医学课件 药理 1药理学总论.ppt

第一章 药理学总论-绪言 重庆医科大学药理教研室 刘颖菊一、药理学定义 研究药物机体相互作用规律及原理的一门基础学科二、药理学内容 1.药物效应动力学（pharmacodynamics）药物机体作用规律及原理。inc.药理作用、作用原理、不良反应、适应症12/7/20221n2.药物代谢动力学（pharmacokinetics）机体药物处置规律及原理。n inc.吸收、分布、代谢、排泄n三、药理学任务n1.临床用药指导 药与毒，药物滥用，药原性疾病。n2.药品开发及基础研究n四、研究方法 拿来主义，借用。in vitro，in vivo，ex vivon五、相关学科 微生物学、免疫学、生理学、生物化学、药物化学12/7/20222n六、分支学科 临床药理学、实验药理学，其他分科药理学。第二章 药物效应动力学第一节 药物的基本作用一、药物作用与药理效应 actioneffect 基本作用：改变靶器官功能 兴奋（excitation），抑制（inhibition）药物作用选择性（selectivity）：相对性。二、药物作用的结果1.治疗作用（效果）（therapeutic effect）：对因，对症。12/7/20223 2.不良反应（adverse reaction）1）定义2）内容：副作用（side reaction）毒性反应（toxic reaction）：急性、慢性、特殊毒性(carcinogenesis,teratogenesis and mutagenesis)。后遗效应（residual effect）停药反应（withdrawal reaction）变态反应（allergic reaction）特异质反应（idiosyncrasy）12/7/20224第二节 药物剂量与效应关系（量-效关系）一、表示法 图形。纵轴：效应；横轴：剂量（浓度）或其对数。二、类型 1.量反应量-效曲线 量反应：效应随剂量而增减2.质反应量-效曲线 质反应：全或无三、有关参数及意义三、有关参数及意义n1.1.效能（效能（maximum efficacymaximum efficacy，efficacyefficacy）n 和效价强度（和效价强度（potencypotency）n2.2.半最大效应剂量或浓度（半最大效应剂量或浓度（EDED5050或或ECEC5050）敏感点敏感点n3.3.半数有效量（半数有效量（median effective dosemedian effective dose，EDED5050）n 12/7/202254.4.半数致死量（半数致死量（median lethal dosemedian lethal dose，LDLD5050）5.5.治疗指数（治疗指数（therapeutic indextherapeutic index，TITI）LD LD5050/ED/ED50506.6.可靠安全范围可靠安全范围 LD LD1 1EDED9999或或LDLD5 5EDED9595。第三节第三节 药物的作用原理药物的作用原理第四节第四节 药物与受体药物与受体一、受体（一、受体（receptorreceptor）1.1.定义：对生物活性物质（配体）具有识别能定义：对生物活性物质（配体）具有识别能力并可与之选择性结合的生物大分子力并可与之选择性结合的生物大分子2.2.特点：立体特异性、高效性、饱和性、可逆特点：立体特异性、高效性、饱和性、可逆性、多样性、可调性。性、多样性、可调性。12/7/20226二、药物与受体相互作用的学说（一）占领学说：受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，效应强度与被占领受体数成正比，全部受体被占领时出现最大效应。储备受体(spare receptor)沉默受体(silent receptor)(二）速率学说：药物作用最重要的因素是药物分子与受体结合与分离的速率（药物与受体碰撞的频率）。药物效应与其占有受体的速率成正比。（三）二态模型学说：受体构象分活化态（R*）和失活态（R），两者处于动态平衡，可相互转变。药物可与R*和R结合，选择性取决于亲和力。12/7/20227三、配体（三、配体（ligandligand）1.1.激动剂（激动剂（agonistagonist）inc.inc.full agonistfull agonist：亲和力：亲和力+内在活性内在活性partial agonistpartial agonist：亲和力：亲和力+弱的内在活性弱的内在活性Inverse agonist:Inverse agonist:与受体结合后引起受体构型向与受体结合后引起受体构型向非激活态转变，引起与原来的激动药相反的生理非激活态转变，引起与原来的激动药相反的生理效应效应2.2.拮抗剂（拮抗剂（antagonistantagonist）：亲和力）：亲和力+无内在活性无内在活性competitivecompetitive：竞争性拮抗是可逆的，降低亲和力：竞争性拮抗是可逆的，降低亲和力而不降低内在活性，量效曲线平行右移，最大效而不降低内在活性，量效曲线平行右移，最大效应不变。应不变。noncompetitive noncompetitive：与受体结合牢固，使亲和力和：与受体结合牢固，使亲和力和内在活性均降低，量效曲线右移，最大效应降低。内在活性均降低，量效曲线右移，最大效应降低。12/7/20228四、药物四、药物-受体相互作用（占领学说）受体相互作用（占领学说）（一）核心点：药物产生的效应与被占受体数目成（一）核心点：药物产生的效应与被占受体数目成正比。正比。（二）参数（二）参数 E/Emax=DR/R E/Emax=DR/RT T=D/K=D/KD D+D +D 当当E=1/2E=1/2EmaxEmax时，时，K KD D=D =D 意义：引起最大效应一半时意义：引起最大效应一半时所需的药物剂量。与所需的药物剂量。与A A和和R R间亲和力成反比。间亲和力成反比。pDpD2 2=-logK=-logKD D（亲和力指数），与亲和力成正比。（亲和力指数），与亲和力成正比。pApA2 2：拮抗剂摩尔浓度的负对数值，在此浓度下，：拮抗剂摩尔浓度的负对数值，在此浓度下，激动剂要产生原有效应，其浓度必须增大激动剂要产生原有效应，其浓度必须增大1 1倍。倍。1.K1.KD D，2.pD 2.pD2 2，3.pA3.pA2 2，4.affinity 4.affinity，5.intrinsic activity5.intrinsic activity（），12/7/20229五、受体类型五、受体类型1.1.门控离子通道型受体：门控离子通道型受体：eg.N-Reg.N-R，GABA-RGABA-R，NMDA-RNMDA-R，Gly-Gly-RR2.G-2.G-蛋白偶联受体：多。蛋白偶联受体：多。DA-RDA-R，Adr-RAdr-R，5-HT-R5-HT-R，M-RM-R，阿，阿片片-R-R。3.3.具有酪氨酸激酶活性的受体：主要为一些生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性的受体：主要为一些生长因子受体，涉及核酸和蛋白质合成。涉及核酸和蛋白质合成。4.4.细胞内受体：细胞内受体：eg.eg.甾体激素受体，甲状腺素受体。甾体激素受体，甲状腺素受体。5 5、其他：细胞因子受体、其他酶类受体、其他：细胞因子受体、其他酶类受体六、第二信使六、第二信使1.cAMP1.cAMP；2.cGMP 2.cGMP；3.3.肌醇磷脂（肌醇磷脂（IPIP3 3，DAGDAG）；）；4.Ca 4.Ca2+2+。12/7/202210 第三章 药物代谢动力学第一节第一节 药物的转运（药物的转运（transporttransport）一、定义一、定义二、方式二、方式1.1.被动转运（被动转运（passive transportpassive transport）1 1）特点：顺差、不耗能、无饱和和竞争抑制、不）特点：顺差、不耗能、无饱和和竞争抑制、不要载体、膜两侧浓度平衡时转运保持在动态稳定要载体、膜两侧浓度平衡时转运保持在动态稳定2 2）影响因素）影响因素 药物方面（分子大小、脂溶性、极药物方面（分子大小、脂溶性、极性性）；转运环境方面（转运面积、血流、）；转运环境方面（转运面积、血流、pHpH）；）；3 3）常见类型（简单扩散，）常见类型（简单扩散，simple diffusionsimple diffusion）大多数药物属于此种转运方式大多数药物属于此种转运方式12/7/2022114 4）pHpH和和pKapKa对药物转运影响分析对药物转运影响分析 弱酸：弱酸：pH-pKa=logpH-pKa=log（A A-/HA/HA）弱碱：弱碱：pKa-pH=logpKa-pH=log（BHBH+/B/B）总：呈分子状态易转运。总：呈分子状态易转运。总：酸酸碱碱，呈分子状态多，易转运。总：酸酸碱碱，呈分子状态多，易转运。2.2.主动转运（主动转运（active transportactive transport）少，少，eg.eg.儿茶酚胺儿茶酚胺重摄取，肾小管分泌系统。重摄取，肾小管分泌系统。特点：低特点：低高，耗能，需载体，饱和限速和竞争抑制。高，耗能，需载体，饱和限速和竞争抑制。第二章第二章 药物的体内过程药物的体内过程一、吸收（一、吸收（absorptionabsorption）1.1.定义。定义。12/7/2022122.2.影响因素：影响因素：1 1）影响转运的上述因素；）影响转运的上述因素；2 2）给药途径。）给药途径。3.3.评价参数：评价参数：1 1）首关消除（）首关消除（first pass eliminationfirst pass elimination）；）；2 2）生物利用度（）生物利用度（bioavailabilitybioavailability）：）：定义：药物从给定义：药物从给药部位进入血循环的量和速度。药部位进入血循环的量和速度。表示法：表示法：F=F=（A/DA/D）100%100%；F=F=（popo等量药物等量药物AUC/ivAUC/iv等量药物的等量药物的AUCAUC）100%100%绝对绝对生物利用度；生物利用度；F=F=（等量受试药（等量受试药AUC/AUC/等量标准药等量标准药AUCAUC）100%100%相对生相对生物利用度物利用度二、分布（二、分布（distributiondistribution）1.1.定义：定义：12/7/2022132.2.影响因素：影响因素：1 1）影响转运的上述因素；）影响转运的上述因素；2 2）血浆蛋白：）血浆蛋白：白蛋白（弱酸性药物）；白蛋白（弱酸性药物）；1 1-酸性糖蛋白（弱碱性药物）；酸性糖蛋白（弱碱性药物）；与蛋白结合结果：暂时失活，储库作用，药物间相互与蛋白结合结果：暂时失活，储库作用，药物间相互作用。作用。3 3）血脑屏障（）血脑屏障（blood brain barrierblood brain barrier）；）；4 4）胎盘屏障）胎盘屏障3.3.评价参数：表观分布容积（评价参数：表观分布容积（VdVd）=A/C=A/C0 0三三 生物转化生物转化n1 1 定义定义 12/7/202214n2 2 步骤：步骤：1 1）氧化、还原、水解）氧化、还原、水解 2 2）结合结合n3 3 肝药酶：肝药酶：n 特点：专一性低、活性有限、个体差异大、特点：专一性低、活性有限、个体差异大、易受药物的诱导和抑制易受药物的诱导和抑制四、排泄四、排泄1 1 肾脏：主要排泄器官。肾小球过滤肾脏：主要排泄器官。肾小球过滤 肾小管分肾小管分泌，泌，酸化或碱化尿液可促进药物的排泄。酸化或碱化尿液可促进药物的排泄。2 2 胆汁：胆汁：肝肠循环肝肠循环3 3 乳汁、胃、肺、汗液、唾液乳汁、胃、肺、汗液、唾液4 4 评价参数：血浆清除率评价参数：血浆清除率 CL=ke CL=ke VdVd12/7/202215第三节第三节 体内药量变化的时间过程体内药量变化的时间过程 n时量关系：时量关系：C-tC-tn峰值浓度峰值浓度:Cmax:Cmaxn达峰时间达峰时间:Tpeak:TpeaknAUC:AUCpo AUCim AUCivAUC:AUCpo AUCim AUCivnT T 1/21/212/7/202216第四节第四节 药物消除动力学药物消除动力学 dC/dt=-KeCdC/dt=-KeCn n n=0 n=0 n=1 n=1一、一级动力学消除一、一级动力学消除 恒比消除恒比消除 大多数的药物按此方式消除大多数的药物按此方式消除 dc/dt=-KeC dc/dt=-KeC1 1=-KeC=-KeC 积分：积分：Ct=CCt=C0 0e e-Ket-Ket log Ct=log C log Ct=log C0 0-Ke/2.303 t-Ke/2.303 t 当当Ct=1/2CCt=1/2C0 0,t,t1/21/2=0.693/Ke=0.693/Ke12/7/202217n特点特点:1.log C-t 1.log C-t 呈直线关系呈直线关系 2.T1/2 2.T1/2 恒定恒定 3.3.药物消除恒比药物消除恒比 4.4.一次给药后经一次给药后经5 5个个T1/2,T1/2,体内药物基本消除干净体内药物基本消除干净 5.5.如间隔固定时间如间隔固定时间(恒时恒时)、固定量、固定量(恒量恒量)给药，经给药，经5 5个个T1/2 T1/2，可达到，可达到Css(Css(稳态血药浓度稳态血药浓度).).此时此时:给药给药速度速度=消除速度消除速度 。每隔每隔1 1个个T1/2 T1/2 给药，给药，CmaxCmax是是CminCmin的的2 2倍。倍。6.6.多次给药多次给药,增加剂量增加剂量CC增加增加,但不能缩短到达但不能缩短到达CssCss的时间的时间,也不能按比例增加药物消除完毕的时间也不能按比例增加药物消除完毕的时间.n 12/7/202218二、零级动力学消除二、零级动力学消除 恒量消除恒量消除 体内药量过大超过机体最大消除能力体内药量过大超过机体最大消除能力 dc/dt=-KeC dc/dt=-KeC0 0=-Ke =-Ke 积分：积分：Ct=CCt=C0 0-Ket-Ket 当当Ct=1/2CCt=1/2C0 0,t,t1/21/2=0.5C=0.5C0 0/Ke t/Ke t1/21/2 与浓度有关与浓度有关特点：特点：1 1、C-t C-t 直线直线2 2、t t1/21/2 不定，随浓度变化不定，随浓度变化3 3、药物恒量消除，体内药量超过机体最大处理能力、药物恒量消除，体内药量超过机体最大处理能力4 4、多次给药无多次给药无CssCss，血药浓度超比例升高。当药物，血药浓度超比例升高。当药物浓度降低到一定程度时浓度降低到一定程度时 一级动力学消除。一级动力学消除。三、三、连续恒速给药连续恒速给药1 1、恒速恒速 iv gtt iv gtt ：达：达CssCss，需经，需经5 5个个T1/2,T1/2,且且CssCss无明显的峰、谷浓度。无明显的峰、谷浓度。12/7/202219如要迅速达到如要迅速达到CssCss，可在第一个，可在第一个T1/2T1/2内将给药速度内将给药速度增加增加1.441.44倍。倍。2 2、分次给药：、分次给药：间隔恒定时间，恒量给药时，如间隔恒定时间，恒量给药时，如要快速达要快速达CssCss，首剂加倍。，首剂加倍。3 3、降低、降低CmaxCmax和和CminCmin之差：之差：PoPo或分次注射给药时，在不影响达或分次注射给药时，在不影响达CssCss下，尽量缩下，尽量缩短给药间隔时间，但在单位时间内给药总量恒定，短给药间隔时间，但在单位时间内给药总量恒定，则使峰谷浓度差距减小。则使峰谷浓度差距减小。4 4、达到、达到CssCss后，改变滴注速度或剂量，需再经后，改变滴注速度或剂量，需再经5 5个个T1/2T1/2才能达到新的才能达到新的CssCss。12/7/202220四、房室模型四、房室模型 据药物在各器官中转运的速率不同而分。据药物在各器官中转运的速率不同而分。一室模型一室模型 二室模型：中央室二室模型：中央室 周边室周边室 多数药物多数药物按二室模型转运。按二室模型转运。无房室方法无房室方法12/7/20222112/7/20222212/7/20222312/7/20222412/7/20222512/7/20222612/7/20222712/7/20222812/7/20222912/7/20223012/7/20223112/7/202232