细菌的耐药性与控制策略.ppt

细菌的耐药性与控制策略 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望第一节 抗菌药物的种类及其作用机制一、抗菌药物概念一、抗菌药物概念 1.1.抗菌药物（抗菌药物（antibacterial agents）指指对对病病原原菌菌具具有有抑抑制制或或杀杀灭灭作作用用、用用于于预预防防和和治治疗疗细细菌菌性性感感染染的的药药物物，包包括括抗抗生素（生素（antibiotics）和化学合成的药物。和化学合成的药物。2.2.抗生素（抗生素（antibiotic agents）：）：微微生生物物在在其其代代谢谢过过程程中中产产生生的的能能杀杀灭灭或或抑抑制制其其它它特特异异病病原原微微生生物物的的产产物物。抗抗生生素素分分子子量量小小，低低浓浓度度就就能能发发挥挥其其生生物物活活性性，有天然和人工半合成两类。有天然和人工半合成两类。二、抗菌药物的种类二、抗菌药物的种类 （一）按抗菌药物化学结构和性质分类：（一）按抗菌药物化学结构和性质分类：1.1.-内酰胺类（内酰胺类（-lactam）化化学学结结构构中中含含有有-内内酰酰胺胺环环的的抗抗生生素素。-内内酰酰胺胺抗抗生生素素分分子子侧侧链链的的组组成成形形式式多多样样，形形成成了了抗抗菌菌谱谱不不同同、临临床床药药理理学学特特性性各各异异的多种不同的多种不同-内内酰胺抗生素。酰胺抗生素。包括：包括：青青霉霉素素（penicillin）类类：青青霉霉素素G、甲甲氧氧西西林等。林等。头头孢孢菌菌素素（cephalosporin）类类：头头孢孢唑唑啉啉等。等。头霉素：如头孢西丁。头霉素：如头孢西丁。单环单环-内酰胺类：如氨曲南。内酰胺类：如氨曲南。碳碳青青霉霉素素烯烯类类：亚亚胺胺培培南南与与西西司司他他丁丁合合用用称称泰能。泰能。-内酰胺酶抑制剂：如舒巴坦棒酸使酶失活。内酰胺酶抑制剂：如舒巴坦棒酸使酶失活。2.2.大环内酯类（大环内酯类（macrolides）红霉素、螺旋霉素等。红霉素、螺旋霉素等。3.3.氨基糖苷类氨基糖苷类（aminoglycosides）链霉素、庆大霉素链霉素、庆大霉素4.4.四环素类（四环素类（tetracycline）四环素、强力霉素等。四环素、强力霉素等。5.5.氯霉素类（氯霉素类（chloramphenic）包括氯霉素、甲砜霉素。包括氯霉素、甲砜霉素。6.6.化学合成的抗菌药物化学合成的抗菌药物 磺胺类：磺胺嘧啶（磺胺类：磺胺嘧啶（SD）、复方新诺明、复方新诺明 （SMZco）等。等。喹诺酮（喹诺酮（fluroqinolone）类：包括氟哌类：包括氟哌 酸、环丙沙星等。酸、环丙沙星等。7.7.其他其他 抗结核药物：利福平、异烟肼、乙胺丁抗结核药物：利福平、异烟肼、乙胺丁醇、醇、吡嗪酰胺等。吡嗪酰胺等。多肽类抗生素：多粘菌素类、万古霉素、多肽类抗生素：多粘菌素类、万古霉素、杆菌肽、林可霉素和克林霉素等。杆菌肽、林可霉素和克林霉素等。（二）按生物来源分类（二）按生物来源分类 1.1.细细菌菌产产生生的的抗抗生生素素 如如多多粘粘菌菌素素和和杆杆菌肽。菌肽。2.2.真真菌菌产产生生的的抗抗生生素素 如如青青霉霉素素及及头头孢孢菌素，现在多用其半合成产物。菌素，现在多用其半合成产物。3.3.放放线线菌菌产产生生的的抗抗生生素素 放放线线菌菌是是生生产产抗抗生生素素的的主主要要来来源源。其其中中链链霉霉菌菌和和小小单单孢孢菌菌产产生生的的抗抗生生素素最最多多。常常见见的的抗抗生生素素包包括括链链霉霉素素、卡卡那那霉霉素素、四四环环素素、红红霉霉素素、两两性性霉霉素素B等。等。根根根根据据据据对对对对病病病病原原原原菌菌菌菌的的的的作作作作用用用用靶靶靶靶位位位位，将将将将抗抗抗抗生生生生素素素素的的的的作作作作用机制分为四类（表用机制分为四类（表用机制分为四类（表用机制分为四类（表6-16-16-16-1）。）。）。）。1.1.1.1.抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成 2.2.2.2.影响胞浆膜通透性（多粘菌素）影响胞浆膜通透性（多粘菌素）影响胞浆膜通透性（多粘菌素）影响胞浆膜通透性（多粘菌素）3.3.3.3.抑制蛋白质合成（大环内酯类、氨基糖抑制蛋白质合成（大环内酯类、氨基糖抑制蛋白质合成（大环内酯类、氨基糖抑制蛋白质合成（大环内酯类、氨基糖甙类）甙类）甙类）甙类）4.4.4.4.抑制核酸代谢：叶酸代谢；核酸合成抑制核酸代谢：叶酸代谢；核酸合成抑制核酸代谢：叶酸代谢；核酸合成抑制核酸代谢：叶酸代谢；核酸合成（喹诺酮、磺胺类）（喹诺酮、磺胺类）（喹诺酮、磺胺类）（喹诺酮、磺胺类）三、抗菌药物的作用机制三、抗菌药物的作用机制 表表表表6-1 6-1 6-1 6-1 抗菌药物的主要作用部位抗菌药物的主要作用部位抗菌药物的主要作用部位抗菌药物的主要作用部位喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类林可霉素类林可霉素类林可霉素类林可霉素类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类酮康唑酮康唑酮康唑酮康唑环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸利福平利福平利福平利福平红霉素红霉素红霉素红霉素制霉菌素制霉菌素制霉菌素制霉菌素杆菌肽杆菌肽杆菌肽杆菌肽甲氧苄胺嘧啶甲氧苄胺嘧啶甲氧苄胺嘧啶甲氧苄胺嘧啶四环素类四环素类四环素类四环素类两性霉素两性霉素两性霉素两性霉素B B万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素磺胺药磺胺药磺胺药磺胺药氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素多粘菌素类多粘菌素类多粘菌素类多粘菌素类-内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类核酸合成核酸合成核酸合成核酸合成细胞蛋白合细胞蛋白合细胞蛋白合细胞蛋白合成成成成细胞膜渗透细胞膜渗透细胞膜渗透细胞膜渗透性性性性细胞壁细胞壁细胞壁细胞壁表表表表6-1 6-1 6-1 6-1 抗菌药物的主要作用部位抗菌药物的主要作用部位抗菌药物的主要作用部位抗菌药物的主要作用部位喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类林可霉素类林可霉素类林可霉素类林可霉素类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类酮康唑酮康唑酮康唑酮康唑环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸利福平利福平利福平利福平红霉素红霉素红霉素红霉素制霉菌素制霉菌素制霉菌素制霉菌素杆菌肽杆菌肽杆菌肽杆菌肽甲氧苄胺嘧啶甲氧苄胺嘧啶甲氧苄胺嘧啶甲氧苄胺嘧啶四环素类四环素类四环素类四环素类两性霉素两性霉素两性霉素两性霉素B B万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素磺胺药磺胺药磺胺药磺胺药氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素多粘菌素类多粘菌素类多粘菌素类多粘菌素类-内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类核酸合成核酸合成核酸合成核酸合成细胞蛋白合细胞蛋白合细胞蛋白合细胞蛋白合成成成成细胞膜渗透细胞膜渗透细胞膜渗透细胞膜渗透性性性性细胞壁细胞壁细胞壁细胞壁 G G-菌与菌与G G+菌细胞壁结构比较图菌细胞壁结构比较图G G G G-菌菌菌菌G+菌菌n n抑制胞浆外交叉联接过程（青霉素、头孢菌素）抑制胞浆外交叉联接过程（青霉素、头孢菌素）抑制胞浆外交叉联接过程（青霉素、头孢菌素）抑制胞浆外交叉联接过程（青霉素、头孢菌素）n n抑制胞浆膜阶段粘肽合成（万古霉素、杆菌肽）抑制胞浆膜阶段粘肽合成（万古霉素、杆菌肽）抑制胞浆膜阶段粘肽合成（万古霉素、杆菌肽）抑制胞浆膜阶段粘肽合成（万古霉素、杆菌肽）n n抑制胞浆内粘肽前体的形成抑制胞浆内粘肽前体的形成抑制胞浆内粘肽前体的形成抑制胞浆内粘肽前体的形成(磷霉素、环丝氨酸）磷霉素、环丝氨酸）磷霉素、环丝氨酸）磷霉素、环丝氨酸）1.抑制细菌细胞壁的合成 -内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素主主要要抑抑制制肽肽聚聚糖糖合合成成所所需需的的转转肽肽酶酶反反应应，阻阻止止肽肽聚聚糖糖链链的的交交叉叉连连结，使细菌无法形成坚韧的细胞壁。结，使细菌无法形成坚韧的细胞壁。-内内酰酰胺胺抗抗生生素素可可与与细细胞胞膜膜上上的的青青霉霉素素结结 合合 蛋蛋 白白（penicillin-binding protein,PBP）共共价价结结合合。该该蛋蛋白白质质是是青青霉霉素素作作用用的的主主要要靶靶位位，当当PBPs与与青青霉霉素素结结合合后后，导导致致了了肽肽聚聚糖糖合合成成受受阻阻。可可以以抑抑制制转转肽肽酶酶活活性性，使使细菌的细胞壁形成受阻。细菌的细胞壁形成受阻。细细菌菌一一旦旦失失去去细细胞胞壁壁的的保保护护作作用用，在在相相对低渗环境中会变形、裂解而死亡。对低渗环境中会变形、裂解而死亡。有两种机制：有两种机制：某某些些抗抗生生素素分分子子（如如多多粘粘菌菌素素类类）呈呈两两极极性性，亲亲水水端端与与细细胞胞膜膜蛋蛋白白质质部部分分结结合合，亲亲脂脂端端与与细细胞胞膜膜内内磷磷脂脂结结合合，导导致致细细菌菌胞胞膜膜裂裂开开，胞内成分外漏，细菌死亡。胞内成分外漏，细菌死亡。两两性性霉霉素素B和和制制霉霉菌菌素素能能与与真真菌菌胞胞膜膜上上固固醇醇类类结结合合，酮酮康康唑唑抑抑制制真真菌菌胞胞膜膜中中固固醇醇类类的的生生物物合合成成，均均致致细细胞胞膜膜通通透透性性增增加加。细细菌菌胞胞膜膜缺乏固醇类，故作用于真菌的药物对细菌无效。缺乏固醇类，故作用于真菌的药物对细菌无效。2.2.损伤细胞膜的功能损伤细胞膜的功能,增加细胞膜的通透性增加细胞膜的通透性n n氨氨基基糖糖苷苷类类蛋蛋白白质质合合成成全全过过程程抑抑制制药药n n四环素类四环素类30S亚基抑制药亚基抑制药n n氯霉素氯霉素n n林可霉素类林可霉素类 50S亚基抑制药亚基抑制药n n大环内酯类大环内酯类3.抑制蛋白质的合成 抗抗抗抗生生生生素素素素可可可可影影影影响响响响细细细细菌菌菌菌蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质合合合合成成成成，作作作作用用用用部部部部位位位位及作用时段各不相同。及作用时段各不相同。及作用时段各不相同。及作用时段各不相同。结果细菌蛋白质合成受到干扰。结果细菌蛋白质合成受到干扰。结果细菌蛋白质合成受到干扰。结果细菌蛋白质合成受到干扰。4.抑制核酸（DNA/RNA）合成喹喹诺诺酮酮类类：作作用用于于DNA回回旋旋酶酶，抑抑制制细细菌菌繁繁殖。殖。利利福福平平（RFP）：与与依依赖赖DNA的的RNA多多聚聚酶酶结结 合，抑制合，抑制mRNA的转录。的转录。磺胺类药物磺胺类药物：与对氨基苯甲酸（与对氨基苯甲酸（PABA）的化的化 学学结结构构相相似似，竞竞争争二二氢氢叶叶酸酸合合成成酶酶，使使二二 氢氢叶叶酸酸合合成成减减少少，影影响响核核酸酸的的合合成成，抑抑制制 细菌繁殖。细菌繁殖。抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。影响叶酸代谢影响叶酸代谢影响叶酸代谢影响叶酸代谢(TMP)TMPTMP与磺胺药合用与磺胺药合用与磺胺药合用与磺胺药合用(复方新诺明复方新诺明复方新诺明复方新诺明)有协同作用有协同作用有协同作用有协同作用 抗菌药物作用机制总结图示21 耐药性耐药性（drug resistancedrug resistance）：）：是指细菌对药是指细菌对药 物所具有的相对抵抗性。物所具有的相对抵抗性。耐药性的程度以耐药性的程度以最小抑菌浓度最小抑菌浓度（MICMIC）表示）表示临床致病菌如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、大肠埃希菌、志贺菌属等的抗药情况尤为突出第一节第一节 细菌的耐药性细菌的耐药性 Some of antibiotic-resistant bacteriaSome of antibiotic-resistant bacteriaM.tuberculolsis E.coliP.aeruginosaS.dysenteriaeS.pneumoniaeH.influenzaeN.gonorrhoeaeE.faecalis AcinetobacterS.aureaus抗菌药物的作用与细菌耐药性的关系抗菌药物的作用与细菌耐药性的关系抗菌药物的选择压力抗菌药物的选择压力25（一）固有耐药性（一）固有耐药性:指天然耐药性。指天然耐药性。（二）获得耐药性：（二）获得耐药性：细菌细菌DNADNA改变而获得了耐药改变而获得了耐药性。性。1 1、染色体突变：、染色体突变：自发的突变。突变频率很低，自发的突变。突变频率很低，只产生对只产生对1 1种或种或2 2种相似的药物耐药，且性质较为种相似的药物耐药，且性质较为 稳定，其产生和消失（即回复突变）与药物接触稳定，其产生和消失（即回复突变）与药物接触 无关。无关。一、细菌耐药性的分类：一、细菌耐药性的分类：26 2 2、质粒介导的耐药性：、质粒介导的耐药性：R R质粒质粒 接合性接合性R R质粒：通过接合方式转移。质粒：通过接合方式转移。非接合性非接合性R R质粒：通过转化、转导方式转移。质粒：通过转化、转导方式转移。3 3、转座因子介导的耐药性：、转座因子介导的耐药性：转座子（转座子（transposon,Tntransposon,Tn）可携带与转座有关）可携带与转座有关 的基因和耐药基因。的基因和耐药基因。27 一、钝化酶的产生一、钝化酶的产生 -内酰胺酶内酰胺酶(-lactamase)(-lactamase)氨基糖苷类钝化酶氨基糖苷类钝化酶 氯霉素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶 甲基化酶甲基化酶第二第二节节 细细菌耐菌耐药药性性产产生机制生机制 31 利福平：利福平：作用点是作用点是RNARNA聚合酶的聚合酶的亚基。当亚基。当亚亚 基的编码基因突变时，就产生了耐药性。基的编码基因突变时，就产生了耐药性。青霉素：青霉素：耐药菌株的耐药菌株的PBPsPBPs数量减少或构型变化均数量减少或构型变化均 可使青霉素的结合减少而出现耐药性。如：耐甲氧可使青霉素的结合减少而出现耐药性。如：耐甲氧 西林金黄色葡萄球菌（西林金黄色葡萄球菌（MRSAMRSA）。）。二、二、药物作用的靶位发生改变药物作用的靶位发生改变 32 三、胞壁通透性的改变和主动外排机制三、胞壁通透性的改变和主动外排机制 改变细胞壁通透性改变细胞壁通透性 主动外排机制主动外排机制 四、抗菌药物的使用与细菌耐药性的关系：四、抗菌药物的使用与细菌耐药性的关系：临床不临床不 合理用药形成了抗菌药物的选择压力合理用药形成了抗菌药物的选择压力,将耐药菌株将耐药菌株 保留下来。保留下来。34 v合理使用抗菌药物合理使用抗菌药物:避免滥用抗生素，这是控制避免滥用抗生素，这是控制 耐药性产生的重要措施之一。耐药性产生的重要措施之一。v严格执行消毒隔离制度严格执行消毒隔离制度:防止耐药菌的交叉感染。防止耐药菌的交叉感染。v加强药政管理加强药政管理 v研制新抗菌药物研制新抗菌药物 v研制质粒消除剂研制质粒消除剂 v抗菌药物的抗菌药物的“轮休轮休”第三节第三节 细菌的耐药性的控制策略细菌的耐药性的控制策略