快，老年人的胃滞留时间明显延长。试者胃排空速率快，老年人的胃滞留时间明显延长。v体位：立位时，漂浮型制剂能持续漂浮于胃液上，而体位：立位时，漂浮型制剂能持续漂浮于胃液上，而非漂浮型制剂服后立即沉入胃底；非漂浮型制剂服后立即沉入胃底；v仰卧位，漂浮和非漂浮型制剂的胃内滞留时间无明显仰卧位，漂浮和非漂浮型制剂的胃内滞留时间无明显差异，漂浮型制剂较非漂浮型制剂更易于排空。差异，漂浮型制剂较非漂浮型制剂更易于排空。v左侧卧和仰卧时海藻酸盐漂浮制剂的胃排空速率比食左侧卧和仰卧时海藻酸盐漂浮制剂的胃排空速率比食物快物快第二十七页，本课件共有94页28 v三、胃内漂浮型制剂的制备与质量评价三、胃内漂浮型制剂的制备与质量评价v（一）胃内漂浮型制剂的制备（一）胃内漂浮型制剂的制备v应符合如下条件：应符合如下条件：遇胃液表面快速形成水凝胶，防遇胃液表面快速形成水凝胶，防止体系崩解；止体系崩解；保持制剂的相对密度保持制剂的相对密度1，确保体系能，确保体系能在胃液中漂浮滞留；在胃液中漂浮滞留；药物以一定速度经由凝胶屏障药物以一定速度经由凝胶屏障释放等。胃内漂浮制剂的制备工艺基本上同普通缓释、释放等。胃内漂浮制剂的制备工艺基本上同普通缓释、控释制剂。但考虑到漂浮制剂应具有的漂浮作用，其控释制剂。但考虑到漂浮制剂应具有的漂浮作用，其制备与一般缓缓、控释制剂又有不同之处。制备与一般缓缓、控释制剂又有不同之处。第二十八页，本课件共有94页29 1.胃内漂浮型片剂制备尽量采用胃内漂浮型片剂制备尽量采用干法制粒压片干法制粒压片或或干粉末直接干粉末直接压片压片，湿法制粒压片湿法制粒压片不利于片剂应用时的水化滞留。不利于片剂应用时的水化滞留。压力增加，制剂的密度增大，片剂的漂浮力降低。压力增加，制剂的密度增大，片剂的漂浮力降低。干燥时间的长短也会影响起漂的快慢和持续时间的长短，通干燥时间的长短也会影响起漂的快慢和持续时间的长短，通常常HPMC必须干燥必须干燥24 h以上才能快速起浮而不沉降，并在以上才能快速起浮而不沉降，并在胃内持续漂浮胃内持续漂浮78 h以上。以上。第二十九页，本课件共有94页30 2、胃漂浮胶囊剂、胃漂浮胶囊剂填充药料若为粉末，须固化处理，以达到控制药物填充药料若为粉末，须固化处理，以达到控制药物释放的目的。释放的目的。固化过程中脂肪性辅料渗入胶囊填充物料中，冷却固化过程中脂肪性辅料渗入胶囊填充物料中，冷却后将胶囊各组分固化在一起，使制剂具备一定的后将胶囊各组分固化在一起，使制剂具备一定的强度，以抵抗胃蠕动而不致发生破碎并具有相应强度，以抵抗胃蠕动而不致发生破碎并具有相应的持浮力。的持浮力。第三十页，本课件共有94页31（二）胃内漂浮型制剂的质量评价（二）胃内漂浮型制剂的质量评价 目前尚无统一的评价标准目前尚无统一的评价标准 将将漂漂浮浮片片置置人人工工胃胃液液中中直直接接观观察察系系统统的的漂漂浮浮性性能能，通通常常漂漂浮浮片片在在人人工工胃胃液液中中的的漂漂浮浮可可持持续续4 h以以上上，而而普普通通片片剂剂立立即即沉沉入入液液底底。可可以以秒秒表表测测定定胃胃内内漂漂浮浮型型缓缓释释制制剂剂完全漂浮于液面上的时间对其漂浮性进行评价。完全漂浮于液面上的时间对其漂浮性进行评价。也也可可用用石石英英弹弹簧簧秤秤测测定定制制剂剂所所受受持持浮浮力力，评评估估漂漂浮浮片片漂漂浮性能的优劣，比直接观察法更客观、准确。浮性能的优劣，比直接观察法更客观、准确。第三十一页，本课件共有94页32 2体外膨胀性能测定体外膨胀性能测定 可采用自制注射器膨胀测定装置，先往注射器中加可采用自制注射器膨胀测定装置，先往注射器中加入一定体积的人工胃液，除去气泡后，将漂浮片置入一定体积的人工胃液，除去气泡后，将漂浮片置于注射器中，记录初始刻度，每间隔一定时间观察于注射器中，记录初始刻度，每间隔一定时间观察体积膨胀的变化值，从而对不同工艺制备的胃漂浮体积膨胀的变化值，从而对不同工艺制备的胃漂浮缓释片的膨胀性能进行量化评价，优选出膨胀性能缓释片的膨胀性能进行量化评价，优选出膨胀性能较好的漂浮片。较好的漂浮片。第三十二页，本课件共有94页33 v3体外释放度的测定体外释放度的测定v胃漂浮制剂的体外释放研究方法，一般采用经典固体胃漂浮制剂的体外释放研究方法，一般采用经典固体制剂的转篮法、桨法，也有采用连通池进行体外释放制剂的转篮法、桨法，也有采用连通池进行体外释放研究。研究。v漂浮片的释药机制与一般缓释制剂一致，有零级、一级漂浮片的释药机制与一般缓释制剂一致，有零级、一级或符合或符合Higuchi方程规律释放的动力学过程。方程规律释放的动力学过程。v除非漂浮片能够在溶剂中不断蚀解，否则所含药物除非漂浮片能够在溶剂中不断蚀解，否则所含药物很难达到完全释放。很难达到完全释放。第三十三页，本课件共有94页34 v 4体内漂浮性能试验体内漂浮性能试验v（1）X射线法射线法 将硫酸钡掺入漂浮制剂中，服药后，将硫酸钡掺入漂浮制剂中，服药后，通过通过X光透视可以观察体内漂浮制剂的动态变化过光透视可以观察体内漂浮制剂的动态变化过程。但硫酸钡密度较大，用量过大会影响制剂的程。但硫酸钡密度较大，用量过大会影响制剂的漂浮力。漂浮力。v（2）闪烁技术闪烁技术 采用同位素标记漂浮片，以普通片采用同位素标记漂浮片，以普通片为对照，服药后用为对照，服药后用闪烁照相技术监测制剂在胃肠道闪烁照相技术监测制剂在胃肠道的行踪。其中以用的行踪。其中以用闪烁照相技术监测同位素闪烁照相技术监测同位素99m锝锝（99m Tc）标记的胃漂浮制剂最为常用。）标记的胃漂浮制剂最为常用。99mTc具具有半衰期短有半衰期短(6h)、辐射强度小的特点，受试者易于接、辐射强度小的特点，受试者易于接受。受。第三十四页，本课件共有94页35 v（3）内窥镜法）内窥镜法 将胃镜直接插入胃内观察胃内漂浮片将胃镜直接插入胃内观察胃内漂浮片的残存状态，所获结果更为可靠，且不受其他因素影的残存状态，所获结果更为可靠，且不受其他因素影响。响。v（4）磁标记法）磁标记法 实验前将制剂进行磁标记，再用一实验前将制剂进行磁标记，再用一个灵敏度高的生物磁性测定仪进行监测。由于不需个灵敏度高的生物磁性测定仪进行监测。由于不需要进行射线照射，此法用于人体试验具有高度的安要进行射线照射，此法用于人体试验具有高度的安全性。全性。v（5）超声波检查法）超声波检查法 该法曾用于评价水凝胶膨胀型该法曾用于评价水凝胶膨胀型制剂在胃内的滞留情况，包括制剂所处具体位置、制剂在胃内的滞留情况，包括制剂所处具体位置、进入凝胶的水量以及制剂与胃壁的相互作用情况。进入凝胶的水量以及制剂与胃壁的相互作用情况。第三十五页，本课件共有94页36 v 5药物动力学参数测定药物动力学参数测定v关于胃内漂浮制剂药物动力学研究模型动物的选择颇关于胃内漂浮制剂药物动力学研究模型动物的选择颇具争议。胃内漂浮片与普通片在家兔体内的动力学参具争议。胃内漂浮片与普通片在家兔体内的动力学参数研究，发现两者之间无显著性差异，认为可能是由数研究，发现两者之间无显著性差异，认为可能是由于兔的体位与人不同所致。因为四足动物胃的位置与于兔的体位与人不同所致。因为四足动物胃的位置与人有很大差异，漂浮制剂的体内药动学研究，选用人人有很大差异，漂浮制剂的体内药动学研究，选用人体为试验对象较为理想。考虑食物对漂浮行为的影响，体为试验对象较为理想。考虑食物对漂浮行为的影响，受试者应先服用一定食物后再服用漂浮制剂。受试者应先服用一定食物后再服用漂浮制剂。第三十六页，本课件共有94页37 v四、中药胃部定位制剂的举例四、中药胃部定位制剂的举例v左金胃内漂浮型缓释片的制备左金胃内漂浮型缓释片的制备23：左金丸临床上常用：左金丸临床上常用来治疗胃部炎症及溃疡性疾病，制备成胃内滞留漂浮来治疗胃部炎症及溃疡性疾病，制备成胃内滞留漂浮制剂可相对减少用药次数和用药量，产生局部定位释制剂可相对减少用药次数和用药量，产生局部定位释药作用，掩盖苦味并减少药作用，掩盖苦味并减少“突释效应突释效应”对胃的刺激性，对胃的刺激性，可以提高治疗效果和患者用药的顺应性。可以提高治疗效果和患者用药的顺应性。第三十七页，本课件共有94页38 五、胃内滞留制剂有关问题的讨论五、胃内滞留制剂有关问题的讨论胃胃内内滞滞留留制制剂剂属属于于特特殊殊的的缓缓释释、控控释释制制剂剂，因因此此凡凡中中药药缓缓释释、控控释释制制剂剂存存在在的的问问题题，例例如如立立题题依依据据，药药效效物物质质基基础础、体体外外释释放放与与体体内内过过程程、前前处处理理和和成成型型工工艺艺、以及质量评价等问题，中药胃内滞留制剂同样存在。以及质量评价等问题，中药胃内滞留制剂同样存在。第三十八页，本课件共有94页39 胃内滞留制剂有两个主要特点胃内滞留制剂有两个主要特点 一一是是改改善善药药物物的的吸吸收收，提提高高生生物物利利用用度度，主主要要在在胃胃内内及及十十二二指指肠肠部部位位吸吸收收的的药药物物可可以以得得到到改改善善。对对于于中中药药制制剂剂如如达达到到此此目目的的首首先先必必须须了了解解药药效效成成分分的的吸吸收收机机制制和和体体内内过过程程和和其其稳稳定定性性，例例如如，氧氧化化苦苦参参碱碱在在胃胃及及小小肠肠前前段段的的吸吸收收良良好好，且且在在胃胃肠肠道道下下段段会会被被代代谢谢成成与与其其药药理理活活性性和和治治疗疗作作用用有有差差异异的的苦参碱，因而设计制备了氧化苦参碱胃内滞留缓释。苦参碱，因而设计制备了氧化苦参碱胃内滞留缓释。如如果果药药物物在在整整个个胃胃肠肠道道均均有有吸吸收收或或在在胃胃酸酸条条件件下下药药效效成成分不够稳定，则不必设计为胃内滞留制剂。分不够稳定，则不必设计为胃内滞留制剂。第三十九页，本课件共有94页40 其其二二，胃胃内内滞滞留留制制剂剂可可以以提提高高药药物物的的局局部部治治疗疗效效果果：对对于于在在胃胃及及十十二二指指肠肠部部位位起起局局部部治治疗疗作作用用的的药药物物可可以以增增加加疗疗效效。中中药药有有许许多多治治疗疗胃胃及及十十二二指指肠肠部部位位局局部部病病变变的的有有效效方方剂剂和和药药物物，设设计计开开发发为为胃胃内内滞滞留留制制剂剂比比较较有利。有利。若若这这类类方方药药的的主主要要起起局局部部治治疗疗作作用用，且且主主要要药药效效成成分分又又难难以以在在胃胃肠肠道道吸吸收收，就就难难以以用用体体内内药药物物动动力力学学参参数数评评价价其其体体内内过过程程。因因此此认认为为在在进进行行体体外外试试验验，以以及及安安全全性性试试验验和和药药效效学学试试验验的的基基础础上上，建建议议允允许许直直接接进进行行人人体体胃胃内内滞留试验，滞留试验，第四十页，本课件共有94页41 中药，尤其是复方胃内漂浮制剂的胃滞留时间是否中药，尤其是复方胃内漂浮制剂的胃滞留时间是否能达到要求也是研究中药胃内滞留制剂的关键问题，能达到要求也是研究中药胃内滞留制剂的关键问题，许多中药中含有大量的多糖，黏液质，这类成分具有许多中药中含有大量的多糖，黏液质，这类成分具有较大的黏性和吸湿性，而且密度也比较大，如果提取较大的黏性和吸湿性，而且密度也比较大，如果提取物不加以分离直接用浸膏制为胃内漂浮制剂，则难以物不加以分离直接用浸膏制为胃内漂浮制剂，则难以达到持续漂浮的作用，而且其质量也难以控制。因此达到持续漂浮的作用，而且其质量也难以控制。因此中药胃内滞留制剂还有赖于药效物质基础和提取分离中药胃内滞留制剂还有赖于药效物质基础和提取分离技术的研究。技术的研究。第四十一页，本课件共有94页42 也有将中药复方中的药材直接粉碎后不加以提也有将中药复方中的药材直接粉碎后不加以提取分离，直接制为胃漂浮滞留制剂者，这类制剂取分离，直接制为胃漂浮滞留制剂者，这类制剂需要使用较多的辅料，否则其漂浮时间难以达到需要使用较多的辅料，否则其漂浮时间难以达到要求，另外粉末入药其释放度的重现行就会比较要求，另外粉末入药其释放度的重现行就会比较差。差。第四十二页，本课件共有94页43 第三节第三节 口服结肠定位释药系统口服结肠定位释药系统口服结肠定位释药系统（口服结肠定位释药系统（oral colon-specific drug delivery，OCDDS)是通过多种制剂技术是通过多种制剂技术使药物口服后，在胃及小肠内不释放，在到达使药物口服后，在胃及小肠内不释放，在到达回盲部后的结肠部位释放药物的一种新型药物回盲部后的结肠部位释放药物的一种新型药物控释系统。控释系统。第四十三页，本课件共有94页44 结肠定位释药系统的特点在于：结肠定位释药系统的特点在于：可将治疗结肠疾病的药物靶向输送至结肠病灶处不可将治疗结肠疾病的药物靶向输送至结肠病灶处不仅降低了常规的口服或直肠给药的毒副作用，可提高局仅降低了常规的口服或直肠给药的毒副作用，可提高局部药物浓度，增强疗效，减少给药剂量，提高患者的顺部药物浓度，增强疗效，减少给药剂量，提高患者的顺应性；应性；结肠定位给药可以避免药物在胃肠道上端被胃肠道酶所结肠定位给药可以避免药物在胃肠道上端被胃肠道酶所降解，提高多肽、蛋白、疫苗类药物口服给药的生物利用降解，提高多肽、蛋白、疫苗类药物口服给药的生物利用度；度；结肠定位给药属于迟释制剂，可用于时辰发作性疾病，结肠定位给药属于迟释制剂，可用于时辰发作性疾病，如哮喘，心血管疾病的预防、缓解和治疗。如哮喘，心血管疾病的预防、缓解和治疗。第四十四页，本课件共有94页45 普通制剂口服后，有些药物在到达结肠和直肠前就会被吸收普通制剂口服后，有些药物在到达结肠和直肠前就会被吸收或降解，因此经常采用直肠给药（栓剂或灌肠剂）将药物直或降解，因此经常采用直肠给药（栓剂或灌肠剂）将药物直接施予结肠或直肠达到局部或全身治疗目的。但直肠给药有接施予结肠或直肠达到局部或全身治疗目的。但直肠给药有很多缺陷，如灌肠法给药的缺陷是药物在结肠的分布不均匀，很多缺陷，如灌肠法给药的缺陷是药物在结肠的分布不均匀，个体差异大，药物只限于在直肠和乙状结肠，到达不了横结个体差异大，药物只限于在直肠和乙状结肠，到达不了横结肠和升结肠，用药的顺应性也差；而栓剂的缺陷是只能用于肠和升结肠，用药的顺应性也差；而栓剂的缺陷是只能用于治疗直肠疾病或全身治疗，无法达到结肠定位释药的目的。治疗直肠疾病或全身治疗，无法达到结肠定位释药的目的。第四十五页，本课件共有94页46 直肠给药与口服给药相比，使用不方便、患者直肠给药与口服给药相比，使用不方便、患者不易接受等问题。而口服结肠定位释药系统直接将不易接受等问题。而口服结肠定位释药系统直接将药物输送至患处，且药物可以较高浓度分散于整个药物输送至患处，且药物可以较高浓度分散于整个结肠，从而提高药效或降低剂量，同时也可减小不结肠，从而提高药效或降低剂量，同时也可减小不良反应，用药方便，顺应性好，对便秘、溃疡性结良反应，用药方便，顺应性好，对便秘、溃疡性结肠炎、结肠癌、结肠性寄生虫病等的治疗极有利。肠炎、结肠癌、结肠性寄生虫病等的治疗极有利。第四十六页，本课件共有94页47 第四十七页，本课件共有94页48 一、结肠的生理解剖及吸收特点一、结肠的生理解剖及吸收特点 结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，可分为升结肠、结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，可分为升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠四部分。乙状结肠是多种疾横结肠、降结肠和乙状结肠四部分。乙状结肠是多种疾病的易发区，临床上极受重视，一般也是口服结肠定位病的易发区，临床上极受重视，一般也是口服结肠定位给药的部位。固体制剂在结肠中转运时间较长，如胶囊给药的部位。固体制剂在结肠中转运时间较长，如胶囊和片剂在结肠中可滞留和片剂在结肠中可滞留2030h，为药物在结肠中的吸收创，为药物在结肠中的吸收创造了良好的条件。造了良好的条件。第四十八页，本课件共有94页49 结肠不能主动吸收糖、氨基酸和小分子肽等结肠不能主动吸收糖、氨基酸和小分子肽等物质，但其内容物在结肠内滞留的时间较长，一些物质，但其内容物在结肠内滞留的时间较长，一些药物也可通过被动扩散而吸收。在结肠处大量的消药物也可通过被动扩散而吸收。在结肠处大量的消化酶已失活，丰富的淋巴组织为口服大分子药物特化酶已失活，丰富的淋巴组织为口服大分子药物特别是多肽蛋白类药物的吸收提供了一条有效途径。别是多肽蛋白类药物的吸收提供了一条有效途径。第四十九页，本课件共有94页50 二、口服结肠释药制剂的设计原理二、口服结肠释药制剂的设计原理 （一）利用时滞效应设计的（一）利用时滞效应设计的OCDDS 药物经口服吸收依次经胃、小肠到达结肠需时药物经口服吸收依次经胃、小肠到达结肠需时间约间约6h的所谓时滞的所谓时滞(lag-time)。根据药物在胃肠道运。根据药物在胃肠道运行的时间效应，利用延迟释放技术使药物在胃、小行的时间效应，利用延迟释放技术使药物在胃、小肠不释放，而到达结肠开始释放的释药系统称为时肠不释放，而到达结肠开始释放的释药系统称为时间依赖型结肠定位释药系统。间依赖型结肠定位释药系统。第五十页，本课件共有94页51 使使药药物物进进入入胃胃肠肠道道6小小时时左左右右释释放放药药物物，即即可可以以达达到到把把药药物物传传递递到到结结肠肠的的目目的的。Ishbashi等等25采采用用-闪闪烁烁技技术术观观察察一一种种特特殊殊胶胶囊囊在在胃胃肠肠的的转转运运情情况况，发发现现药物通过小肠的时间较固定，平均为（药物通过小肠的时间较固定，平均为（22455)min。第五十一页，本课件共有94页52 胃的排空时间和胃中食物的类型、药物微粒的大胃的排空时间和胃中食物的类型、药物微粒的大小有关，变异较大。如空腹时药物胶囊在胃的排空时小有关，变异较大。如空腹时药物胶囊在胃的排空时间为（间为（4120)min，在服用标准早餐后药物胶囊在，在服用标准早餐后药物胶囊在胃的排空时间为（胃的排空时间为（276147)min，但考虑到结肠较，但考虑到结肠较长，对药物吸收较慢，且结肠疾患的易发区在乙状结长，对药物吸收较慢，且结肠疾患的易发区在乙状结肠，所以利用时滞控制药物在结肠释放还是可能的。肠，所以利用时滞控制药物在结肠释放还是可能的。但必须控制食物的类型，个体化给药，否则可能影响但必须控制食物的类型，个体化给药，否则可能影响药物的生物利用度，所以单独利用时滞效应设计口服药物的生物利用度，所以单独利用时滞效应设计口服结肠定位给药有一定难度。结肠定位给药有一定难度。第五十二页，本课件共有94页53（二）利用胃肠道（二）利用胃肠道pH差异而设计的差异而设计的OCDDS 通常，消化道内从上到下通常，消化道内从上到下pH依次升高，胃的依次升高，胃的pH为为0.91.5，小肠为，小肠为6.06.8，在结肠为，在结肠为6.57.5。结。结肠具有吸收和分泌的功能，使结肠腔内电解质的肠具有吸收和分泌的功能，使结肠腔内电解质的量和浓度保持稳定，量和浓度保持稳定，pH维持在维持在7左右，如果采用合左右，如果采用合适的适的pH敏感型材料制备给药系统，可以达到结肠定敏感型材料制备给药系统，可以达到结肠定位释药的目的。因此可以根据胃肠道的位释药的目的。因此可以根据胃肠道的pH差异，设差异，设计所谓的计所谓的pH依赖型结肠定位释药系统。依赖型结肠定位释药系统。第五十三页，本课件共有94页54 目前目前pH依赖型结肠定位释药系统主要是通过依赖型结肠定位释药系统主要是通过pH敏感材料包衣的方法实现的。理想的包衣材料必须敏感材料包衣的方法实现的。理想的包衣材料必须在胃液酸性条件下不溶，而在回盲结合部至结肠的近中在胃液酸性条件下不溶，而在回盲结合部至结肠的近中性或弱碱性条件下溶解而释放药物。性或弱碱性条件下溶解而释放药物。所以口服结肠定位的体外研究方法一般以所以口服结肠定位的体外研究方法一般以0.1mol/L的的HCl模拟模拟OCDDS在胃中的情况，在胃中的情况，pH6.8的的磷酸盐缓冲液（磷酸盐缓冲液（PBS)模拟模拟OCDDS在小肠的情况，在小肠的情况，pH7.2的的PBS模拟模拟OCDDS在结肠的情况。在结肠的情况。第五十四页，本课件共有94页55 pH依赖型结肠定位释药系统也常常因为胃肠道依赖型结肠定位释药系统也常常因为胃肠道pH或或药物在胃肠道内的运行时间存在个体差异，而引起定药物在胃肠道内的运行时间存在个体差异，而引起定位和释放药物的不稳定。位和释放药物的不稳定。第五十五页，本课件共有94页56（三）综合时滞效应及胃肠的（三）综合时滞效应及胃肠的pH差异设计的差异设计的OCDDS 药物在胃肠的转运过程中胃的排空时间在不同情药物在胃肠的转运过程中胃的排空时间在不同情况下有很大差异，但通过小肠的时间相对稳定，平均况下有很大差异，但通过小肠的时间相对稳定，平均约为约为4h。另外胃肠的。另外胃肠的pH除在胃中除在胃中pH较低外，在小肠和较低外，在小肠和结肠的结肠的pH差异较小，由于结肠细菌的作用以及在病理情况差异较小，由于结肠细菌的作用以及在病理情况下可能出